徐吟雪，沈曉嵐，陸秀芬，張學(xué)會 （南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215228）

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤[1]。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過度表達(dá)在乳腺癌患者中占15%～20%[2]。HER2 過表達(dá)雖然是一個消極的預(yù)后因素，但也是抗HER2靶向治療反應(yīng)的積極預(yù)測因素，在過去幾十年中，抗HER2 治療顯著提高了乳腺癌患者的生存率[2]。因此，抗HER2 靶向小分子抑制劑，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）已被研究證實(shí)對HER2陽性乳腺癌患者具有良好的治療效果?；赥KI 類藥物的治療方案已被納入HER2 陽性乳腺癌患者的管理中，目前已在臨床實(shí)踐中使用[3]。用于治療HER2 陽性乳腺癌的TKI類藥物有拉帕替尼、吡咯替尼、圖卡替尼、奈拉替尼和阿法替尼，其中圖卡替尼上市較晚，于2020 年在美國上市。與此同時，近年來其他的TKI類藥物又有新的臨床研究數(shù)據(jù)公布，但其療效和安全性尚不明確。因此，評價TKI 類藥物治療HER2 陽性乳腺癌的療效與安全性是十分重要的。本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價了TKI類藥物治療HER2陽性乳腺癌的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法，以“乳腺腫瘤”“乳腺癌”“TKI”“ 拉帕替尼”“ 吡咯替尼”“ 圖卡替尼”“奈拉替尼” 和“ 阿法替尼”為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)；以 “breast neoplasms”“breast cancer”“TKI”“l(fā)apatinib”“pyrotinib” “tucatinib”“neratinib”“afatinib”為檢索詞，檢索PubMed、Cochrane Library、Embase和Web of Science數(shù)據(jù)庫。檢索時限均為建庫至2023年4月。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）研究對象——確診為HER2陽性乳腺癌的患者；（2）公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），語種限定為中文或英文；（3）比較與干預(yù)措施——試驗(yàn)組患者給予含TKI類藥物方案治療，對照組患者給予不含TKI類藥物的方案治療；（4）結(jié)局指標(biāo)——至少包含無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、病理完全緩解率（pathological complete response rate，pCR）及3/4 級藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生率中的任一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）屬于同一臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，只選取信息最豐富且發(fā)表最新的文獻(xiàn)，以免重復(fù)；（2）數(shù)據(jù)不全的RCT；（3）無主要結(jié)局指標(biāo)的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

數(shù)據(jù)提取由2 名研究人員獨(dú)立進(jìn)行，如遇分歧則進(jìn)行討論或?qū)で蟮谌浇鉀Q。提取的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)包括以下內(nèi)容：作者和發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施（試驗(yàn)組和對照組）、臨床試驗(yàn)編號、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0 作為文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)質(zhì)量評價包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法的實(shí)施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源等方面。評價的判斷包括“偏倚低風(fēng)險”“偏倚風(fēng)險未知”“偏倚高風(fēng)險”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4.1 和Stata 17 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以χ2檢驗(yàn)分析各研究間異質(zhì)性，若P＞0.1，Ⅰ2＜50%，則說明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，說明各研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)一步行亞組分析討論異質(zhì)性來源；若找不到異質(zhì)性來源，則采用描述性分析。采用敏感性分析評價結(jié)果的穩(wěn)健性；采用倒漏斗圖和Egger’s 檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析[4]。

PFS 及OS 使用風(fēng)險比（hazard ratio，HR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。ORR 和pCR 及3/4 級ADR 發(fā)生率使用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI 作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。以α＝0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得14 179篇文獻(xiàn)，依據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入文獻(xiàn)24篇，均為RCT，共計(jì)15 538例患者，其中試驗(yàn)組8 024 例，對照組7 514 例。具體篩選流程圖如圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征

納入文獻(xiàn)的基本特征如表1所示，其中16項(xiàng)RCT的試驗(yàn)組使用拉帕替尼[5—20]，2 項(xiàng)RCT 的試驗(yàn)組使用奈拉替尼[21—22]，1 項(xiàng)RCT 的試驗(yàn)組使用圖卡替尼[23]，1 項(xiàng)RCT的試驗(yàn)組使用阿法替尼[24]，4 項(xiàng)RCT 的試驗(yàn)組使用吡咯替尼[25—28]。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

24項(xiàng)研究均為RCT；所有研究的隨機(jī)分配方法均是低風(fēng)險；8 項(xiàng)研究[7，10，12，14，16—17，21，24]的分配隱藏為低風(fēng)險；6項(xiàng)研究[5，10—11，22—23，25]對研究者和受試者均采用盲法，所有研究在結(jié)局評估時使用盲法；所有研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整；所有研究未選擇性報告結(jié)果；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

圖3 偏倚風(fēng)險條形圖

2.4 療效指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.4.1 PFS

10 篇文獻(xiàn)[9，11，14—16，19，21，23—24，26]報道了PFS，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.000 01，Ⅰ2＝92%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析顯示，兩組間的PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR＝0.91，95%CI（0.80，1.02），P＝0.12]，見圖4。

圖4 PFS的Meta分析森林圖

2.4.2 OS

16 篇文獻(xiàn)[8—12，14—20，22—24，28]報道了OS，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＝0.000 3，Ⅰ2＝63%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta 分析顯示，兩組間的OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR＝0.95，95%CI（0.89，1.01），P＝0.11]，見圖5。

圖5 OS的Meta分析森林圖

2.4.3 ORR

8篇文獻(xiàn)[9，11，14—16，19，21，24]報道了ORR，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＝0.0003，Ⅰ2＝75%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析顯示，兩組間ORR的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.21，95%CI（0.86，1.69），P＝0.27]，見圖6。

圖6 ORR的Meta分析森林圖

2.4.4 pCR

7 篇文獻(xiàn)[5—7，13，18，25，27]報道了pCR，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＝0.002，Ⅰ2＝71%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析顯示，兩組間的pCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.44，95%CI（0.91，2.27），P＝0.12]，見圖7。

圖7 pCR的Meta分析森林圖

2.5 安全性指標(biāo)的Meta分析

17 篇文獻(xiàn)[5—7，9—11，13—16，19—25]報道了3/4 級ADR。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者貧血、皮疹、甲溝炎、腹瀉、口腔黏膜炎、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高和低鉀血癥的發(fā)生率顯著高于對照組；而丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高和膽紅素升高的發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2。

表2 兩組3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.6 亞組分析

以PFS、OS、ORR 和pCR 為指標(biāo)，按患者用藥類型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果如表3所示。結(jié)果顯示，經(jīng)亞組分析后異質(zhì)性有減小。TKI±化療組患者的OS[HR＝0.75，95%CI（0.69，0.82），P＝0.01]和ORR[OR＝2.09，95%CI（1.46，2.99），P＜0.000 1]顯著高于安慰劑±化療組，PFS[HR＝0.83，95%CI（0.67，1.03），P＝0.09]的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（pCR 指標(biāo)未納入文獻(xiàn)）。TKI±化療組患者的PFS[HR＝1.06，95%CI（0.99，1.14），P＝0.10]、OS[HR＝1.07，95%CI（0.96，1.20），P＝0.24]和ORR[OR＝0.90，95%CI（0.75，1.09），P＝0.28]與曲妥珠單抗±化療組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（pCR 指標(biāo)僅納入1 篇文獻(xiàn)）。TKI+曲妥珠單抗±化療組患者的PFS[HR＝0.75，95%CI（0.68，0.84），P＜0.000 01]、OS[HR＝0.87，95%CI（0.82，0.93），P＜0.000 1]和pCR[OR＝1.76，95%CI（1.39，2.23），P＜0.000 01]顯著高于曲妥珠單抗±化療組（ORR指標(biāo)僅納入1篇文獻(xiàn)）。

表3 兩組患者的亞組分析結(jié)果

2.7 敏感性分析

以PFS、OS、ORR 和pCR 為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，逐一剔除各項(xiàng)研究后，得到的95%CI 均未跨過無效線，且合并效應(yīng)量的點(diǎn)仍在原95%CI 內(nèi)，提示本研究結(jié)果較為穩(wěn)健，詳見圖8。

圖8 各指標(biāo)的敏感性分析圖

2.8 發(fā)表偏倚分析

以PFS 為指標(biāo)，得到Egger’s 檢驗(yàn)的P值為0.697，各研究散點(diǎn)分布基本對稱，表示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，詳見圖9A。以O(shè)S為指標(biāo)，得到Egger’s 檢驗(yàn)的P值為0.508，各研究散點(diǎn)分布基本對稱，表示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，詳見圖9B。由于其他指標(biāo)納入的研究少于9篇，所以沒有進(jìn)行發(fā)表偏倚評價。

圖9 PFS與OS的倒漏斗圖

3 討論

過度表達(dá)HER2 的乳腺癌具有侵襲性，并與不良預(yù)后相關(guān)[2]。HER2 靶向療法的發(fā)展徹底改變了HER2 陽性乳腺癌患者的治療模式和結(jié)果。在過去的幾年里，多種HER2 靶向藥物已被批準(zhǔn)用于乳腺癌，如TKI 類藥物拉帕替尼、吡咯替尼、圖卡替尼、奈拉替尼和阿法替尼。

本文Meta 分析顯示，與曲妥珠單抗相比，TKI 類藥物在PFS、OS、ORR 和pCR 指標(biāo)上是沒有優(yōu)勢的，這提示以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療仍然是HER2陽性乳腺癌患者的首選治療方法。

亞組分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，TKI 類藥物在改善OS、ORR指標(biāo)上有顯著優(yōu)勢。ExteNET研究結(jié)果顯示，奈拉替尼與安慰劑相比，在改善OS上有著顯著優(yōu)勢[22]。同時，PHENIX研究顯示，在曲妥珠單抗治療失敗的患者中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱可提高ORR和PFS[29]。而本研究的亞組分析顯示，TKI類藥物與安慰劑組相比，患者的PFS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能原因是僅納入了2 篇文獻(xiàn)，樣本量較小，因此需要更多大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。最新中國臨床腫瘤學(xué)會相關(guān)指南指出，對于曲妥珠單抗治療失敗的患者，Ⅰ級推薦為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱，Ⅲ級推薦為TKI 類藥物聯(lián)合其他化療。這提示TKI類藥物可作為HER2陽性乳腺癌患者曲妥珠單抗耐藥后的治療藥物。

亞組分析結(jié)果還顯示，TKI 類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗與曲妥珠單抗相比，能顯著改善患者的PFS、OS、ORR和pCR，這提示TKI 類藥物與曲妥珠單抗雙藥聯(lián)合可有效改善患者預(yù)后。

本研究結(jié)果還顯示，試驗(yàn)組患者3/4 級貧血、皮疹、甲溝炎、腹瀉、口腔黏膜炎、AST升高和低鉀血癥的發(fā)生率顯著高于對照組，而ALT升高和膽紅素升高的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。皮疹、腹瀉、甲溝炎、口腔黏膜炎和肝損傷是TKI類藥物特有的ADR，目前臨床上尚缺乏對TKI 類藥物所致ADR 的統(tǒng)一診治策略。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)，TKI類藥物引發(fā)低鉀血癥的風(fēng)險較高，這是說明書上未記載的新ADR，提示臨床上使用TKI類藥物時應(yīng)注意監(jiān)測血鉀水平，如若發(fā)生低鉀血癥應(yīng)及時補(bǔ)鉀。

敏感性分析和發(fā)表偏倚結(jié)果顯示，本研究所得結(jié)果較為穩(wěn)健，且發(fā)表偏倚風(fēng)險較小。

綜上所述，HER2 陽性乳腺癌患者的首選治療方法仍然是曲妥珠單抗，若患者發(fā)生曲妥珠單抗耐藥，則可選擇TKI 類藥物；TKI 類藥物雖然對HER2 陽性乳腺癌治療有效，但仍存在諸如3/4 級貧血、皮疹、甲溝炎、腹瀉、黏膜炎、AST 升高和低鉀血癥等ADR。本研究的局限性包括：（1）部分文獻(xiàn)樣本量較??；（2）少數(shù)研究質(zhì)量偏低；（3）部分指標(biāo)間的異質(zhì)性較高，可能與臨床試驗(yàn)的樣本量小、不同組間使用的對照藥物不同、研究環(huán)境不同有關(guān)。由于上述局限性的存在，本研究的結(jié)論仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行確證。