高小雨 ，張雨桐 ，謝朝榮 ，廖雨莎 ，趙凌

(成都中醫(yī)藥大學(xué) 針灸推拿學(xué)院，四川 成都 611137)

無先兆偏頭痛(Migraine Without Aura，MWoA)是一種反復(fù)發(fā)作的以頭痛、伴隨惡心嘔吐或畏光畏聲癥狀的一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在我國MWoA是偏頭痛中患病人數(shù)最多的亞型[1]。研究發(fā)現(xiàn)，MWoA患者存在中樞系統(tǒng)的慢性進(jìn)行性損傷[2]，可能造成異常的痛覺過敏。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)疾病時(shí)，穴位會產(chǎn)生敏化現(xiàn)象，如痛敏、熱敏等，反應(yīng)了人體外表與內(nèi)在臟腑的一種特殊聯(lián)系。穴位敏化作為小刺激引起大效應(yīng)的作用載體，不僅是提高臨床效應(yīng)的作用支點(diǎn)[3]，也可能是揭示針刺效應(yīng)的關(guān)鍵。痛敏是穴位敏化中常見的一種[4]，痛敏的發(fā)生除了由外周微理化環(huán)境的改變介導(dǎo)，還與中樞系統(tǒng)中脊髓背角、延髓背柱核、延髓背側(cè)網(wǎng)狀亞核等核團(tuán)神經(jīng)元的異常活動相關(guān)[4]。

痛敏通?？赏ㄟ^機(jī)械痛閾值來進(jìn)行評估，機(jī)械痛閾值是通過測試人體最小疼痛值從而反應(yīng)機(jī)體對機(jī)械刺激的程度，與痛覺敏感度呈反比[5]。在研究中可以使用Von forey電子測痛儀作為測試工具，在動物試驗(yàn)中使用纖毛頭對動物足底的機(jī)械痛域進(jìn)行測試；而在臨床試驗(yàn)中，使用槍頭對皮膚進(jìn)行按壓，當(dāng)患者有刺痛感時(shí)則為機(jī)械痛閾值。機(jī)械痛閾值在頸痛[6]、膝骨關(guān)節(jié)炎[7- 8]、多囊卵巢綜合癥[9]等疾病的研究中已被使用，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)人體處于病理狀態(tài)時(shí)，某些相關(guān)穴位或肌肉的機(jī)械痛閾值較健康人降低。

既往研究發(fā)現(xiàn)，造模后的偏頭痛小鼠與大鼠的足底機(jī)械痛閾值較正常鼠降低[10- 12]，Thais[13]在評估偏頭痛和下頜關(guān)節(jié)紊亂的痛覺過敏和皮膚異常疼痛水平的差異時(shí)測量了機(jī)械痛閾值，發(fā)現(xiàn)較健康人相比，偏頭痛患者存在機(jī)械痛閾值的降低，這和動物實(shí)驗(yàn)中的結(jié)果具有相似性。而針刺可以改善偏頭痛患者的疼痛強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間[14- 15]，同時(shí)可以調(diào)節(jié)偏頭痛的異常疼痛閾值[11- 12，16]。但針刺MWoA鎮(zhèn)痛機(jī)制還未完全明確，對改善MWoA患者痛敏的臨床研究還有待深入。

故本研究通過針刺MWoA患者經(jīng)穴的方法，比較特定穴位的機(jī)械痛域在MWoA患者中的改變，并與健康人和安慰針刺做比較，旨在為針刺改善MWoA的痛覺敏化提供更科學(xué)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2020年6月至2022年6月于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院2家醫(yī)院的針灸科和神經(jīng)內(nèi)科招募MWoA患者50例，同時(shí)招募健康受試者25例。本研究已于中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊(注冊號：ChiCTR2000032308)。

1.2 診斷及病例納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

無先兆偏頭痛患者符合2018年國際頭痛學(xué)會制定的“頭痛疾病國際分類”第三版(ICHD- 3)中關(guān)于無先兆偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

MWoA患者：① 符合ICHD- 3中無先兆偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 年齡：18- 55歲，男女均可，受教育年限≥6年；③ 近3個(gè)月每月頭痛次數(shù)≥2次，每月頭痛天<15 d；④基線期為中度頭痛(VAS平均得分3- 7分)；⑤ 偏頭痛病史≥1年；⑥ 患者簽署知情同意書，自愿參與本試驗(yàn)。

健康受試者：① 年齡：18- 55歲，男女均可，受教育年限≥6年；② 無頭痛疾病相關(guān)病史者；③ 既往1年無任何重大疾病診斷者；④ 患者簽署知情同意書，自愿參與本試驗(yàn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

MWoA患者：① 合并其他原發(fā)性頭痛及診斷不明的頭痛者；② 合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及其他器質(zhì)性病變，包括惡性腫瘤、結(jié)核、骨折、骨髓炎等；③ 有精神障礙及智力障礙不能配合問卷者；④ 有出血傾向、過敏體質(zhì)者及皮膚病患者；⑤ 孕婦及哺乳期婦女、近半年有生育要求者；⑥ 正在參加其他臨床試驗(yàn)者。

健康受試者：① 生理期、哺乳期、懷孕期婦女；② 檢測穴區(qū)皮膚有破損；③ 近6 月內(nèi)參加或正在參加其他試驗(yàn)者。

1.2.4 中止標(biāo)準(zhǔn)

研究中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，并發(fā)癥或其它急重癥，需采取緊急措施；或患者不合作、不服從治療，經(jīng)臨床醫(yī)生反復(fù)解釋無效者。

1.3 治療方法

1.3.1 經(jīng)穴針刺組

①取穴：取穴方案主要參考課題組前期臨床研究基礎(chǔ)[17]及2021年《偏頭痛非藥物防治中國專家共識》[18]制定。主穴：風(fēng)池、率谷、百會；辨經(jīng)配穴：少陽經(jīng)：陽陵泉、外關(guān)；太陽經(jīng)：昆侖、后溪；陽明經(jīng)：合谷、內(nèi)庭；厥陰經(jīng)：太沖、內(nèi)關(guān)。

②針刺操作：針具采用PSD+毫針(規(guī)格：0.30 mm×25 mm、0.30 mm×40 mm，長短規(guī)格：1- 1.5寸)，揭掉PSD底座上皮膚面膠圈，導(dǎo)入一次性毫針，露出針尖，將其粘貼固定在穴位上并破皮進(jìn)針，毫針針刺進(jìn)針后，行提插捻轉(zhuǎn)平補(bǔ)平瀉手法，以得氣為度。留針30 min，留針過程中每15 min行針1次。隔日治療1次，每周治療3次，連續(xù)治療12次。

1.3.2 安慰針刺組

①取穴：同經(jīng)穴針刺組。

②針刺操作：針具采用PSD+平頭針(規(guī)格：0.30 mm×40 mm，長短規(guī)格：1.5寸)，揭掉PSD底座上皮膚面膠圈，導(dǎo)入平頭針，針頭在接觸皮膚時(shí)，使患者局部產(chǎn)生針刺感，但不會刺入皮膚。留針30 min，留針過程中每15 min行針1次。隔日治療1次，每周治療3次，連續(xù)治療12次。

1.3.3 健康對照組

不予任何干預(yù)措施。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 觀察指標(biāo)

2.1 指標(biāo)

生物學(xué)指標(biāo)為無先兆偏頭痛患者與健康受試者基線期的人口學(xué)特征(性別、年齡、身高、體質(zhì)量、受教育情況)、生命體征、基本病史。主要結(jié)局指標(biāo)為入組0周、4周及隨訪12周時(shí)患者印堂、太陽、大椎、百會、風(fēng)池、頰車的機(jī)械痛閾值；次要結(jié)局指標(biāo)為頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛程度、頭痛持續(xù)時(shí)間。

2.2 機(jī)械閾值檢測方法

①環(huán)境：保持診室安靜，無干擾，溫度保持在26℃左右，受試者進(jìn)入檢查室休息 8- 10 min。②體位：受試者取坐位，保持放松舒適，充分暴露檢測部位皮膚。③ 檢測工具：電子Von Frey測痛儀(美國IITC Life Science)，儀器精度：±0.1 g，探頭直徑：0.8 mm。④ 檢測部位：選擇受試者的印堂、大椎、雙側(cè)太陽、頰車、風(fēng)池。⑤ 檢測準(zhǔn)備：受試者均已充分了解試驗(yàn)步驟與流程，簽署知情同意書。⑥ 檢測方法：檢測人員手持檢測儀器，將儀器屏幕值調(diào)為0，檢測端垂直于穴位皮膚表面，雙手垂直向下均勻緩慢用力，直至受檢者告知檢測人員有“針刺樣”刺痛感時(shí)立刻停止施力，記錄此時(shí)數(shù)值即為機(jī)械痛閾值。每個(gè)穴位測量2次，若兩次差值>15，則進(jìn)行第三次檢測，取數(shù)據(jù)平均值記錄。⑦ 檢測時(shí)間：經(jīng)穴針刺組與安慰針刺組患者于入組0周，4周，16周時(shí)進(jìn)行檢測，健康受試者于入組0周時(shí)檢測。

3 結(jié)果

3.1 MWoA患者與健康受試者一般情況比較

該試驗(yàn)共納入MWoA患者50人和健康受試者25人，共入組75人，脫落3人。性別、年齡、受教育年限一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明兩組患者基線均衡一致，具有可比性(見表 1)。

3.2 MWoA患者與健康受試者治療前機(jī)械痛閾值比較

MWoA患者的印堂、太陽、百會、頰車、大椎、風(fēng)池的機(jī)械閾值均值較健康人低，其中百會、風(fēng)池、大椎的機(jī)械痛域值降低(P<0.05)(見表2)。

表1 無先兆偏頭痛患者與健康人基線情況

表2 無先兆偏頭痛患者與健康人治療前機(jī)械痛閾值比較

3.3 MWoA患者針刺治療前后及隨訪12周機(jī)械痛閾值比較

組內(nèi)比較：經(jīng)穴針刺組治療4周后機(jī)械痛閾值較治療前呈增長趨勢，其中大椎、風(fēng)池的機(jī)械痛域值增長(Pb<0.05)。安慰針刺組治療前后各穴差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pb>0.05)。隨訪12周時(shí)，經(jīng)穴針刺組脫落1人，安慰針刺組脫落2人，共納入47人。經(jīng)穴針刺組機(jī)械痛閾值隨訪12周時(shí)較治療前呈增長趨勢，其中太陽、風(fēng)池的機(jī)械痛閾值增長具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Pb<0.05)。安慰針刺組在隨訪時(shí)無明顯差異。

組間比較：經(jīng)穴針刺組與安慰針刺組在治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pa>0.05)，治療后經(jīng)穴針刺組風(fēng)池、印堂、大椎較安慰針刺組出現(xiàn)差異(Pa<0.05 )，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪12周時(shí)風(fēng)池、百會顯示出差異(Pa<0.05 )(見表3)。

表3 經(jīng)穴針刺組與安慰針刺組機(jī)械痛域值比較

3.4 MWoA患者頭痛發(fā)作情況比較

組內(nèi)比較：與治療前相比，經(jīng)穴針刺組與安慰針刺組的頭痛發(fā)作次數(shù)、VAS得分、頭痛平均持續(xù)時(shí)間在入組4周、隨訪16周時(shí)均呈現(xiàn)下降趨勢。經(jīng)穴針刺組的頭痛發(fā)作次數(shù)在入組16周、VAS得分、頭痛平均持續(xù)時(shí)間在入組4周時(shí)具有顯著差異(Pb<0.01)；頭痛發(fā)作次數(shù)在入組4周、頭痛平均持續(xù)時(shí)間在入組16周時(shí)具有差異(Pb<0.05)。安慰針刺組的VAS得分在4周、16周時(shí)具有顯著差異(Pb<0.05)；頭痛發(fā)作次數(shù)在第16周、平均持續(xù)時(shí)間在第4周、16周時(shí)具有差異(Pb<0.05)。

組間比較：經(jīng)穴針刺組與安慰針刺組的頭痛發(fā)作次數(shù)在隨訪12周具有差異(Pa<0.05 )；頭痛發(fā)作次數(shù)入組16周、VAS得分、頭痛平均持續(xù)時(shí)間、頭痛發(fā)作時(shí)服藥人數(shù)在治療4周、隨訪12周時(shí)均無差異(Pa>0.05 )(見表4)。

表4 經(jīng)穴針刺組與安慰針刺組頭痛發(fā)作情況比較

4 討論

本研究通過針刺MWoA患者經(jīng)穴，觀察MWoA患者與健康人以及安慰針刺組的印堂、太陽、百會、頰車、大椎、風(fēng)池的機(jī)械痛閾值差異和頭痛情況的影響，結(jié)果顯示MWoA患者較健康人的百會、風(fēng)池、大椎更敏感。針刺經(jīng)穴治療能提高M(jìn)WoA患者的風(fēng)池、大椎的機(jī)械痛閾值，改善MWoA患者頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛發(fā)作次數(shù)及VAS評分，且優(yōu)于安慰針刺。此外，針刺經(jīng)穴改善MWoA患者痛敏和頭痛情況還具有一定的持續(xù)效應(yīng)。

4.1 機(jī)械痛閾值檢測穴位的選擇

目前多數(shù)研究認(rèn)為三叉神經(jīng)血管的異常激活可能是MWoA的發(fā)病的主要原因[19]；也有研究發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛的力敏腧穴分布主要在第二頸椎(2nd Cervical Vertebra，C2)、第七頸椎(7nd Cervical Vertebra，C7)及三叉神經(jīng)支配的頭面部區(qū)域[20]。此外，無先兆偏頭痛的顳肌、咬肌、斜方肌和肩胛提肌等存在廣泛的痛敏點(diǎn)[21- 23]。該研究根據(jù)三叉神經(jīng)血管分布并結(jié)合MWoA常見的痛敏肌肉區(qū)域，在面部分別選擇了三叉神經(jīng)分支額神經(jīng)關(guān)聯(lián)的印堂、第二分支顳支關(guān)聯(lián)的太陽、以及第三分支上附著于咬肌前的頰車；在頭頂部選擇了額神經(jīng)、顳淺動靜脈分支關(guān)聯(lián)的百會；此外，枕部選擇了在斜方肌和胸鎖乳突肌處，與 C2神經(jīng)后支枕大神經(jīng)及椎動脈關(guān)聯(lián)的風(fēng)池、以及枕神經(jīng)關(guān)聯(lián)的大椎。通過面、頂、枕3個(gè)頭部方位，結(jié)合肌肉與關(guān)鍵神經(jīng)走向選擇印堂、太陽、頰車、風(fēng)池、百會、大椎六個(gè)穴位，以觀察針刺對MWoA痛敏的改善。

4.2 風(fēng)池、大椎、百會是MWoA患者的特殊痛敏穴

《靈樞·五邪》篇曰：“……邪在肺，則病皮膚痛。”《靈樞·九針十二原》篇云：“……明知其原，睹其應(yīng)，而知五臟之害也……。”在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，凡是機(jī)體穴區(qū)表現(xiàn)出對痛覺耐受性降低、敏感性增高、穴區(qū)痛閾值下降等形式，均可以視作發(fā)生穴位痛敏化現(xiàn)象[24]。在既往研究中已發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者存在一定程度的痛覺過敏，其機(jī)械痛閾值較健康人降低，與本研究中百會、太陽、印堂、頰車、大椎、風(fēng)池的機(jī)械痛閾平均值均低于健康人的臨床結(jié)果基本相符合。其中風(fēng)池、大椎、百會的機(jī)械痛閾值與健康人比較改變最為明顯，風(fēng)池在C2神經(jīng)的分布上，是偏頭痛研究中疾病反應(yīng)的敏感穴以及治療疾病的關(guān)鍵穴。風(fēng)池與大椎屬于頸部腧穴，研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者也常出現(xiàn)頸部肌肉損傷，可能造成頸部肌肉痛敏增加，且該兩者之間的關(guān)系可以通過三叉神經(jīng)頸尾核來解釋[25]。百會是頭頂部三叉神經(jīng)分支額神經(jīng)聯(lián)系的穴位，風(fēng)池、大椎與百會機(jī)械痛域值的降低進(jìn)一步證實(shí)MWoA患者痛敏的發(fā)生可能與三叉神經(jīng)額神經(jīng)以及C2神經(jīng)分布密切相關(guān)。

4.3 針刺對MWoA患者頭痛情況及機(jī)械痛域的影響

在針刺經(jīng)穴治療后6個(gè)穴位的機(jī)械痛閾值與頭痛情況均得到改善，其中風(fēng)池、大椎改善最為明顯。進(jìn)一步探究，針刺提高M(jìn)WoA患者特定穴位的機(jī)械痛閾可能與以下原因有關(guān)：風(fēng)池為治療少陽頭痛的要穴，是少陽膽經(jīng)與陽維的交會穴，具有通絡(luò)止痛的功效，且針刺風(fēng)池可以調(diào)控外周相關(guān)血管活性物質(zhì)的釋放和神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)來治療偏頭痛[26]；大椎是手足三陽及督脈之會，穴內(nèi)氣血為人體的各條陽經(jīng)上行氣血匯聚而成，具有清熱解表止痛的功效。MWoA屬于中醫(yī)理論“頭風(fēng)”范疇，其頭痛發(fā)作部位與少陽經(jīng)、陽明經(jīng)等密切相關(guān)。MWoA纏綿難愈的核心病機(jī)之一為“陽氣郁遏，絡(luò)氣不通。清代葉天士言：“頭痛一證，皆由清陽不升，風(fēng)火乘虛上入所致”，他認(rèn)為清陽不升，陽氣郁遏，郁久化火，上襲腦絡(luò)。大椎穴為陽氣聚集之所，也為陽氣最易郁遏之所，所以較其他穴位更為敏感，出現(xiàn)痛閾值的降低，針刺大椎后達(dá)到通陽行氣的功效，以調(diào)節(jié)其機(jī)械痛閾值。此外，在隨訪12周時(shí)，太陽也出現(xiàn)了明顯的痛閾值升高，基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)探究針灸治療偏頭痛腧穴配伍規(guī)律發(fā)現(xiàn)太陽與風(fēng)池的搭配最為常見[27]且效果良好，反應(yīng)了“經(jīng)脈所過，主治所及”的治療效果。經(jīng)穴針刺組風(fēng)池、大椎機(jī)械痛閾值的升高提示針刺對MWoA患者特定穴位痛敏的改善，穴位的痛敏化是穴位從生理狀態(tài)“靜息”到病理狀態(tài)下“激活”的轉(zhuǎn)變[4]。結(jié)合MWoA患者頭痛情況分析，經(jīng)穴針刺組的頭痛強(qiáng)度、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛發(fā)作次數(shù)均得到改善，故偏頭痛患者風(fēng)池、大椎機(jī)械痛閾值的升高或提示病情的好轉(zhuǎn)，是穴位在針刺后重新歸于“靜息”狀態(tài)的體現(xiàn)。

與安慰針刺相比，除風(fēng)池、大椎外，百會、印堂在針刺后也出現(xiàn)了機(jī)械痛閾值的明顯改變。百會是手足三陽經(jīng)與督脈之會，百病之主，同時(shí)也為各經(jīng)脈氣血會聚之處。MWoA的發(fā)病也責(zé)于經(jīng)脈失養(yǎng)、經(jīng)氣阻滯不通。針刺百會可以通達(dá)全身經(jīng)脈，并且通過刺激三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)達(dá)到治療偏頭痛的目的[28]，百會的機(jī)械痛閾值的改變在一定程度上反應(yīng)了無先兆偏頭痛的病機(jī)變化，也表現(xiàn)出穴位與疾病里應(yīng)外合的關(guān)系。印堂屬于經(jīng)外奇穴，位于上頭部，具有醒腦開竅、疏風(fēng)止痛的作用，是偏頭痛發(fā)病的主要疼痛部位。在第12周隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)經(jīng)穴針刺組風(fēng)池機(jī)械痛閾值仍存在持續(xù)的升高，安慰針刺組無明顯差異，反應(yīng)了針刺經(jīng)穴治療MWoA存在一定的持續(xù)效應(yīng)。并且在該研究中，安慰針刺組的設(shè)計(jì)為真穴假刺，避免了刺入皮膚對穴位的刺激，同時(shí)也具有較好的蒙蔽性，否定了安慰劑效應(yīng)，對針刺效應(yīng)提供了更科學(xué)的證據(jù)。

4.4 不足與展望

本研究還存在一些不足，該試驗(yàn)樣本量較少，且機(jī)械痛閾值測定要求操作技術(shù)高，受影響因素較大，可能存在一些誤差。目前僅選取了6個(gè)穴位進(jìn)行機(jī)械痛域值的測量，不排除其他穴位也具有敏化現(xiàn)象。此外，該試驗(yàn)沒有結(jié)合其他敏化指標(biāo)測量，可在今后的實(shí)驗(yàn)中完善該步驟。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)MWoA患者的百會、風(fēng)池、大椎較健康人更加敏感，機(jī)械痛域值降低。通過經(jīng)穴針刺與安慰針刺的比較，發(fā)現(xiàn)經(jīng)穴針刺對MWoA患者的機(jī)械性痛覺過敏有調(diào)節(jié)作用；且經(jīng)穴針刺改善MWoA患者痛覺敏化的持續(xù)效應(yīng)較安慰針刺組顯著，可維持16周。該試驗(yàn)證實(shí)了針刺可以調(diào)節(jié)MWoA患者的痛覺過敏，并且發(fā)現(xiàn)了MWoA患者的痛敏穴，這為臨床治療提供更為科學(xué)的依據(jù)。