范寶霞 ，孔 燕 ，劉 寧 ，楊 平 （.濟南市第四人民醫(yī)院藥學(xué)部，濟南 5003；.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，濟南 5000）

奧沙利鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥，可與DNA 交聯(lián)而影響堿基配對、復(fù)制和基因轉(zhuǎn)錄的過程，最終導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡，臨床主要用于結(jié)直腸癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌等治療，其主要不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、周圍神經(jīng)病變等[1]。周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性是奧沙利鉑發(fā)生率較高的不良反應(yīng)，具有劑量累積性。隨著臨床應(yīng)用范圍的擴大，奧沙利鉑相關(guān)可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）、萊爾米特征（Lhermitte sign，LS）等罕見不良反應(yīng)個案報道也逐漸增多[2—3]。為進一步了解奧沙利鉑罕見不良反應(yīng)的發(fā)生特點，擴充真實世界新的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，本研究基于美國FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）對奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良事件（adverse drug event，ADE）進行信號挖掘，旨在為個體化用藥監(jiān)護和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

收集FAERS數(shù)據(jù)庫2004年1月1日至2022年12月31 日上報的奧沙利鉑ADE 報告，以“oxaliplatin”“eloxatin”為檢索詞，篩選以奧沙利鉑為首要懷疑藥品的ADE報告，并導(dǎo)入SAS 9.4軟件進行數(shù)據(jù)清理與分析。

1.2 數(shù)據(jù)處理

利用國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedicalDictionaryfor RegularlyActivities，MedDRA）（26.0 版）藥物ADE 術(shù)語集中的系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）、高位組語（high level group term，HLGT）、首選術(shù)語（preferred term，PT）進行分類統(tǒng)計。篩選SOC 編碼為10029205（各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。┑膱蟾?。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

基于比例失衡法四格表，采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR）法挖掘奧沙利鉑致相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)的ADE信號[4]。信號生成條件如下：（1）目標(biāo)藥物相關(guān)風(fēng)險信號的檢測閾值設(shè)定為a≥3，ROR 的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限＞1，表示生成1 個ADE 信號；（2）a≥3，PRR＞2，χ2＞4，表示生成1 個ADE 信號。為減少假陽性結(jié)果，本研究以同時符合上述2種信號生成條件的ADE作為有效信號。

2 結(jié)果

2.1 ADE報告的基本情況

2.1.1 ADE報告的年度分布

奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)ADE報告總體呈上升趨勢，于2019年達到峰值，之后趨于穩(wěn)定。結(jié)果見圖1。

圖1 奧沙利鉑相關(guān)ADE的年度報告數(shù)量

2.1.2 ADE報告的基本信息

共檢索到以奧沙利鉑為首要懷疑藥物的ADE 報告25 756 例，其中涉及各類神經(jīng)系統(tǒng)7 266 例（28.21%）。7 266 例報告中，男性有3 404 例，女性有3 123 例，年齡以45～＜75 歲（65.22%）為主；報告者主要為護士、醫(yī)師和藥師；嚴(yán)重ADE 以“住院或住院時間延長”為主（38.16%）；用藥時長以＜7 d（28.39%）最多；以意大利報告數(shù)最多（16.32%）。結(jié)果見表1。

表1 奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)ADE的基本情況

2.2 信號檢測結(jié)果

2.2.1 PT檢測結(jié)果

本研究共挖掘出100個PT，累計6 306例次，其中57個是奧沙利鉑說明書中未提及的ADE信號。報告數(shù)排名前5位的新的ADE信號分別為意識喪失、意識水平下降、暈厥前期、意識狀態(tài)改變、肝性腦病。結(jié)果見表2。

對發(fā)生頻次和信號強度（ROR 的95%CI 下限）排名前50 位的PT 進行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，外周感覺神經(jīng)病的發(fā)生頻次和信號強度均較高；新的外周神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)PT 以格林巴利綜合征報告數(shù)較多，新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)PT以肝性腦病、高血氨性腦病的報告數(shù)較多。結(jié)果見表3。

表3 信號強度排名前50 位的奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)ADE報告的PT

2.2.2 HLGT檢測結(jié)果

本研究共涉及13 個HLGT，其中神經(jīng)類疾病（不另分類）涉及29個PT，累計報告數(shù)3 302 例次；外周神經(jīng)類疾病涉及15 個PT，累計報告數(shù)1 914 例次，這兩類HLGT共占82.71%；各類腦病涉及10個PT，累計報告數(shù)434例次。結(jié)果見表4。

表4 奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)ADE 信號的HLGT 中排名前5位的PT

3 討論

3.1 ADE報告基本情況

奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)ADE 報告中，年齡主要為45～＜75歲，男性略多于女性。目前，關(guān)于奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性是否存在性別差異尚無定論。有研究認(rèn)為，年齡（＞60歲）、化療劑量（奧沙利鉑累積劑量≥400 mg/m2）、糖尿病、體重指數(shù)（＞26 kg/m2）是奧沙利鉑致周圍神經(jīng)病變的獨立危險因素[5]。對于≥65 歲患者，年齡每增加1 歲，奧沙利鉑致周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險增加4%[6]。臨床在使用奧沙利鉑時，可將上述危險因素作為其相關(guān)周圍神經(jīng)病變的預(yù)測和監(jiān)測指標(biāo)。

3.2 周圍神經(jīng)系統(tǒng)ADE

報告數(shù)排名前5位PT中，周圍神經(jīng)病、異常感覺、神經(jīng)毒性、構(gòu)音不良均與周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性有關(guān)。信號強度排名前5位PT中，對冷有異樣感覺、神經(jīng)肌肉強直、急性多發(fā)性神經(jīng)病、神經(jīng)元神經(jīng)病、軸索和脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病也均與周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性有關(guān)。

本研究中，47.58%的患者用藥時長信息缺失，28.39%患者的ADE 發(fā)生于用藥后7 d 內(nèi)。一項關(guān)于奧沙利鉑誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性的前瞻性、多中心研究顯示，急性和慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為85%和73%[7]。奧沙利鉑致急性神經(jīng)毒性多發(fā)生在用藥后數(shù)小時或1～2 d，其特征為由冷刺激引起的手、腳、口周、咽喉一過性感覺異常、感覺遲鈍或肌肉痙攣。慢性神經(jīng)毒性多呈持續(xù)性（＞14 d），主要表現(xiàn)為肢體的異常感覺和功能喪失。80%的患者中，奧沙利鉑早期治療[累積劑量為（294±16） mg/m2]出現(xiàn)的異常感覺，能夠單獨預(yù)測最終臨床結(jié)果；當(dāng)累積劑量超過780～850 mg/m2時，急性神經(jīng)毒性可能會進展為慢性神經(jīng)毒性，即使停止治療也可能惡化（滑行現(xiàn)象）或僅部分減弱，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[8]。離子通道功能、靜息電位、軸突膜功能監(jiān)測等感官興奮性參數(shù)的評估，可作為奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性的預(yù)測和監(jiān)測指標(biāo)[9]。

格林巴利綜合征、急性運動軸索性神經(jīng)?。╝cute motor axonal neuropathy，AMAN）屬于奧沙利鉑新的ADE。本研究共篩選出63 例格林巴利綜合征，3 例AMAN，患者年齡45～＜75歲。格林巴利綜合征是一種自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，以周圍神經(jīng)急性炎性脫髓鞘為主要病理生理改變，可分為AMAN、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)?。╝cute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP）和急性運動感覺軸索性神經(jīng)病等類型。研究顯示，鉑類藥物是引起腫瘤患者發(fā)生格林巴利綜合征的主要藥物，患者可表現(xiàn)出一種或多種典型的炎性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病的臨床特征（如運動功能缺陷、白蛋白細胞分離、脫髓鞘特征）[10]。Yoon等[11]報道了1例62歲肝癌患者在接受8個周期的奧沙利鉑（累積劑量為780 mg/m2）后出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、吞咽困難、肢體無力，經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢查診斷為AIDP。病例報告顯示，奧沙利鉑可引起遲發(fā)性感覺運動軸突-脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變[12]。鉑類藥物引起格林巴利綜合征的機制可能與其可誘導(dǎo)促炎細胞因子（腫瘤壞死因子α和白細胞介素6）的升高和增強抗腫瘤免疫應(yīng)答有關(guān)[13]。

LS 是奧沙利鉑說明書中記載的罕見不良反應(yīng)。本研究共篩選出12 例LS，男性患者例數(shù)是女性患者的2倍。LS是發(fā)生于頸部屈曲時，沿脊髓到軀干和四肢蔓延的突然的、短暫的“電擊樣”感覺。在腫瘤患者中，LS與脊髓受累、放療和化療有關(guān)。一項關(guān)于奧沙利鉑相關(guān)LS的個案匯總分析顯示，LS與劑量累積有關(guān)，患者的累積劑量為574～2 040 mg/m2，并常伴有共濟失調(diào)等持續(xù)性感覺神經(jīng)病變，多數(shù)患者癥狀持續(xù)時間為3～6 個月，停藥后一般可逆轉(zhuǎn)[14]。其發(fā)生機制可能與奧沙利鉑誘導(dǎo)的背根神經(jīng)節(jié)大型上升感覺纖維的過度興奮有關(guān)[15]。

3.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADE

奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性還涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，除了可以引起說明書記載的PRES、缺血性和出血性腦血管疾病外，還可以引發(fā)肝性腦病、高血氨性腦病、暈厥前期、癲癇持續(xù)狀態(tài)等新的ADE。本研究共篩選出89 例PRES，意識喪失、暈厥前期、癲癇持續(xù)狀態(tài)等也不排除與PRES相關(guān)。文獻匯總分析顯示，奧沙利鉑致PRES臨床主要表現(xiàn)為癲癇、精神狀態(tài)改變、視力改變、高血壓和頭痛，可發(fā)生于所有年齡段，女性發(fā)生率高于男性，且多發(fā)生于第1 個周期化療后[5]。PRES 在影像學(xué)中的主要特征為以腦后部為主的白質(zhì)血管源性水腫，多受累于頂葉和枕葉，通常呈雙側(cè)對稱性，臨床首選MRI 診斷[16]。及時診斷、治療后，PRES 通常會在2～3 周內(nèi)好轉(zhuǎn)，但也有少數(shù)患者預(yù)后不良，甚至發(fā)生永久性功能障礙或死亡[17]。研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑可進入血腦屏障的血管內(nèi)皮細胞并激活信號通路，誘導(dǎo)緊密連接的解體，從而導(dǎo)致血腦屏障破壞或功能障礙。此外，奧沙利鉑還可以誘導(dǎo)細胞內(nèi)活性氧水平增加和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進一步破壞內(nèi)皮細胞的完整性，增加其通透性[18]。

本研究共篩選出60 例高血氨性腦病，其中33 例（55.00%）來自日本。高血氨性腦病是奧沙利鉑新的罕見不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變，除血清氨水平升高外，無任何放射學(xué)異?；?qū)嶒炇覚z查結(jié)果異常。文獻報道顯示，奧沙利鉑相關(guān)高血氨性腦病的中位發(fā)生時間為11 d，血清氨平均值為167 μmol/L，總體中位年齡為65歲[19]，其機制可能與奧沙利鉑抑制尿素循環(huán)及其半衰期較長有關(guān)?；熞鸶甙毖Y的危險因素有脫水、便秘、腎功能不全、感染或營養(yǎng)不良引起的骨骼肌分解代謝等[20]。當(dāng)患者出現(xiàn)神經(jīng)或精神方面相關(guān)癥狀時，建議及時監(jiān)測血氨水平，停藥的同時可給予支鏈氨基酸、乳果糖治療。

綜上所述，臨床在使用奧沙利鉑時，不僅要監(jiān)護發(fā)生率較高的急性、慢性周圍神經(jīng)病變，也要關(guān)注患者意識狀態(tài)、神經(jīng)病學(xué)癥狀，警惕格林巴利綜合征、LS、PRES、高血氨性腦病等罕見不良反應(yīng)，以確?；颊哂盟幇踩１狙芯康木窒扌詾椋海?）FAERS 數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報系統(tǒng)，ADE報告中部分信息不完整，質(zhì)量不一，導(dǎo)致統(tǒng)計結(jié)果可能存在偏倚；（2）缺乏患者合并疾病、相關(guān)實驗室檢查等信息，導(dǎo)致分析不夠全面。