趙鑫，范學(xué)武，田龍*，胡逸民

1 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院放療科，河北張家口 075000；2 河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科導(dǎo)管室，河北石家莊050000；3國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科，北京 100021

前列腺癌(prostate cancer，PCa)放療中基于黃金基準(zhǔn)標(biāo)志物(gold fiducial marker，GFM)的圖像引導(dǎo)技術(shù)可顯著提高靶區(qū)位置的準(zhǔn)確度[1‐3]。較高的靶區(qū)位置準(zhǔn)確度是開(kāi)展高劑量率精確放療和保護(hù)危及器官的前提[4‐6]。盡管精確放療已顯著降低PCa 圖像引導(dǎo)放療(image guided radiotherapy，IGRT)危及器官的毒性，但仍存在一定發(fā)生放射性直腸炎(radiation proctitis，RP)的概率[7‐8]。急性和晚期RP可能與直腸前壁高劑量體積有關(guān)，降低該體積可能降低RP的發(fā)生率[9]。于前列腺和直腸間注入水凝膠以增加彼此距離是降低上述體積的較好方法[10‐11]。目前，國(guó)外關(guān)于水凝膠在PCa IGRT中的應(yīng)用研究較多，但國(guó)內(nèi)相對(duì)較少。本研究探討水凝膠在PCa IGRT中的應(yīng)用價(jià)值，以期為水凝膠的應(yīng)用提供理論參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 本研究為前瞻性研究。收集2022年10 月－2023 年2 月于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院接受診療的80例PCa患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)符合IGRT 的局限期中、低危PCa；(3)腫瘤臨床分期為T(mén)1－T3a；(4)除前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)外，其他生理、生化指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料存在缺失；(2)存在盆腔手術(shù)或放療史，結(jié)直腸炎癥史。采用中央隨機(jī)系統(tǒng)分配法將患者分為試驗(yàn)組(n=33，注入水凝膠)與對(duì)照組(n=47，未注入水凝膠)。本研究通過(guò)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20221011)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 手術(shù)操作 IGRT前約30 d，試驗(yàn)組患者通過(guò)手術(shù)先后置入GFM 和注入水凝膠，對(duì)照組僅置入GFM。(1)經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)：于術(shù)前12 h 囑患者禁食，于術(shù)前2 h進(jìn)行灌腸。排空膀胱及直腸后使患者處于截石位，對(duì)直腸和肛門(mén)進(jìn)行局麻并建立靜脈通道，采用iU22彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭Philips公司；端掃式9‐4 V 直腸探頭，頻率為2～10 MHz)經(jīng)直腸對(duì)前列腺區(qū)域成像。(2)前列腺周圍神經(jīng)麻醉：于會(huì)陰皮膚上同肛管上緣水平，中線一側(cè)旁開(kāi)20 mm處，使用含10 ml 1%利多卡因的八光PTC‐B(下同)20 G 針頭對(duì)會(huì)陰區(qū)皮膚浸潤(rùn)麻醉，針頭插入后在超聲引導(dǎo)下沿途均勻注射以麻醉前列腺周圍神經(jīng)。(3)置入GFM：局麻5 min 后使用21 G 針頭在超聲引導(dǎo)下將三枚經(jīng)高溫消毒的GFM(美國(guó)CIVCO 公司，商品名Cybermark，可用于MRI 成像)置入PCa 靶區(qū)。(4)注入水凝膠：使用18 G針頭在超聲引導(dǎo)下穿刺至直腸前壁和Denonvilliers 筋膜間并注入少量生理鹽水以間隔直腸前壁與前列腺。隨著生理鹽水注量增加(總注量約10 ml)，針頭最終推進(jìn)至前列腺中部。通過(guò)對(duì)生理鹽水進(jìn)行成像以模擬水凝膠(波士頓科學(xué)公司，商品名SpaceOAR)注入位置，位置驗(yàn)證通過(guò)且回抽無(wú)血后注入水凝膠(總注量≥10 ml)。最終，水凝膠的注入在一定程度上將直腸推離了高劑量區(qū)(圖1A、B，粉色區(qū)域示高劑量區(qū))。

圖1 水凝膠注入示意圖Fig.1 Schematic diagram of hydrogel injection in the prostate

1.3 模擬定位和放療計(jì)劃設(shè)計(jì) IGRT前約15 d，對(duì)患者行CT和MRI定位掃描，融合后的圖像用于放療計(jì)劃設(shè)計(jì)。(1)模擬定位：囑患者膀胱充盈，直腸排空，于相同定位條件下接受CT和MRI掃描。分別使用Big Bore CT(德 國(guó)Philips 公 司)和SIGNA Voyager 1.5T MRI(美國(guó)通用公司)采集腰椎L4至閉孔下緣范圍內(nèi)的計(jì)劃CT 影像和T2*加權(quán)影像(T2*weighted image，WI)，使用美國(guó)MIM 6.6.8 軟件融合圖像后上傳至Monaco計(jì)劃系統(tǒng)。(2)放療計(jì)劃設(shè)計(jì)：根據(jù)美國(guó)放射腫 瘤 協(xié) 作 組(the Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)共識(shí)勾畫(huà)PCa 靶區(qū)和危及器官，其中臨床靶區(qū)包括了精囊，直腸目標(biāo)限量為4050 cGy。計(jì)劃靶區(qū)處方劑量為6 MV/75 Gy/30次，每周5次，治療模式選擇Pareto 模式下1F1A(一野一弧，順時(shí)針181°－179°)，單弧最大子野數(shù)為100。

1.4 觀察指標(biāo) 綜合參考文獻(xiàn)[12‐14]，同時(shí)結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)選取以下觀察指標(biāo)：(1)一般資料，包括年齡、卡氏評(píng)分、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、PSA 水平、格里森評(píng)分等；(2)前列腺特征，包括前列腺體積、腫瘤體積、前列腺最小劑量、前列腺最大劑量、前列腺平均劑量等；(3)直腸特征，包括直腸體積、接受40 Gy 輸出劑量的體積(V40，下同)、V50、V60、V70、V78等；(4)水凝膠特征，包括注入位置評(píng)價(jià)、最小間隔距離、前列腺側(cè)最小覆蓋長(zhǎng)度、直腸側(cè)最小覆蓋長(zhǎng)度、不良事件(直腸前壁或前列腺包膜浸潤(rùn))等；(5) RP發(fā)生率。

1.5 IGRT和隨訪 患者每周接受至少3次分次治療前基于GFM 的錐形束CT 靶區(qū)位置校準(zhǔn)，具體過(guò)程參考文獻(xiàn)[2]。自IGRT開(kāi)始，每周對(duì)患者進(jìn)行隨訪。IGRT 結(jié)束后，每月通過(guò)電話或復(fù)查對(duì)患者進(jìn)行隨訪。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)(common toxicity criteria，CTC)2.0 版和RTOG 分別對(duì)急性和晚期RP進(jìn)行評(píng)估和分級(jí)(共分四級(jí))，其中急性RP的時(shí)間界定為自IGRT開(kāi)始1.5個(gè)月以內(nèi)，晚期RP的時(shí)間界定為自IGRT開(kāi)始3個(gè)月以后，隨訪截至2023年6月。

1.6 Logistic回歸分析PCa患者RP發(fā)生的危險(xiǎn)因素根據(jù)試驗(yàn)組患者是否發(fā)生RP 分為發(fā)生RP 組(n=5)與未發(fā)生RP 組(n=28)，采用單因素、多因素logistic 回歸分析導(dǎo)致PCa患者RP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，以比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)表示相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；符合非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann‐WhitneyU檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 水凝膠注入評(píng)價(jià)及不良事件發(fā)生情況 試驗(yàn)組33 例患者均成功注入了水凝膠，其中54.5%(18/33)的患者注入位置評(píng)價(jià)為正中。圖2A、B 分別為正中注入水凝膠(紅色箭頭示)且未發(fā)生不良事件的CT影像和T2*WI。CT影像上放射狀高亮度影和T2*WI上相應(yīng)位置的無(wú)信號(hào)區(qū)分別為GFM，CT 影像上水凝膠成像質(zhì)量明顯劣于T2*WI。圖2C、D分別為偏左向注入水凝膠且直腸前壁浸潤(rùn)和偏右向注入水凝膠且前列腺包膜浸潤(rùn)的T2*WI。

圖2 前列腺水凝膠注入成像Fig.2 Imaging of hydrogel injection in the prostate

2.2 兩組一般資料及前列腺特征比較 試驗(yàn)組與對(duì)照組年齡、卡氏評(píng)分、格里森評(píng)分、BMI、PSA水平等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

試驗(yàn)組與對(duì)照組前列腺體積、腫瘤體積、前列腺最小劑量、前列腺最大劑量、前列腺平均劑量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

2.3 兩組RP 發(fā)生率比較 全部患者術(shù)后均未出現(xiàn)直腸穿孔、嚴(yán)重出血或感染，GFM的置入和水凝膠的注入均未引起相應(yīng)區(qū)域的嚴(yán)重出血或感染。截至試驗(yàn)結(jié)束，無(wú)患者失訪。急性RP 的隨訪時(shí)間為(4.50±1.21)周，晚期RP 的隨訪時(shí)間為(5.05±1.32)個(gè)月。

試驗(yàn)組與對(duì)照組的急性RP級(jí)別平均水平存在明顯差異(Z=19.041，P＜0.001)，試驗(yàn)組急性RP 整體級(jí)別低于對(duì)照組。其中，試驗(yàn)組Ⅰ、Ⅱ級(jí)急性RP發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(χ2=4.194，P=0.041；χ2=4.554，P=0.033)。試驗(yàn)組與對(duì)照組的晚期RP 級(jí)別平均水平存在明顯差異(Z=13.211，P＜0.001)，試驗(yàn)組晚期RP整體級(jí)別低于對(duì)照組。其中，試驗(yàn)組Ⅰ級(jí)晚期RP發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(χ2=4.605，P=0.032)(表2)。

表2 兩組PCa患者發(fā)生的急性和晚期RP比較[例(%)]Tab.2 Comparison of acute and advanced RP between two groups of PCa patients [n(%)]

2.4 PCa 患者發(fā)生RP 的危險(xiǎn)因素分析 試驗(yàn)組共5 例患者發(fā)生RP，其中急性RP 均在治療后3 個(gè)月內(nèi)完全緩解。單因素分析結(jié)果顯示，發(fā)生RP與未發(fā)生RP 患者的年齡、前列腺體積、直腸體積、V50、V60、V70、V78、注入位置評(píng)價(jià)、最小間隔距離、前列腺側(cè)最小覆蓋長(zhǎng)度等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

以發(fā)生RP為因變量，將單因素分析中P＜0.05的因素作為自變量納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、直腸體積、V70、V78為導(dǎo)致PCa患者發(fā)生RP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05，表3)。年齡每增加1 歲、直腸體積每增加1 cm3、V70或V78每增加1%，RP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加0.104、0.938、0.202、1.008倍。

表3 PCa患者發(fā)生RP的logistic回歸分析結(jié)果Tab.3 Logistic regression analysis results on RP risk factors for PCa patients

3 討 論

隨著IGRT軟硬件水平的提高，針對(duì)PCa的精確放療得以實(shí)現(xiàn)。例如，錐形束CT 和GFM 等設(shè)備和器材的聯(lián)合應(yīng)用顯著提高了靶區(qū)位置準(zhǔn)確度，進(jìn)而獲得了更高的治療增益。然而，高劑量率精確放療仍存在一定局限，即無(wú)法有效避免RP的發(fā)生。本研究中對(duì)照組急性RP 發(fā)生率高達(dá)44.7%(21/47)，晚期RP 發(fā)生率高達(dá)25.5%(12/47)，其他研究中未注入水凝膠組的RP發(fā)生率也均在40%以上[12‐14]。因此，RP是PCa IGRT中亟待解決的不良事件。本研究試驗(yàn)組中急性RP 發(fā)生率僅為12.1%(4/33)，晚期RP 發(fā)生率僅為3.0%(1/33)，表明水凝膠的應(yīng)用大幅降低了RP發(fā)生率，特別是顯著降低了Ⅰ、Ⅱ級(jí)急性RP和Ⅰ級(jí)晚期RP的發(fā)生率。在保證治療增益的前提下，水凝膠的應(yīng)用顯著提高了部分患者的生活質(zhì)量。另外，本研究還分析了導(dǎo)致PCa 患者RP 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。目前，國(guó)內(nèi)針對(duì)導(dǎo)致RP發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析主要集中在宮頸癌IGRT 中，在PCa IGRT 中針對(duì)該問(wèn)題的研究很少。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、直腸體積、V70和V78均為導(dǎo)致RP 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而水凝膠特征(注入位置評(píng)價(jià)、最小間隔距離、前列腺側(cè)最小覆蓋長(zhǎng)度、直腸側(cè)最小覆蓋長(zhǎng)度、直腸前壁浸潤(rùn)、前列腺包膜浸潤(rùn))均為非危險(xiǎn)因素。水凝膠的注入共引起3例直腸前壁浸潤(rùn)和1例前列腺包膜浸潤(rùn)，但4例患者均在1個(gè)月內(nèi)完全緩解，未對(duì)其生活質(zhì)量造成明顯影響。因此，水凝膠注入后的各項(xiàng)特征均未對(duì)試驗(yàn)組RP發(fā)生率造成影響，具有較高的安全性。

關(guān)于直腸毒性，國(guó)外其他研究也獲得了相似的結(jié)果。例如，Hwang等[12]關(guān)于PCa超分割I(lǐng)GRT中水凝膠注入后的直腸毒性研究發(fā)現(xiàn)，接受了36.25 Gy處方劑量的患者急性Ⅰ級(jí)RP發(fā)生率約為16%，晚期Ⅰ級(jí)RP 發(fā)生率約為4%，無(wú)患者出現(xiàn)急性或晚期Ⅰ級(jí)以上RP。Chao 等[13]關(guān)于PCa 常規(guī)分割I(lǐng)GRT 中水凝膠注入后的直腸毒性研究發(fā)現(xiàn)，接受了78 Gy處方劑量的患者急性Ⅰ級(jí)RP發(fā)生率為21.05%，晚期Ⅰ級(jí)RP 發(fā)生率為2.63%，無(wú)患者出現(xiàn)急性或晚期Ⅰ級(jí)以上RP。本研究結(jié)果與國(guó)外研究相似[12‐14]，且急性Ⅰ級(jí)RP發(fā)生率低于國(guó)外研究。

國(guó)外關(guān)于PCa IGRT 中RP 發(fā)生危險(xiǎn)因素分析的研究結(jié)果較多，如Fischer等[14]關(guān)于PCa IGRT中水凝膠注入位置和不良事件影響的研究發(fā)現(xiàn)，水凝膠注入位置不對(duì)稱或偏離正中時(shí)也能起到降低RP發(fā)生率的效果，但需排除極端的不對(duì)稱情況，與本研究結(jié)果較為相似。國(guó)內(nèi)關(guān)于PCa IGRT 中RP 發(fā)生危險(xiǎn)因素分析的研究極少，以宮頸癌放療中相關(guān)結(jié)果為參考，相關(guān)結(jié)果具有一定相似性。例如，黃櫟有等[15]關(guān)于預(yù)測(cè)宮頸癌放療急性RP的研究發(fā)現(xiàn)，年齡和直腸高劑量區(qū)體積是導(dǎo)致急性RP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果較為相似。本研究logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、直腸體積、V70、V78均是導(dǎo)致PCa 患者RP 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析原因?yàn)椋?1)隨著患者年齡增加，各器官和組織功能衰退，危及器官受到照射后大量亞致死性損傷難以修復(fù)。隨著直腸前壁輸出劑量的累積，RP不可避免地發(fā)生。(2)在同等劑量輸出條件下，更大體積的直腸及其前壁會(huì)受到更多的照射，從而增加了RP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(3)盡管自治療初始(包括歷次治療中)均囑患者排空直腸，但直腸仍可能存在脹氣，從而改變充盈度。(4)直腸內(nèi)脹氣不僅會(huì)導(dǎo)致其位置發(fā)生變化，也會(huì)通過(guò)增加直腸體積增加RP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(5)高劑量區(qū)體積是導(dǎo)致RP發(fā)生的重要原因。本研究中兩組V78相差約0.66%，V70相差約1.35%(表3)，正是該差距使得V78和V70成為導(dǎo)致RP發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。

水凝膠通過(guò)將直腸推離高劑量區(qū)降低了其毒性，其注入量和間隔距離可能與RP有關(guān)。Hwang等[12]的研究中，水凝膠平均注入量為(9.2±0.8) ml，直腸前壁同前列腺平均間隔距離為(9.6±4.0) mm，該研究取得了較為理想的結(jié)果，由此推測(cè)，水凝膠的注入量和間隔距離超過(guò)上述數(shù)值即可滿足臨床要求。本研究后續(xù)分析也印證了該推測(cè)：表3 中兩組最小間隔距離分別為(12.21±1.34) mm 和(10.25±0.89) mm，該數(shù)值使得間隔距離與RP的發(fā)生無(wú)關(guān)。上述全部數(shù)值為水凝膠的臨床應(yīng)用提供了重要的參考依據(jù)。

綜上所述，水凝膠應(yīng)用于PCa IGRT中引起的不良事件較輕，可有效降低直腸毒性。在參考相關(guān)數(shù)據(jù)和按照標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)操作注入后，水凝膠各項(xiàng)特征均未對(duì)PCa患者RP的發(fā)生造成影響。因此，水凝膠在未來(lái)PCa或其他腫瘤IGRT中具有重要的臨床應(yīng)用和推廣價(jià)值。但本研究也存在一定局限，例如樣本量較小，隨訪時(shí)間較短等。SpaceOAR水凝膠于中國(guó)上市應(yīng)用時(shí)間較短，本研究全部隨訪時(shí)間不足1 年，未來(lái)仍需進(jìn)行大樣本量臨床試驗(yàn)以獲得更豐富的結(jié)果。