王 軒

天津市靜海區(qū)醫(yī)院骨三科 301699

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是較常見的關(guān)節(jié)疾病之一,影響70%以上的55～70歲成年人[1]。它的特點(diǎn)是關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性喪失、軟骨下骨硬化、骨贅形成和滑膜炎癥,導(dǎo)致嚴(yán)重的身體殘疾、生活質(zhì)量受損和醫(yī)療負(fù)擔(dān)增加[2-3]。OA的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加,可能會成為未來幾十年的主要健康問題和社會經(jīng)濟(jì)問題。過去OA被視為僅由老化軟骨的“磨損”過程引起的退行性疾病,隨著對其研究的深入,它被認(rèn)為是一種更動態(tài)、更復(fù)雜的疾病,涉及關(guān)節(jié)損傷與修復(fù)等病理生理過程中的眾多因素[4-6]。目前已知影響OA發(fā)生、發(fā)展的各種風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括年齡、性別、遺傳和生物力學(xué)等,上述因素與關(guān)節(jié)軟骨退化以及骨骼和滑膜的變化密切相關(guān)。因此,通過藥物加強(qiáng)對OA疾病的預(yù)防和治療,減輕軟骨、骨和滑膜炎癥性變化是改善OA患者的主要干預(yù)方法。

1 塞來昔布治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)理

目前臨床中,非甾體抗炎藥(NSAID)已被用于治療OA的疼痛和炎癥。非甾體抗炎藥的抗炎作用主要是由于它們能夠抑制環(huán)氧合酶(COX),從而削弱前列腺素的產(chǎn)生,而前列腺素是炎癥反應(yīng)和疼痛的重要介質(zhì)。COX酶代謝花生四烯酸,形成前列腺素H2,隨后被前列腺素E合酶代謝為前列腺素E2(PGE2)。存在兩種COX酶同工型:在大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)的組成型表達(dá)的穩(wěn)態(tài)COX-1,以及在正常健康組織和細(xì)胞中不表達(dá)但由各種促炎、分解代謝和壓力介質(zhì)誘導(dǎo)的COX-2,例如細(xì)胞因子、生長因子和增加的負(fù)荷。非甾體抗炎藥的有益作用被認(rèn)為是由COX-2抑制介導(dǎo)的,而有害的胃腸道作用是由對COX-1的抑制作用引起的。塞來昔布是美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的第一個選擇性COX-2抑制劑,現(xiàn)在廣泛用于OA治療[7]。除了塞來昔布具有較強(qiáng)的抗炎特性外,越來越多的證據(jù)表明塞來昔布在治療OA時(shí)還具有緩解其他癥狀的作用。塞來昔布已被證明可影響OA發(fā)病機(jī)制中涉及的所有結(jié)構(gòu),包括軟骨、骨和滑膜[8-9]。塞來昔布(CBX)對骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變的體外作用見圖1[10-11],COX-2表達(dá)炎癥介質(zhì)如IL-1β和TNF-α誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中的炎癥。隨后,通過依賴COX-2的機(jī)制前列腺素受體EP4上調(diào),COX-2活性增加會導(dǎo)致高濃度的PGE2,PGE2發(fā)揮其通過前列腺素受體EP4的作用,導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、去整合素和具有血小板反應(yīng)蛋白重復(fù)序列的金屬蛋白酶(ADAMTS)水平升高,此外,PGE2增加了新形成蛋白聚糖的釋放軟骨,并減少蛋白多糖的合成。IL-1β和TNF-α還激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和JNK,它們刺激誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá),導(dǎo)致一氧化氮(NO)的形成。NO具有潛在誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡的作用,能夠抑制蛋白多糖合成和激活MMP活性,NO和PGE2共同作用于軟骨退化。塞來昔布通過抑制COX-2和NF-κB/JNK來防止PGE2和NO對軟骨破壞的負(fù)面影響,從而可能減緩骨關(guān)節(jié)炎中的軟骨退化。

圖1 塞來昔布(CBX)對骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變的體外作用示意圖

塞來昔布除了抑制COX-2外,有證據(jù)表明塞來昔布還調(diào)節(jié)不依賴COX-2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[12-13]。這些發(fā)現(xiàn)表明塞來昔布不僅僅是一種抗炎和鎮(zhèn)痛藥,同時(shí)還能夠有效減緩OA疾病的進(jìn)展,可以被視為一種緩解骨關(guān)節(jié)炎局部病理性改變的非甾體抗炎藥。

2 塞來昔布治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床效果

理論上,塞來昔布作為選擇性抑制COX-2的藥物,可以緩解骨關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛癥狀,同時(shí)減少與抑制COX-1相關(guān)的副作用(如導(dǎo)致胃糜爛和潰瘍)。在炎癥和疼痛的動物模型中,與標(biāo)準(zhǔn)COX-1/COX-2抑制劑吲哚美辛相比,塞來昔布顯示出對PG產(chǎn)生和炎癥的顯著抑制作用。在臨床試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)100mg、200mg和400mg,2次/d的塞來昔布可顯著減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和骨關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀和體征[14]。同時(shí),Nie M等[15]通過對OA成人患者進(jìn)行雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究,表現(xiàn)出癥狀發(fā)作的OA患者被隨機(jī)分配接受為期2周的口服塞來昔布40mg、100mg、200mg,或安慰劑,2次/d的治療,其中分配的研究藥物或安慰劑與早餐和晚餐一起服用,2周后的結(jié)果表明,100mg或200mg,2次/d組的患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀明顯減輕。使用視覺疼痛模擬量表(VAS)評估疼痛程度,結(jié)果顯示所有劑量的塞來昔布在第1周時(shí),患者的疼痛程度明顯輕于安慰劑組(P<0.001),第2周時(shí)患者疼痛減輕程度較安慰劑組更為明顯。

同時(shí),還有學(xué)者不同劑量的塞來昔布對OA患者臨床癥狀的緩解程度[16],患者被隨機(jī)分配接受塞來昔布40mg、200mg、400mg或安慰劑治療4周。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,塞來昔布在所有研究劑量下均顯著降低了患者的臨床癥狀和體征(P<0.001)。在所有回訪的患者中,安慰劑與塞來昔布200mg和400mg、2次/d之間的臨床癥狀和體征差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005),而塞來昔布40mg、2次/d與安慰劑之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在所有受試者中,安慰劑與塞來昔布200mg和400mg之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005),上述結(jié)果表明,在臨床中,塞來昔布的治療效果與劑量之間具有相關(guān)性,40mg、2次/d的使用量臨床效果可能不太理想。塞來昔布在治療骨關(guān)節(jié)炎患者減輕臨床癥狀的同時(shí),還可以有效改善患者的生活質(zhì)量和健康水平,Nannoni G等人[17]使用36項(xiàng)簡表健康調(diào)查(SF-36)和生活質(zhì)量評估量表(HQL)對使用不同治療方法的OA患者進(jìn)行調(diào)查,結(jié)果表明,與接受安慰劑的患者相比,接受塞來昔布200mg、2次/d的受試者從基線到第2周時(shí),在身體機(jī)能、身體角色、身體疼痛、活力、社會功能以及生活質(zhì)量總得分均明顯高于安慰劑組,這些研究結(jié)果表明,服用塞來昔布200mg、2次/d、持續(xù)2周,可有效減輕OA患者的炎癥和相關(guān)疼痛,并改善患者的生活質(zhì)量。

3 塞來昔布治療骨關(guān)節(jié)炎的安全性

口服塞來昔布后,血漿濃度峰值出現(xiàn)在大約3h內(nèi)。最大血漿濃度和曲線下面積(AUC)在臨床劑量范圍(100～200mg)內(nèi)大致呈劑量比例關(guān)系,在空腹條件下較高劑量時(shí),最大血漿濃度和AUC的增加比例較小,這被認(rèn)為是由于藥物在水性介質(zhì)中的低溶解度有關(guān)。健康受試者單次200mg塞來昔布給藥后,最大血漿濃度為705ng/ml,半衰期為11.2h[18]。在健康受試者中,進(jìn)入體內(nèi)的大部分塞來昔布(97%)與白蛋白結(jié)合,廣泛分布于組織中,代謝主要通過細(xì)胞色素P-450(CUP)介導(dǎo)三種代謝物——伯醇和相應(yīng)的羧酸及其葡萄糖,主要通過肝臟代謝消除,尿液和糞便中幾乎沒有藥物原形回收。在老年受試者(年齡>65歲)中,塞來昔布的最大血漿濃度和AUC比年輕人高40%和50%。且在老年女性中,塞來昔布的最大血漿濃度和AUC高于老年男性[19-21],但這些增加主要是老年女性體重較輕的結(jié)果,上述結(jié)果表明,對于老年低體重的骨關(guān)節(jié)炎患者,為了藥物使用安全,塞來昔布的使用量可適當(dāng)減少。

塞來昔布在臨床研究中的發(fā)現(xiàn)的主要不良反應(yīng)包括頭痛、腹瀉、腹部不適和頭暈等。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,塞來昔布已顯示出與3種經(jīng)典非甾體抗炎藥相比具有顯著的抗炎和鎮(zhèn)痛功效,并且具有較高的藥物安全性,副作用較小,其中產(chǎn)生的胃腸道潰瘍或糜爛發(fā)生率較低。Pu C等人[22]發(fā)現(xiàn),塞來昔布可有效緩解OA患者的疼痛癥狀,效果明顯優(yōu)于安慰劑組(P<0.05),同時(shí),該研究還發(fā)現(xiàn)塞來昔布和安慰劑組患者均出現(xiàn)了頭痛、排便習(xí)慣改變、腹部不適和頭暈等不良反應(yīng),但是,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示塞來昔布和安慰劑組不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),并且服用不同劑量的塞來昔布(100mg和200mg)不良反應(yīng)率也沒有差異性,未觀察到劑量反應(yīng)關(guān)系。

在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究中[23],發(fā)現(xiàn)在治療24周后塞來昔布在臨床上與雙氯芬酸具有一樣的效果,但是,在研究結(jié)束時(shí),雙氯芬酸組的胃十二指腸潰瘍發(fā)生率(15%)明顯高于塞來昔布組(4%)(χ2=13.621,P<0.001)。在一項(xiàng)比較塞來昔布與萘普生和安慰劑的為期1周的內(nèi)窺鏡檢查研究中,萘普生組胃糜爛/潰瘍的發(fā)生率顯著高于塞來昔布或安慰劑組。但是,關(guān)于塞來昔布是否會產(chǎn)生長期的胃腸道不良反應(yīng)或與其他藥物相互作用導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)(例如,增加胃腸道出血或與其他磺胺類藥物聯(lián)合使用引起的過敏反應(yīng)等)尚不清楚,仍有待進(jìn)一步確定。

4 小結(jié)

塞來昔布是一類新型的選擇性COX-2抑制劑,已被證明是一種臨床有效且耐受性良好的抗炎藥,可緩解OA的臨床癥狀和體征。與吲哚美辛、雙氯芬酸或萘普生不同,塞來昔布缺乏顯著的COX-1活性,副作用較小,不會引起嚴(yán)重的胃或十二指腸潰瘍或糜爛,具有較高的安全性。