朱鋆芳 ，高敬林 ，趙浩鵬 ，郄宏鑫 ，高笑男 ，王明霞 ， （.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院臨床藥理研究部，石家莊 0500；.河北省腫瘤微環(huán)境與耐藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 0500）

隨著腫瘤治療手段的進(jìn)步以及化療藥物的聯(lián)合使用，腫瘤患者的生存期顯著延長(zhǎng)。紫杉類藥物廣泛應(yīng)用于各種實(shí)體瘤的治療，然而其在扼制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，可能誘發(fā)患者出現(xiàn)急性或慢性周圍神經(jīng)病變，目前此類患者已達(dá)數(shù)百萬(wàn)例[1]。在腫瘤治療期間，當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)損傷癥狀時(shí)，往往需要下調(diào)用藥劑量，甚至停用抗腫瘤藥物，致使治療周期延緩，最終影響抗腫瘤治療效果并加重患者的痛苦，縮短了患者的生存期。目前，紫杉類藥物誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變（taxane-induced peripheral neurotoxicity，TIPN）相關(guān)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紫杉類藥物相關(guān)重度（3級(jí)和4級(jí)）周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為5%～17%[2—3]，而臨床對(duì)此尚無(wú)特效治療手段或預(yù)防措施。

化療藥物產(chǎn)生毒性的異質(zhì)性機(jī)制增加了TIPN治療的復(fù)雜性，因此探究TIPN 的影響因素具有重要意義。目前已知TIPN 的誘發(fā)機(jī)制包括軸突變性、線粒體功能障礙、內(nèi)環(huán)境中的鈣失衡、神經(jīng)炎癥等[4]。但是，目前尚未見有TIPN 的治療用藥獲批上市，也未見有相關(guān)指南對(duì)TIPN的預(yù)防用藥作出推薦?！睹绹?guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)成人癌癥幸存者化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變的預(yù)防和處理指南》“2020 版更新要點(diǎn)”指出，對(duì)于出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛癥狀的周圍神經(jīng)病變患者，度洛西汀是唯一推薦用藥，但當(dāng)患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)癥狀和無(wú)癥狀感覺障礙時(shí)，該藥并沒有很好的治療效果[5]。而我國(guó)專家在2020年發(fā)布的《紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變規(guī)范化管理專家共識(shí)》[4]表明，加壓手套/冰手套可顯著減少周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，且患者耐受性良好，可用于紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變的預(yù)防；但藥物預(yù)防方案目前尚缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)?；诖耍P者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，綜述了TIPN的影響因素及相關(guān)治療藥物研究進(jìn)展，以期為TIPN 患者臨床用藥方案的制訂提供參考。

1 TIPN的影響因素

1.1 紫杉類藥物劑型

溶劑型紫杉類藥物中一般含有聚氧乙基代蓖麻油，其在體內(nèi)降解時(shí)能釋放易導(dǎo)致過敏反應(yīng)的組胺，從而引起軸突腫脹、變性及脫髓鞘等，進(jìn)而誘發(fā)周圍神經(jīng)病變[6]。相較于溶劑型紫杉醇，紫杉醇脂質(zhì)體和白蛋白結(jié)合型紫杉醇具有高效低毒的特點(diǎn)，但因其臨床使用劑量大、輸注時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致TIPN的發(fā)病率并未顯示出明顯的下降趨勢(shì)。Mo 等[7]在295 名浸潤(rùn)性乳腺癌患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，與白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者相比，溶劑型紫杉醇組（P＝0.008）和多西紫杉醇組（P＝0.02）患者的TIPN 發(fā)生率更低。此外，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者最常報(bào)告的癥狀是與感覺癥狀有關(guān)的手足麻木，而溶劑型紫杉醇和多西紫杉醇組患者則主要報(bào)告了運(yùn)動(dòng)（如腿部無(wú)力）和自主（如視力模糊）癥狀。可見，紫杉類藥物的劑型可能是影響TIPN發(fā)生發(fā)展及其嚴(yán)重程度的重要因素之一。

1.2 遺傳和分子標(biāo)志物

患者的遺傳背景在神經(jīng)病變易感性中也發(fā)揮了重要作用。有研究者在接受紫杉醇治療的患者中進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，結(jié)果顯示，部分基因突變可能會(huì)增加TIPN 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。藥物暴露是紫杉醇誘發(fā)周圍神經(jīng)病變毒性的驅(qū)動(dòng)因素，其受參與代謝、消除的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性影響。CYP2C8基因參與了紫杉醇的代謝，該基因發(fā)生突變可降低紫杉醇的代謝活性，導(dǎo)致藥物暴露增加[8]。Hertz 等[9]將412 名接受紫杉醇治療的患者和564個(gè)遺傳標(biāo)記物進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CYP2C8*3變異體可增加TIPN 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中，攜帶低活性CYP2C8*3變異體的患者發(fā)生TIPN 的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對(duì)照組（P＝0.018）。

此外，Chen等[10]發(fā)現(xiàn)，遺傳性神經(jīng)病變基因FZD3中rs700103 單核苷酸突變可減弱患者對(duì)神經(jīng)毒性的敏感性，進(jìn)而降低周圍神經(jīng)病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Apellániz-Ruiz等[11]對(duì)EPHA基因進(jìn)行測(cè)序后發(fā)現(xiàn)，攜帶EPHA5/6/8中的低頻非同義編碼變異的患者更容易發(fā)生TIPN，其中EPHA6基因與TIPN的相關(guān)性最強(qiáng)。Schneider等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在RWDD3基因純合野生型患者中，紫杉醇所致2～4 級(jí)神經(jīng)毒性的發(fā)生率為27%，在雜合型患者中為40%，在純合子突變型患者中為60%（P＜0.001）；在TECTA基因野生型純合子患者中，紫杉醇所致2～4級(jí)神經(jīng)毒性的發(fā)生率為29%，在雜合型患者中為32%，在純合子突變型患者中為51%（P＜0.001）。由此可知，RWDD3與TECTA基因的單核苷酸多態(tài)性與TIPN 具有一定關(guān)聯(lián)性。

目前，眾多學(xué)者正積極開拓基于基因組學(xué)分析的TIPN 治療思路。Cunningham 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，TIPN 風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加與導(dǎo)致遺傳性神經(jīng)病變的基因SBF2相關(guān)，SBF2的低表達(dá)會(huì)影響紫杉醇所導(dǎo)致的神經(jīng)元形態(tài)和功能變化。Bosanac等[14]分別通過藥理小分子抑制劑和基因敲除小鼠證實(shí)，識(shí)別和靶向SARM1基因可以防止紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛和遠(yuǎn)端感覺軸突末梢丟失。Gilley 等[15]發(fā)現(xiàn)，軸突生存因子NMNAT2 是軸突變性的主要調(diào)節(jié)因子，在雜合子和純合子小鼠中NMNAT2功能缺失或突變會(huì)損害軸突功能和形態(tài)，并引發(fā)軸突變性。這提示保護(hù)NMNAT2的功能對(duì)改善TIPN的發(fā)生發(fā)展可能具有重要的作用。此外，CYP2C8、FZD3、EPHA、RWDD3、TECTA等遺傳性神經(jīng)病變基因已陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)與紫杉類藥物誘發(fā)的神經(jīng)毒性相關(guān)。

1.3 劑量及化療周期

Catalano 等[16]研究證實(shí)，患者年齡和化療周期的增加是白蛋白結(jié)合型紫杉醇誘發(fā)TIPN 的臨床危險(xiǎn)因素，兩者均與神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。這與Guo等[17]的研究結(jié)果相一致。在Guo等[17]的研究中，使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療4 周以上的乳腺癌患者的TIPN 發(fā)生率明顯高于化療4周以下的患者（P＜0.01），且接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線化療的乳腺癌患者的TIPN發(fā)生率明顯高于接受紫杉醇序貫方案的患者（P＜0.01）。Biganzoli等[18]納入了160 名年齡≥65 歲的晚期乳腺癌患者，將其按1∶1隨機(jī)分為兩組，分別在第1、8、15天接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇100、125 mg/m2治療，隨訪28 d 后，接受100 mg/m2劑量的患者中位無(wú)事件生存期為8.2 個(gè)月（P＝0.188），接受125 mg/m2劑量的患者為8.3 個(gè)月（P＝0.078）；兩組患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率分別為19%、38%，且125 mg/m2劑量組因不良事件導(dǎo)致的劑量減少和停藥的患者比例更高。

1.4 患者因素

一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高體重指數(shù)（body mass index，BMI）（≥21.8）是TIPN 的危險(xiǎn)因素之一[19]。Rivera等[20]研究表明，患者年齡每增加10 歲，神經(jīng)病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加12.9%。其次，高血糖和肥胖與神經(jīng)病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也存在一定的相關(guān)性[21]。Hirsh等[22]研究表明，合并糖尿病的患者接受紫杉類藥物治療后，周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率會(huì)顯著升高（P＜0.001）。此外，患者種族也是發(fā)生TIPN 風(fēng)險(xiǎn)的另一個(gè)因素，如非洲裔美國(guó)人比白種人有更高的TIPN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。

2 TIPN的藥物治療研究概況

2.1 抑制軸突變性類藥物

化療誘發(fā)的神經(jīng)毒性轉(zhuǎn)化為周圍神經(jīng)病變的機(jī)制是復(fù)雜的，其中軸突變性是許多神經(jīng)退行性疾?。ò═IPN）的主要發(fā)病機(jī)制。TIPN動(dòng)物模型研究表明，感覺軸突發(fā)生遠(yuǎn)端斷裂之后，化療會(huì)引起軸突發(fā)生退行性變性[23]。

Mori 等[24]利用雄性TIPN 模型大鼠（6 mg/kg 紫杉醇腹腔注射，每周1 次，連續(xù)4 周）研究了α1 受體拮抗劑（多沙唑嗪、坦索羅辛）對(duì)TIPN 的影響，結(jié)果顯示，多沙唑嗪或坦索羅辛多次給藥（口服30 mg/kg 多沙唑嗪或0.4 mg/kg坦索羅辛，每周5次）能顯著降低TIPN模型大鼠的反應(yīng)閾值，抑制大鼠坐骨神經(jīng)組織的軸突變性。該研究還通過分析美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)證實(shí)，使用α1 受體拮抗劑的患者的TIPN 報(bào)告率（坦索羅辛，P＜0.01；多沙唑嗪，P＝0.195）低于未使用這些抑制劑的患者。此外，坦索羅辛和多沙唑嗪分別是臨床上用于治療排尿困難和高血壓的藥物，不良反應(yīng)較少（主要是低血壓，但該項(xiàng)研究中，二者均未見低血壓相關(guān)不良反應(yīng)，如低血壓引起的蹣跚）。因此，多沙唑嗪和坦索羅辛可能是高血壓患者TIPN的一種新型治療選擇。

2.2 阻止線粒體功能受損類藥物

紫杉類藥物能誘發(fā)線粒體功能障礙，表現(xiàn)為線粒體腫脹，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激和活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平升高。正常線粒體有氧代謝會(huì)釋放低水平的ROS，但在不受控制的病理?xiàng)l件下，功能失調(diào)的線粒體可產(chǎn)生過量的ROS，進(jìn)一步損害線粒體的功能，最終導(dǎo)致神經(jīng)元軸突變性[25]。

Ezaka 等[26]對(duì)小鼠腹腔注射紫杉醇4 mg/（kg·d）建立TIPN模型，然后給小鼠灌胃谷胱甘肽三硫化物（glutathione trisulfide，GSSSG）50 mg/（kg·d），連續(xù)28 d 后發(fā)現(xiàn)，GSSSG可上調(diào)小鼠坐骨神經(jīng)背根節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）中抗氧化蛋白基因的表達(dá)，并阻止無(wú)髓軸突的丟失，從而抑制坐骨神經(jīng)線粒體的變性。其次，在培養(yǎng)的模型小鼠皮質(zhì)和背根節(jié)原代神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，GSSSG可減輕紫杉醇誘導(dǎo)的超氧化物生成、軸突線粒體丟失和軸突變性，由此減輕了紫杉醇所致的周圍神經(jīng)病變癥狀。上述結(jié)果表明，GSSSG可以通過調(diào)節(jié)外周神經(jīng)元氧化還原平衡來(lái)阻止外周感覺神經(jīng)軸突變性和線粒體損傷，改善TIPN癥狀。此外，Sun等[27]研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇誘發(fā)的TIPN 毒性起主導(dǎo)作用，抗氧化劑α-硫辛酸可通過核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信號(hào)通路預(yù)防白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療時(shí)導(dǎo)致的大鼠氧化應(yīng)激和周圍神經(jīng)病變，并且不會(huì)影響紫杉醇對(duì)移植瘤的化療效果。

2.3 改善內(nèi)環(huán)境中鈣失衡類藥物

細(xì)胞內(nèi)的鈣主要存在于線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。紫杉醇能激活線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，并可導(dǎo)致神經(jīng)元和非神經(jīng)元中的線粒體快速去極化，從而刺激線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子[28]，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。因此，改善內(nèi)環(huán)境中的鈣失衡能夠?yàn)門IPN的治療策略提供新的研究思路。

瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）是一種對(duì)鈣離子具有高通透性的熱激活陽(yáng)離子通道，主要表達(dá)于脊髓和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元。芍藥甘草湯（Shaoyao gancao decoction，SGD）是傳統(tǒng)的止痛方劑，現(xiàn)已成為緩解化療副作用（尤其是TIPN）的主要藥物，其能通過降低TRPV1的表達(dá)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Chen等[29]研究表明，TRPV1和Toll樣受體4-髓細(xì)胞分化應(yīng)答基因88 （TLR4-myeloid-differentiation response gene 88，TLR4-MYD88）信號(hào)通路在TIPN模型大鼠DRG 中均存在過表達(dá)，而SGD 可顯著抑制二者的過度表達(dá)，并對(duì)TIPN 的熱痛覺過敏癥狀有明顯的鎮(zhèn)痛效果，且高濃度SGD（6 g/kg）的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于低濃度SGD（3 g/kg）。因此，SGD 將有望成為TIPN 的潛在治療藥物。Adamek 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，一種新型的選擇性磷脂酰肌醇3 激酶δ/γ 雙抑制劑Duvelisib（IPI-145）能抑制紫杉醇誘導(dǎo)的TRPV1 受體增敏，增強(qiáng)大鼠和小鼠TIPN 模型DRG 中小直徑神經(jīng)元的磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B信號(hào)傳導(dǎo)，并誘導(dǎo)DRG中CD681細(xì)胞數(shù)量增加，從而減輕發(fā)生TIPN后脊髓背角（spinal dorsal horn，SCDH）的興奮性。這表明，Duvelisib對(duì)DRG和SCDH中的疼痛樣行為有改善作用。

抑制電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channel，CAV）是治療許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在方法之一。Khanna 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，一種新的N 型CAV 抑制劑IPPQ（一種喹唑啉類似物，屬于新型CAV2.2 靶向藥物）能逆轉(zhuǎn)嚙齒類動(dòng)物TIPN 的機(jī)械性異痛和熱痛覺過敏；與此同時(shí)，IPPQ 不會(huì)引起CAV2.2 靶向藥物注入動(dòng)物大腦時(shí)發(fā)生的不良反應(yīng)（如運(yùn)動(dòng)不能癥或運(yùn)動(dòng)障礙），因此IPPQ有望發(fā)展成為一種治療慢性疼痛的非阿片類藥物。

2.4 抑制神經(jīng)炎癥類藥物

紫杉類藥物可引起DRG 和周圍神經(jīng)的病理改變，激活免疫系統(tǒng)和炎癥細(xì)胞，從而釋放出大量具有促炎和抗炎特性的細(xì)胞因子和趨化因子，進(jìn)而促進(jìn)TIPN 的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致患者出現(xiàn)感覺功能障礙乃至疼痛等臨床癥狀[32]。臨床前研究表明，經(jīng)紫杉醇處理后，DRG 和脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞中促炎趨化因子配體2/3、腫瘤壞死因子α以及白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β、IL-8 水平升高，抗炎細(xì)胞因子（IL-10、IL-4）水平降低，從而導(dǎo)致患者傷害感受器敏化、機(jī)械性痛覺過敏。因此，趨化因子抑制劑在預(yù)防和治療TIPN中可能有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

外周神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)的IL-8 通過參與微管穩(wěn)定等關(guān)鍵途徑來(lái)引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)敏化。因此，IL-8 的進(jìn)行性積累可能是TIPN 的誘發(fā)機(jī)制之一。Brandolini等[33]研究發(fā)現(xiàn)，一種強(qiáng)效的口服新型選擇性IL-8 受體抑制劑DF2726A 可借助趨化因子受體CXCR1/CXCR2 來(lái)干擾IL-8 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而緩解TIPN神經(jīng)毒性的發(fā)展。

Cliothosa aurivilli（CA）是一種廣泛存在于珊瑚巖中的皂苷類化合物，具有神經(jīng)保護(hù)和抗炎作用。Karmakar等[34]利用紫杉醇誘導(dǎo)白化病小鼠出現(xiàn)線粒體功能障礙、抗氧化防御功能降低以及神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷，然后以CA 進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠的疼痛樣行為顯著減少，感覺運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)方面明顯改善。由此推測(cè)，CA可能是通過增強(qiáng)抗氧化防御以及阻斷炎癥應(yīng)激從而改善TIPN的癥狀。

此外，內(nèi)源性大麻素可通過感覺神經(jīng)元和非神經(jīng)元對(duì)抗紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，并恢復(fù)有髓神經(jīng)纖維的功能[35]。Omega-3 多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFAs）可通過激活雪旺細(xì)胞加速神經(jīng)再生，從而防止神經(jīng)病理性疼痛[36]。Zaiss等[37]研究發(fā)現(xiàn)，膳食補(bǔ)充劑OnLife?（特定脂肪酸和棕櫚酰乙醇酰胺的混合物，主要是PUFAs）用于紫杉醇誘發(fā)的周圍感覺神經(jīng)病變和周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變患者時(shí)，分別有64.9%、65.0%患者的癥狀減輕或不再惡化。

3 結(jié)語(yǔ)

TIPN是長(zhǎng)期或高劑量紫杉類藥物應(yīng)用于臨床的常見不良事件之一，大大影響了患者的生活質(zhì)量。更好地了解TIPN 的各種機(jī)制，將極大地助力于開發(fā)神經(jīng)保護(hù)藥物，制定更好的防治方案。未來(lái)仍需要開展更多的研究來(lái)優(yōu)化紫杉類藥物的使用，進(jìn)而更好地實(shí)現(xiàn)臨床個(gè)體化治療。同時(shí)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，鼓勵(lì)其多與臨床醫(yī)生交流，從而減輕TIPN負(fù)擔(dān)，延長(zhǎng)患者生存期。