李國旺 吳佳偉 高秀娟 王秀萍 吳晨曦 江春花※

（1.華北理工大學中醫(yī)學院，河北 唐山 063210；2.河北省農(nóng)林科學院濱海農(nóng)業(yè)研究所，河北 唐山 063299）

近年來，癌癥發(fā)病率逐漸上升［1］。2020年全球癌癥新發(fā)病例1929 萬余例，其中中國新發(fā)癌癥456 萬余例，占比23.7%，成為全球癌癥新增人數(shù)最多的國家［2］。中醫(yī)認為熱毒是惡性腫瘤的主要病因之一，對于熱毒所引起的惡性腫瘤常采用清熱解毒類藥物進行治療；蒲公英作為一種傳統(tǒng)的清熱解毒藥，受到了歷代醫(yī)家的廣泛關(guān)注。蒲公英菊科植物蒲公英（Taraxacum mongolicumHand.-Mazz.）、堿地蒲公英（Taraxacum sinicumKitag.）或同屬數(shù)種植物的干燥全草，又名黃花地丁、婆婆丁等?！夺t(yī)林纂要》中記載蒲公英作用廣泛，被應(yīng)用于治療腫核、疔毒、乳癰等諸多疾患?，F(xiàn)代植物化學研究［3］發(fā)現(xiàn)，蒲公英不僅富含蛋白質(zhì)、脂肪酸、氨基酸、維生素及微量元素，同時也包含三萜類、黃酮類、多糖類、甾醇類、有機酚類等多種功效成分。

1 中醫(yī)學中熱證與腫瘤的關(guān)系

中醫(yī)學認為惡性腫瘤是一個全身性疾病在局部的反應(yīng)，并且發(fā)現(xiàn)癌癥患者常常伴有局部疼痛、發(fā)熱、便秘、口渴尿赤、苔黃膩、脈滑數(shù)等熱證表現(xiàn)［4］?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗酚醒裕骸爸T痛癢瘡，皆屬于心”；《靈樞·癰疽》亦有言：“大熱不止，熱勝，則肉腐，肉腐則為膿……故命曰癰”。心主火，為火臟，火熱毒是癰腫瘡瘍的基本致病因素之一。清代吳謙認為，心脾毒火是舌疳發(fā)生的主要病因之一。內(nèi)傷外感皆發(fā)熱，熱毒容易耗傷氣津，常常導致患者氣傷津虧、痰凝血滯，最終發(fā)為積聚、癭瘤等癥［5］。

基于《素問》提出的“熱者寒之”治療原則，臨床上多采用清熱解毒中藥使其內(nèi)蘊之毒得以清解?，F(xiàn)代藥理研究［6］發(fā)現(xiàn)，某些清熱解毒藥具有抑癌作用，并且可以調(diào)節(jié)機體免疫功能［7］，表現(xiàn)出顯著的抗炎排毒等作用［8］。例如黃器偉等［9］研究發(fā)現(xiàn)蒙花苷（一種野菊花提取物）可在體外抑制人乳腺癌細胞遷移及侵襲。蒲公英作為一種傳統(tǒng)的清熱解毒藥，其清熱解毒、消腫散結(jié)等功效顯著，被歷代醫(yī)家廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)代研究［10］發(fā)現(xiàn)蒲公英含有的多種有效成分，具有明顯的抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗腫瘤等作用。

2 蒲公英主要活性成分

2.1 三萜類現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)三萜類化合物（Triterpenoids）可以通過阻滯細胞周期、促進細胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫功能以及細胞毒作用，表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用。Xu L等［11］實驗研究發(fā)現(xiàn)蒲蒿醇可以通過影響CYP2E1/Nrf2/HO-1 和NF-κB 信號通路，對乙醇誘導的小鼠肝損傷產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激和抗炎反應(yīng)。研究［12］發(fā)現(xiàn)Bauerane（蒲公英根中提取的一種三萜類化合物）可以通過PI3K/AKT轉(zhuǎn)錄激活STAT3信號通路，從而使A549人肺癌細胞停滯于S 期，進而誘導癌細胞凋亡。Yang F 等［13］研究發(fā)現(xiàn)蒲公英甾醇（TAS）可以抑制NLRP3 炎性小體的激活，并推測其可能是通過調(diào)節(jié)巨噬細胞mTOR 信號通路發(fā)揮的抗炎作用。

2.2 多糖類蒲公英多糖在體內(nèi)外均有抑制肝癌細胞增殖的作用，研究［14］發(fā)現(xiàn)蒲公英多糖無論是在體內(nèi)和體外均具有顯著的抗血管生成作用，其機制可能與通過靶向影響PI3K/AKT 信號通路從而抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的表達有關(guān)。以蒲公英為原料，采用DEAE-52 和SephacrylTMS-200 色譜分離純化產(chǎn)生2 個水溶性多糖組分DRP1 和DRP2；對它們的肝保護作用進行評估和比較，發(fā)現(xiàn)DRP1 和DRP2可通過抑制丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）的生成和提高肝臟谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、總超氧化物歧化酶（T-SOD）、過氧化氫酶（CAT）水平來減輕對乙酰氨基酚（APAP）誘導的肝氧化損傷［15］。此外，DRP1 和DRP2 抗氧化活性的分子機制表明，DRP1 和DRP2 通過降低其抑制蛋白Keap1 的表達，誘導Nrf2的激活，導致下游抗氧化蛋白NQO1和HO-1的表達增強，最終阻止APAP誘導的肝臟氧化損傷［15］。

2.3 黃酮類已有研究［16］證明，黃酮類化合物（Flavonoids）可以通過減少細胞因子釋放，抑制促炎介質(zhì)（NF-κB 級聯(lián)）表達，使其具有擴張血管、改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)增殖、抑制神經(jīng)炎癥等作用。桑利升等［17］使用蒲公英黃酮類醇提取物對食管鱗癌細胞進行干預，發(fā)現(xiàn)其可以顯著抑制癌細胞的生長、遷移以及侵襲能力，并且發(fā)現(xiàn)該提取物可以有效抑制腫瘤細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）及轉(zhuǎn)移，從而推測其干預EMT 的機制可能與細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號通路有關(guān)。

2.4 甾醇類植物甾醇（Plant sterol）在結(jié)構(gòu)上與動物甾醇（Animal sterol）相類似，現(xiàn)代藥理研究［18］發(fā)現(xiàn)，甾醇類化合物可以降低血液中膽固醇濃度，具有抗炎、調(diào)節(jié)生長、調(diào)節(jié)免疫及抑癌等作用。Couder-García B D C 等［19］研究發(fā)現(xiàn)Plant sterol（30 mg/kg 或15 mg/kg）對異種移植小鼠的腫瘤生長有明顯抑制作用，并可以誘導腫瘤細胞凋亡；而且使用這種甾醇的健康小鼠的血液生化分析結(jié)果證實，該甾醇沒有毒性。陳翔等［20］研究發(fā)現(xiàn)蒲公英甾醇可以通過抑制SDF-1/CXCR4信號通路，影響基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）及基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的分泌，最終抑制T24 細胞的遷移及侵襲能力。楚愛景等［21］通過建立大鼠乳腺炎模型，使用低、高劑量的蒲公英甾醇對其進行給藥干預后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用蒲公英甾醇干預的大鼠乳腺組織中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、COX-2 mRNA、磷酸化應(yīng)激活化蛋白激酶（JNK）、ERK、p38等的表達水平較模型組顯著下降，表明了蒲公英甾醇可以通過降低乳腺炎過程中的炎癥因子水平，從而發(fā)揮抗炎作用。

2.5 有機酸類中藥有機酸類化合物作用廣泛，如抗炎、抗血栓、抗氧化、抗癌等［22］。Yang N 等［23］研究表明，蒲公英中主要成分之一的TMHM-OAC（主要由咖啡酸、菊苣酸和綠原酸組成）對脂多糖誘導的、氣管病變的ICR 小鼠模型的炎癥有明顯的改善效果，可以降低氣管組織炎癥細胞數(shù)量，顯著改善氣管上皮細胞核不規(guī)則特征，并且研究人員推測它的顯著調(diào)控作用可能與TLR4/NF-κB信號通路相關(guān)。

3 蒲公英抗癌作用

3.1 抑制腫瘤細胞增殖細胞的增殖及分化失調(diào)常常是腫瘤發(fā)生的主要原因。ERK 是參與細胞存活、分化和生長的促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）通路的主要決定因素；在哺乳動物中，ERK1/2激酶高度特化地調(diào)控著細胞增殖。Sigstedt S C 等［24］研究發(fā)現(xiàn)DLE（蒲公英葉提取物）水溶液以劑量依賴的方式顯著降低了MCF-7/AZ乳腺癌細胞的生長，研究人員推測DLE對細胞增殖的影響可能歸因于其抑制了ERK的表達。

3.2 誘導腫瘤細胞凋亡PI3K/Akt 信號通路激活與腫瘤關(guān)系十分密切［25］，而ERBB2（HER 家族受體酪氨酸激酶之一）和PI3K/AKT 級聯(lián)通路異常激活通常與腫瘤發(fā)生、耐藥和腫瘤進展有關(guān)［26］。細胞凋亡是由Caspase 級聯(lián)途徑等不同蛋白激活和（或）抑制的程序性細胞死亡，通過刺激或抑制不同凋亡基因，如Bcl2、P53、AKT1 或BID，可以調(diào)控Caspase 通路。研究［27］發(fā)現(xiàn)，蒲公英提取物可以有效降低ERBB2、PIK3CA、Bcl2、Pdk1 和Akt1 mRNA 的表達水平，從而誘導腫瘤細胞凋亡。

3.3 抑制細胞侵襲及轉(zhuǎn)移EMT在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起到了非常重要的作用，因此抑制細胞EMT 介導的腫瘤侵襲是抑制腫瘤的關(guān)鍵。E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達水平的降低被認為是腫瘤發(fā)生過程中EMT 的關(guān)鍵步驟。桑利升等［17］通過研究發(fā)現(xiàn)，蒲公英黃酮類醇提物可以通過增加E-cadherin 蛋白表達量，減少N-鈣黏蛋白（N-cadherin）來阻遏EMT?；|(zhì)金屬蛋白酶類（MMPs）能降解細胞外基質(zhì)、破壞基底層，導致細胞遷移。郭欽鈺［28］研究發(fā)現(xiàn)不同濃度蒲公英均可抑制H22 荷瘤小鼠瘤組織的增殖，并可以顯著下調(diào)腫瘤細胞組織中的MMP-2、MMP-9、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的表達。

3.4 改善免疫功能免疫功能與腫瘤發(fā)生息息相關(guān)［29］。吳小麗等［30］研究發(fā)現(xiàn)ETM（蒲公英提取物）可以增強小鼠的脾淋巴細胞的增殖能力、自然殺傷細胞活性及巨噬細胞吞噬指數(shù)水平，從而顯著提升小鼠的免疫功能。

4 小結(jié)

隨著人們生活方式的不斷改變，癌癥的發(fā)病率也越來越高，嚴重威脅著人類的生命健康安全。中藥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各類腫瘤的治療中，其中蒲公英作為具有代表性的清熱解毒藥抗癌作用顯著，近年來被廣泛關(guān)注，但其主要活性成分及其抗腫瘤作用機制不夠清晰，還需要進一步探索。