張 龍，韓國(guó)勇，陳志強(qiáng)，張 峰，吳金道

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽中心，江蘇 南京 210029

肝臟移植是治療各種類(lèi)型終末期肝病的唯一有效手段。全世界每年新開(kāi)展肝移植病例數(shù)不斷增加，僅2021年美國(guó)即開(kāi)展各類(lèi)肝移植手術(shù)9 234例；肝臟移植患者總體預(yù)后也不斷改善，目前肝移植患者3 年、5 年、10 年的生存率分別達(dá)到86.1%、81.4%和64.1%［1］。肝臟移植術(shù)后，移植肝臟因各種原因出現(xiàn)功能衰竭時(shí)，再次肝移植則成為唯一有效的治療手段。再次肝移植比例為5.5%～11.4%［2-3］。依據(jù)再次肝移植距離前次移植的時(shí)間，一般分為早期再次肝移植（術(shù)后≤1 個(gè)月）和晚期再次肝移植（術(shù)后＞1 個(gè)月），其臨床特點(diǎn)顯著不同。早期再次移植常見(jiàn)原因?yàn)樵l(fā)性移植物無(wú)功能、肝動(dòng)脈栓塞、門(mén)靜脈栓塞等供體及外科因素，隨著供肝獲取管理的不斷規(guī)范和外科技術(shù)的不斷進(jìn)步，其發(fā)生率持續(xù)下降?；颊咭话闱闆r常較差，但移植手術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單，呈現(xiàn)出圍術(shù)期死亡率較高，但渡過(guò)圍術(shù)期的患者預(yù)后較好的臨床特點(diǎn)［4-5］。晚期再次移植原因則是各種原因所致的慢性移植物衰竭，如缺血性膽道病、慢性排異、原發(fā)病復(fù)發(fā)等。與初次肝移植和早期再次肝移植相比，晚期再次肝移植患者手術(shù)復(fù)雜性顯著增加。多數(shù)團(tuán)隊(duì)報(bào)告，晚期再次移植患者預(yù)后差于初次移植［2-3，6］。并由此引起在供體分配、手術(shù)指征等領(lǐng)域的諸多討論。近年來(lái)，有團(tuán)隊(duì)報(bào)道在嚴(yán)格篩選受體的基礎(chǔ)上，晚期再次肝移植患者亦能取得較好預(yù)后［7］。目前，專(zhuān)門(mén)針對(duì)晚期再次肝移植的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)尚未引起足夠重視。鑒于肝移植人群基數(shù)不斷擴(kuò)大，晚期再次肝移植勢(shì)必會(huì)成為肝臟移植外科醫(yī)生越來(lái)越需要重視的臨床課題，而不斷提高再次肝移植臨床治療水平，持續(xù)改善患者預(yù)后，是肝臟移植外科醫(yī)生努力的方向。

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽中心自2019年1月—2020 年12 月，連續(xù)開(kāi)展4 例針對(duì)移植物慢性衰竭患者的再次肝移植術(shù)，手術(shù)均取得成功，主要手術(shù)指標(biāo)良好，近期預(yù)后佳。在此基礎(chǔ)上回顧性分析并復(fù)習(xí)相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，旨在從患者篩選、手術(shù)技巧及圍術(shù)期管理等方面總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

2019年1月—2020年12月，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽中心共開(kāi)展針對(duì)慢性移植物衰竭的再次肝移植4 例，納入再次移植組。再次移植原因?yàn)樵l(fā)病復(fù)發(fā)1例（25%），慢性排異3例（75%）。均為尸體供肝全肝移植。其中，男2例，女2例。年齡45～70歲，平均54.8歲。同期完成初次肝移植27例，納入初次移植組。其中，男12例，女15例。年齡36～72歲，平均55.4歲。所有供受體ABO血型均相同。

1.2 方法

供肝獲取采用腹主動(dòng)脈、門(mén)靜脈雙重UW 液灌注，肝腎聯(lián)合切取，平均熱缺血時(shí)間為4 min。移植術(shù)式均采用經(jīng)典非轉(zhuǎn)流式原位肝移植，肝上、肝下下腔靜脈吻合采用3-0 普理靈縫線連續(xù)縫合，門(mén)靜脈吻合采用4-0 普理靈縫線行門(mén)靜脈主干端-端吻合。所有肝動(dòng)脈吻合均采用7-0普理靈縫線連續(xù)縫合，其中再次移植組3例（75%）為供體肝總動(dòng)脈-受體肝總-胃十二指腸動(dòng)脈襻端端吻合，1 例（25%）為供體脾動(dòng)脈-受體肝總-胃十二指腸動(dòng)脈襻端端吻合。初次移植組均采用供體肝總動(dòng)脈-受體肝總-胃十二指腸動(dòng)脈襻端端吻合。膽道吻合均采用6-0普迪斯縫線連續(xù)縫合行供受體膽總管端-端吻合，不留置T管。術(shù)后初始抗排異方案均為“醋酸潑尼松+他克莫司+嗎替麥考酚酯”三聯(lián)抗排異，術(shù)中及術(shù)后第4 天常規(guī)使用“巴利昔單抗20 mg ivdst”。出院后常規(guī)門(mén)診隨訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)和范圍表示，組間計(jì)量資料的對(duì)比采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

再次移植組4 例患者手術(shù)均取得成功。平均手術(shù)時(shí)間為420 min（385～480 min），平均無(wú)肝期75.8 min（44～123 min），術(shù)中平均輸注紅細(xì)胞11.5 U（8～16 U），輸新鮮冰凍血漿1 350 mL（1 000～2 075 mL），術(shù)后平均ICU 住院時(shí)間3 d（2～4 d）。術(shù)后平均住院時(shí)間21 d（14～31 d），具體情況見(jiàn)表1。3例患者住院期間無(wú)明顯并發(fā)癥出現(xiàn)。1例患者出現(xiàn)下腔靜脈吻合口狹窄，臨床表現(xiàn)為術(shù)后頑固性大量腹水，每日腹腔引流1 500～2 000 mL。行經(jīng)皮球囊擴(kuò)張后治愈。初次移植組27 例患者手術(shù)均取得成功。平均手術(shù)時(shí)間為274.4 min（160～330 min），平均無(wú)肝期51 min（41～72 min），術(shù)中平均輸注紅細(xì)胞3.5 U（0～7 U），術(shù)后平均ICU住院時(shí)間2.4 d（1～6 d）。術(shù)后平均住院時(shí)間15.7 d（11～25 d）。晚期再次肝移植組與初次移植組在性別、年齡上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在手術(shù)時(shí)間、平均無(wú)肝期、術(shù)中輸血和術(shù)后住院時(shí)間上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。全部31 例患者均取得隨訪，再次肝移植組1 例患者術(shù)后20 個(gè)月死亡，死亡原因?yàn)榉侨毖阅懙啦。溆嗷颊叽婊钪两?，一般情況良好，無(wú)遠(yuǎn)期并發(fā)癥。首次移植組1 例術(shù)后26 d 死亡，死亡原因?yàn)橐浦参锟顾拗鞑　?例術(shù)后6個(gè)月死亡，死亡原因?yàn)樽陨砻庖咝愿尾?fù)發(fā)，1 例術(shù)后第2 天發(fā)現(xiàn)肝動(dòng)脈閉塞，行經(jīng)皮肝動(dòng)脈支架置入未能成功，于術(shù)后8個(gè)月死亡，死亡原因?yàn)槿毖阅懙啦　?例分別于術(shù)后16個(gè)月、22個(gè)月死亡，死亡原因?yàn)楦伟?fù)發(fā)，其余22例存活至今，其中2 例出現(xiàn)膽道狹窄，行經(jīng)皮肝穿刺膽道支架置入后好轉(zhuǎn)，無(wú)血管相關(guān)并發(fā)癥。

表1 4例再次肝移植患者臨床資料Table 1 Clinical data of four patients undergoing liver re-transplantation

表2 同組首次肝移植與再次肝移植患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between the first liver transplantation and re-transplantation patients in the same group

3 討論

3.1 晚期再次肝移植國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

目前，專(zhuān)門(mén)討論晚期再次肝移植的研究較少，筆者團(tuán)隊(duì)以“再次肝移植”為關(guān)鍵詞，搜索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)晚期再次肝移植患者常見(jiàn)原因?yàn)榉侨毖阅懙啦　⒙耘女?、原發(fā)病復(fù)發(fā)等。1年生存率50%～90%，3 年生存率44.0%～78.9%，5 年生存率42.0%～74.6%，呈現(xiàn)出不同移植中心、不同時(shí)期患者生存率方面較大差異，這可能與大部分研究納入病例數(shù)較少有關(guān)［2-3，8-17］。這些研究中，再次肝移植預(yù)后均差于首次肝移植，但近年來(lái)已經(jīng)大有改觀，Jeffrey等［9］回顧了1986—2017年澳大利亞和新西蘭地區(qū)的晚期再次肝移植情況，發(fā)現(xiàn)2000年以前患者1、5、10 年生存率分別為57%、48%、38%，2000 年之后對(duì)應(yīng)的生存率分別為84%、73%和63%，有了明顯改善。Takagi 等［10］回顧了1979—2017 年荷蘭地區(qū)的再次肝移植情況，首次肝移植患者與再次肝移植患者的5 年生存率分別為74.0%、70.8%，兩者已相當(dāng)接近。這提示通過(guò)篩選合適的患者和供體，改善圍手術(shù)期管理，改進(jìn)手術(shù)技巧，晚期再次肝移植同樣能取得較好的效果，從而消除晚期再次肝移植在倫理方面的爭(zhēng)議。在供受體選擇方面，Doyle等［18］最早提出供、受體年齡＞45 歲，女性供體，受體術(shù)前機(jī)械通氣，受體術(shù)前腎功能、膽紅素，原發(fā)性免疫抑制以及距離前次移植時(shí)間是再次移植失敗的危險(xiǎn)因素。Markmann等［19］提出受體年齡、距離前次移植時(shí)間、受體狀態(tài)等是危險(xiǎn)因素。此后，更多學(xué)者提出以終末期肝病模型評(píng)分系統(tǒng)（model for end-stage liver disease，MELD）為代表的評(píng)分系統(tǒng)，并嘗試以評(píng)分為依據(jù)預(yù)測(cè)再次肝移植患者預(yù)后并指導(dǎo)篩選適合再次肝移植的患者［20］。Hong 等［21］提出術(shù)中輸血＞30 U，移植次數(shù)＞1次，受體術(shù)前機(jī)械通氣，供體年齡＞45歲，再次移植間隔＞30 d，MELD評(píng)分＞27分，受體術(shù)前白蛋白＜25 g/L和受體年齡＞55歲是再次移植的危險(xiǎn)因素并以此為基礎(chǔ)提出預(yù)測(cè)指數(shù)分類(lèi)模型（predictive index classification model，PIC），并提出PIC Ⅰ～Ⅲ患者可嘗試再次移植，不建議PIC-Ⅳ患者再次移植。本組4 例患者按照此預(yù)測(cè)模型，均屬于PIC-Ⅰ/Ⅱ，移植均取得成功，一定程度上佐證了該模型的科學(xué)性。相信隨著晚期再次肝移植研究的不斷深入，會(huì)有更加適配的預(yù)測(cè)模型指導(dǎo)供受體選擇。另外，拓展供肝來(lái)源的嘗試也取得了一定進(jìn)展，有研究比較了活體再次肝移植與心臟死亡供體肝移植的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩者預(yù)后接近［22-23］。

3.2 晚期再次肝移植手術(shù)技巧討論

從外科手術(shù)技巧角度考慮，晚期再次肝移植手術(shù)難度顯著提高。最主要原因在于患者經(jīng)歷過(guò)一次移植手術(shù)，普遍存在腹腔嚴(yán)重粘連，尤其是關(guān)鍵解剖結(jié)構(gòu)附近粘連嚴(yán)重，而且，晚期再次肝移植患者病程后期出現(xiàn)長(zhǎng)期門(mén)靜脈高壓，造成肝臟周?chē)芮鷱?，致密粘連合并血管曲張，導(dǎo)致手術(shù)難度明顯增大。現(xiàn)有報(bào)道普遍證實(shí)再次肝移植出血量顯著多于初次移植。Adani 等［3］報(bào)告再次移植平均輸血量為（16±12）U，術(shù)后ICU 住院時(shí)間為（7±5）d，術(shù)后住院時(shí)間為（28±16）d。國(guó)內(nèi)傅志仁等［15］報(bào)告再次移植平均手術(shù)時(shí)間10.6 h，平均出血量5 750 mL，而首次肝移植平均手術(shù)時(shí)間為6.7 h，平均出血量2 027 mL。滕大洪等［24］報(bào)告再次移植平均手術(shù)時(shí)間（11.4±4.6）h，輸紅細(xì)胞（22.5±14.6）U，術(shù)后ICU住院時(shí)間（146.40±192.98）h。其次，患者主要血管、膽管條件往往較差，血管及膽管吻合時(shí)技術(shù)困難明顯增加，術(shù)后膽漏、腹腔感染、出血發(fā)生率也明顯升高［14，16-17，25-27］。滕大洪等［24］指出，術(shù)中輸血量、術(shù)后ICU滯留時(shí)間對(duì)術(shù)后生存率有明顯影響［24］。本手術(shù)組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸血量、術(shù)后ICU住院時(shí)間統(tǒng)計(jì)上均較以上報(bào)告有明顯進(jìn)步，但與本手術(shù)組同期首次肝移植患者比較，其手術(shù)時(shí)間、術(shù)中輸血量、術(shù)后住院時(shí)間等均明顯增加。這可能與本手術(shù)組開(kāi)展病例數(shù)較少，數(shù)據(jù)代表性不充分有關(guān)，但相關(guān)手術(shù)經(jīng)驗(yàn)亦值得總結(jié)，為后續(xù)深入探討再次移植手術(shù)經(jīng)驗(yàn)提供思路。本手術(shù)組提出以下幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)。①受體術(shù)前精細(xì)評(píng)估。所有二次肝移植受體在移植等待期均常規(guī)完善上腹部CTA+CTV，掌握主要管道走行及變異情況。慢性移植物衰竭患者常伴隨肝臟嚴(yán)重變形，主要管道系統(tǒng)旋轉(zhuǎn)、移位，管徑改變非常普遍。若按照常規(guī)經(jīng)驗(yàn)切肝，極易損傷重要管道。術(shù)前通過(guò)CTA+CTV 熟悉主要管道走行，對(duì)術(shù)中減少出血，避免誤傷有重要幫助。②切肝過(guò)程中優(yōu)先控制第一肝門(mén)，僅在近肝門(mén)處結(jié)扎切斷肝左右動(dòng)脈及膽管，不做進(jìn)一步游離，游離肝臟過(guò)程中配合第一肝門(mén)阻斷。第一肝門(mén)附近曲張血管極多，往往稍游離即明顯出血，造成手術(shù)出血多，進(jìn)程慢。在判斷移植可行的基礎(chǔ)上，僅做必要的管道離斷，盡量減少游離肝十二指腸韌帶，待門(mén)靜脈血流開(kāi)放后再行動(dòng)脈及膽管游離，此時(shí)曲張血管靜脈壓下降，出血顯著減少。此外，在游離肝臟過(guò)程中配合阻斷第一肝門(mén)，對(duì)減少肝周出血，優(yōu)化手術(shù)野顯露效果亦明顯。③優(yōu)先選用受體肝總動(dòng)脈-胃十二指腸動(dòng)脈袖片作為受體吻合動(dòng)脈。該處動(dòng)脈管徑較粗，血管內(nèi)膜條件往往較肝固有動(dòng)脈好。實(shí)際操作過(guò)程中該處動(dòng)脈游離稍困難，但吻合完成后動(dòng)脈血流好，術(shù)后動(dòng)脈栓塞及膽道并發(fā)癥發(fā)生率低。④優(yōu)先選擇經(jīng)典原位肝移植術(shù)式。鑒于再次移植患者下腔靜脈周?chē)鷱V泛致密粘連及靜脈曲張，采用背馱術(shù)式在病肝切取過(guò)程中可能引起大量出血，而經(jīng)典原位術(shù)式在這一方面則有天然優(yōu)勢(shì)。Laroche等［28］報(bào)道了單中心66例晚期再次肝移植患者中，經(jīng)典原位術(shù)式、背馱術(shù)式和轉(zhuǎn)流術(shù)式三者遠(yuǎn)期預(yù)后相當(dāng)，采用背馱術(shù)式和轉(zhuǎn)流術(shù)式可能減少術(shù)后急性腎功能不全發(fā)病率。有研究提出，在病肝切取過(guò)程中，盡量采用銳性分離或結(jié)扎，嚴(yán)格避免大面積鈍性分離，減少術(shù)中出血及術(shù)后創(chuàng)面滲出，這與我們的臨床經(jīng)驗(yàn)是一致的［15，29］。

3.3 晚期再次肝移植患者圍手術(shù)期管理討論

關(guān)于再次移植術(shù)后免疫抑制劑的使用，目前尚未形成共識(shí)，Mezochow等［30］回顧了2002—2018年美國(guó)116 各個(gè)肝移植中心共3 483 例再次肝移植患者的免疫抑制劑使用情況，發(fā)現(xiàn)不同移植中心方案并不一致，但都不傾向于在移植術(shù)后1 年內(nèi)減少免疫移植劑用量。相信隨著器官移植的不斷開(kāi)展和對(duì)移植物排異機(jī)制研究的不斷進(jìn)展，將來(lái)有可能形成更加統(tǒng)一的規(guī)范［31-32］。孫曉葉等［33］回顧了54例再次肝移植患者的免疫抑制劑使用情況，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后感染與否與患者血清FK-506藥物濃度無(wú)關(guān)，并提出術(shù)后使用免疫球蛋白或輸注新鮮冰凍血漿，術(shù)后常規(guī)使用抗真菌藥物以減少再次肝移植術(shù)后感染。本組術(shù)后常規(guī)使用“他克莫司+嗎替麥考酚酯+激素”三聯(lián)抗排異模式，術(shù)中及術(shù)后第4天仍常規(guī)使用“巴利昔單抗”誘導(dǎo)免疫耐受，患者術(shù)后未見(jiàn)明確感染。值得注意的是，對(duì)合并新冠肺炎的肝移植患者，Colmenero 等［34］指出，基礎(chǔ)抗排異方案中包含霉酚酸酯類(lèi)是患者發(fā)展為重癥病例的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，尤其對(duì)使用霉酚酸酯類(lèi)＞1 000 mg/d 的患者，該結(jié)果更加明顯。減量或停用霉酚酸酯類(lèi)能阻止病情進(jìn)一步加重。此外，對(duì)合并新冠感染的肝移植患者，在使用抗病毒藥的同時(shí)應(yīng)特別注意藥物與免疫移植劑的相互作用，以較少免疫抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)。同時(shí)，筆者團(tuán)隊(duì)提出臨床醫(yī)師應(yīng)重視術(shù)后早期抗凝。目前，早期抗凝與移植術(shù)后血管栓塞性并發(fā)癥發(fā)生率的關(guān)系尚缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本手術(shù)組結(jié)合初次肝移植經(jīng)驗(yàn)及再次移植病例觀察，發(fā)現(xiàn)早期預(yù)防性抗凝并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，并有可能減少血管栓塞性并發(fā)癥，因此所有患者在術(shù)后24～48 h 評(píng)估無(wú)活動(dòng)性出血征象的前提下，均采用低分子肝素行預(yù)防性抗凝，所有患者圍術(shù)期均未出現(xiàn)動(dòng)靜脈栓塞性并發(fā)癥。

再次肝移植是治療肝移植術(shù)后慢性移植物功能衰竭的唯一有效治療手段。選擇合適病例，改進(jìn)手術(shù)技巧，提高圍術(shù)期管理水平，有望取得較好療效。