張耀元 李樹軍 麻赫鍇 任瑞娟 王志遠(yuǎn)

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科,河南省衛(wèi)輝市 453100

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(Neuromyelitis opticaspectrum disorders,NMOSD)是一種主要由體液免疫參與的抗原—抗體介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病譜,多見于青壯年患者,女性居多,兒童病例占3%～5%[1]。國(guó)際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組(International Panel for Neuromyelitis Optica Diagnosis,IPND)2015年提出廣義NMOSD概念,包括視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、間腦綜合征、急性腦干綜合征、急性大腦綜合征在內(nèi)6項(xiàng)核心臨床特征(Core clinical characteristics ,CCC),并以水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)作為分層,制定AQP4-IgG陽(yáng)性、AQP4-IgG陰性或AQP4-IgG未知狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。該病具有高致殘、高復(fù)發(fā)、多樣化的特點(diǎn),其中極后區(qū)綜合征多以頑固性呃逆、惡心、嘔吐等消化道癥狀起病,臨床中容易誤診。本文報(bào)道1例14歲女性患者,以消化系統(tǒng)疾病起病,最終確診為以極后區(qū)綜合征為首發(fā)表現(xiàn)NMOSD,應(yīng)用激素、人免疫球蛋白治療效果差,后給予血漿置換等綜合治療后達(dá)到臨床緩解,報(bào)道如下。

1 病例資料

患兒女,14歲,以“惡心、嘔吐4d”為主訴入院。4d前出現(xiàn)惡心、嘔吐,伴食欲、進(jìn)食差,腹部不適感,伴陣發(fā)性皮膚瘙癢感,發(fā)作順序?yàn)轭i部—軀干—雙上肢,伴雙上肢不自主顫動(dòng)。入住消化科。自發(fā)病以來(lái),體重較前下降約1kg(2周內(nèi))。既往史、個(gè)人史、家族史無(wú)殊。給予對(duì)癥支持治療3d,惡心、嘔吐緩解,出現(xiàn)反復(fù)頭痛、頸部疼痛、皮膚瘙癢感、肢體抖動(dòng),頭顱MRI:未見明顯異常。頸椎+胸椎MRI示:延髓下緣—頸段脊髓內(nèi)見結(jié)節(jié)狀及條片狀等T1長(zhǎng)/稍長(zhǎng)T2信號(hào)。胸1～8椎體段脊髓內(nèi)見細(xì)條狀等T1長(zhǎng)/稍長(zhǎng)T2信號(hào)(見圖1),考慮存在脊髓炎?；純撼霈F(xiàn)一過(guò)性意識(shí)喪失、面色蒼白,心電示室性心動(dòng)過(guò)速,急轉(zhuǎn)入PICU治療,患兒意識(shí)恢復(fù),心律轉(zhuǎn)為竇性。體格檢查:T 36.3℃,P 75次/min,R 20次/min,W 51kg,BP 117/91mmHg(1mmHg=0.133kPa),神志清楚,精神差,頸部活動(dòng)受限,雙側(cè)瞳孔等大等圓,對(duì)光反射靈敏。頸胸段椎體輕壓痛,心、肺、腹部查體未見明顯異常;神經(jīng)系統(tǒng)查體:角膜反射存在,腹壁反射消失,約平寰椎至第1肋間區(qū)域感覺障礙:痛溫覺降低,自感皮膚瘙癢,余部位痛溫覺正常。位置覺正常,淺感覺(痛溫覺)存在,肌張力正常,左上肢肌力4級(jí),余肢體肌力5級(jí)。生理反射:膝腱反射、跟腱反射活躍;病理反射:雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性。腦膜刺激征:頸強(qiáng)直(+),Kernig(-)。Glasgow評(píng)分:睜眼3分(語(yǔ)言刺激時(shí))、最佳運(yùn)動(dòng)反應(yīng)5分(因局部疼痛而動(dòng))、最佳語(yǔ)言反應(yīng)5分(能定向說(shuō)話)。臨床擴(kuò)展致殘量表評(píng)分(Expanded Disa-bility Status Scale,EDSS)8.0分;輔助檢查:血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功、血糖、乳酸、血氨、凝血功能、動(dòng)脈血?dú)夥治?免疫五項(xiàng)在正常范圍;抗髓過(guò)氧化物抗體、抗蛋白酶3抗體、中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性;抗甲狀腺抗體陽(yáng)性;抗核抗體(IIF)陽(yáng)性(核顆粒型),抗Ro52kd抗體(LIA)陽(yáng)性,抗ds-DNA(IIF),抗核小體抗體(LIA),抗ds-DNA(LIA),抗組蛋白抗體(LIA),抗SmD1抗體(LIA),抗U1-snRNP抗體(LIA),抗SSB/R60抗體(LIA),抗SSB/La抗體(LIA),抗Scl/70抗體(LIA),抗著絲點(diǎn)抗體(LIA),抗J01抗體(LIA)均陰性。ANA滴度檢測(cè):ANA滴度1∶80陽(yáng)性,ANA滴度1∶160弱陽(yáng)性。淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定在正常范圍。腦脊液:壓力170mmH2O(1mmH2O=9.8Pa);常規(guī):無(wú)色、清亮、無(wú)凝集、潘氏試驗(yàn)弱陽(yáng)性(±),有核細(xì)胞計(jì)數(shù)100×106/L分類:多葉核20%,單個(gè)核80%;腦脊液生化:Cl-119.0mmol/L,GLU 3.33mmol/L,ADA 2.00U/L,PRO 396.2mg/L。腦脊液免疫球蛋白35.6mg/L。腦脊液:PCR-HSV·Ⅰ陰性,墨汁染色未找到隱球菌。腦脊液培養(yǎng)無(wú)陽(yáng)性結(jié)果。血清抗AQP4抗體IgG:1∶32,抗MOG抗體IgG陰性,抗GFAP抗體IgG陰性。

圖1 頸椎+胸椎3.0磁共振成像(MRI)

臨床診斷:視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)。給予甲潑尼龍(0.5g,q12h×5d)沖擊,患兒癥狀未見緩解,繼續(xù)應(yīng)用人免疫球蛋白(20g,qd×5d)治療,頭頸部疼痛和肢體異常有加重趨勢(shì),復(fù)查磁共振成像(MRI)平掃+增強(qiáng):延髓—頸—胸3椎體水平脊髓增粗,髓內(nèi)可見條片狀、不均勻稍長(zhǎng)T2信號(hào)影(見圖2),復(fù)查腦脊液:壓力140mmH2O;潘氏試驗(yàn)陰性,有核細(xì)胞計(jì)數(shù)20×106/L,多葉核細(xì)胞0%,單個(gè)核細(xì)胞0%。腦脊液生化正常。繼續(xù)甲潑尼龍治療6d(0.5g,qd×3d,0.25g,qd×3d);患兒頸胸段疼痛持續(xù)存在,伴間斷頭痛、皮膚瘙癢感,間斷存在四肢不自主抖動(dòng),夜間噩夢(mèng)增多,出現(xiàn)幻視。腦電圖檢未見異常;眼部檢查:雙眼眼底視盤色正常,邊界清,無(wú)水腫,視網(wǎng)膜血管走形及比例均正常,黃斑區(qū)未見異常。視神經(jīng)核磁未見異常。視力:雙眼0.8。視覺誘發(fā)電位:左側(cè)VEP-P100潛伏時(shí)延長(zhǎng),右側(cè)VEP-P100潛伏時(shí)未見異常。

圖2 頭頸胸腰骶3.0磁共振成像(MRI)平掃+增強(qiáng)

患兒臨床癥狀以及影像學(xué)提示有加重趨勢(shì),EDSS評(píng)分較前增加至8.5分,免疫治療效果差,進(jìn)行血漿置換(Plasma exchange,PE)治療,同型病毒滅活血漿2 700ml,置換時(shí)間為2.7h,血泵速度:120ml/min,分漿速度:1 000ml/h;隔天1次,共5次;PE完成后患兒頭痛逐步消失,頸部疼痛明顯緩解、無(wú)幻視、無(wú)皮膚瘙癢感、四肢肌力5級(jí),復(fù)查血清抗AQP4抗體轉(zhuǎn)為陰性,轉(zhuǎn)入普通病房激素和硫唑嘌呤維持治療。

2 討論

2021年《中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》(以下簡(jiǎn)稱“指南”)指出以“病史+核心臨床癥候+影像特征+生物標(biāo)記物”為基本診斷原則,AQP4-IgG陽(yáng)性(CBA檢測(cè)法)患者,需至少滿足1個(gè)NMOSD核心臨床特征,排除其他診斷即可[3]。本例患兒為14歲青春期女性,結(jié)合分層診斷標(biāo)準(zhǔn):血清AQP4-IgG陽(yáng)性(CBA檢測(cè)法),同時(shí)具有急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、視神經(jīng)炎3項(xiàng)核心臨床癥狀,MRI檢查符合脊髓炎、視神經(jīng)炎的影像特點(diǎn),頭部MRI未見腦部病變,且脊髓為延髓至胸8椎體的長(zhǎng)階段損害,排除了多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis,MS);檢測(cè)血清中抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體(Anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG, MOG-IgG)陰性,排除兒童發(fā)病率高M(jìn)OGAD,故診斷兒童AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD明確,EDSS評(píng)8.0分(高分組)。

NMOSD 治療包括急性期治療、序貫治療 (預(yù)防復(fù)發(fā)治療)、對(duì)癥治療和康復(fù)治療,急性期治療是NMOSD治療關(guān)鍵環(huán)節(jié),以減輕癥狀、改善致殘程度、縮短病程、防治并發(fā)癥為目的,包括糖皮質(zhì)激素沖擊治療、靜脈注射人免疫球蛋白、血漿置換(Plasma exchange,PE)或免疫吸附治療(Immunoadsorption,IA)[3]。靜脈注射甲潑尼龍可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、改善視力,推薦劑量為1g/d,療程3～5d,后續(xù)根據(jù)病情及序貫藥物起效時(shí)間逐漸減量[3-5]。大劑量激素沖擊效果不佳者用人免疫球蛋白,對(duì)急性期殘障功能恢復(fù)有益[6],指南推薦靜脈滴注人免疫球蛋白0.4g/(kg·d),5d為1個(gè)療程。故該患兒在使用甲潑尼龍沖擊治療無(wú)效后積極給予應(yīng)用1個(gè)療程人免疫球蛋白治療。指南對(duì)于PE適用人群,由先前的“部分NMOSD重癥患者尤其是對(duì)大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差者”,放寬為“中重度發(fā)作的NMOSD患者”,免疫吸附治療無(wú)須血漿補(bǔ)充,作為PE一種新型替代療法,起到類似PE作用機(jī)制,推薦有條件單位可以開展,PE/IA升級(jí)為A級(jí)推薦[3-4],肯定了PE在NMOSD治療中地位。該患兒在激素沖擊治療及1個(gè)療程人免疫球蛋白后6d,臨床呈加重趨勢(shì),EDSS評(píng)分從8.0分增加至8.5分,提示激素及人免疫球蛋白治療效果差,考慮在激素維持基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用PE。

PE是一種血液凈化模式,通過(guò)血漿分離器將患者血漿進(jìn)行分離并棄掉,補(bǔ)充外源性血漿,棄漿過(guò)程將血漿中大分子物質(zhì)如免疫球蛋白、白蛋白、致病因子去除,達(dá)到治療疾病目的。PE選擇,取決于血液中要清除物質(zhì)的相對(duì)分子量大小、蛋白結(jié)合率、分布容積等[5],對(duì)于難治性重癥自身免疫性疾病常選用血漿置換及集成血液凈化模式清除血液中抗原抗體復(fù)合物[7-8]。AQP4-IgG是一種免疫球蛋白,相對(duì)分子質(zhì)量約為150kD,屬于大分子物質(zhì),普通血液透析、血液灌流模式不能將其清除,故應(yīng)用血漿置換的模式可以將AQP4-IgG清除。

血漿置換對(duì)急性發(fā)作NMOSD回顧性研究中,分析52例NMOSD患者67次發(fā)作事件,對(duì)比IVMP和(或)PE治療的效果,應(yīng)用擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(Extended Disability Status Score,EDSS)和改良Rankin量表(mRS)進(jìn)行療效評(píng)估,28次發(fā)作對(duì)單用激素治療無(wú)效,加用PE治療,隨后發(fā)現(xiàn):12次發(fā)作對(duì)激素聯(lián)合PE治療有效,16次發(fā)作對(duì)激素聯(lián)合PE仍無(wú)反應(yīng),研究認(rèn)為:對(duì)于單獨(dú)使用激素?zé)o效NMOSD患者急性發(fā)作,應(yīng)考慮加用PE治療[9]。2020年關(guān)于血漿置換治療NMOSD時(shí)機(jī)的薈萃分析,在228例NMOSD患者中應(yīng)用血漿置換,發(fā)現(xiàn)PE治療后患者EDSS評(píng)分平均降低1.04分;在發(fā)病7d內(nèi)進(jìn)行PE治療患者,EDSS評(píng)分平均下降0.64分。在發(fā)病8～23d內(nèi)進(jìn)行PE治療患者,EDSS評(píng)分平均下降1.41分。薈萃分析得出結(jié)論:PE可改善嚴(yán)重NMOSD,PE開始最佳時(shí)間為發(fā)病8～23d[10],但是入選的病例全部為成人,未有兒童病例納入。

本例患兒前期治療提示激素沖擊治療及人免疫球蛋白治療無(wú)效,于病程第10天開始,在激素維持基礎(chǔ)上聯(lián)合PE,第3次血漿置換(PE)治療結(jié)束后,患兒臨床癥狀明顯緩解,5次PE治療完成,患兒頭痛及頸背部疼痛消失、無(wú)幻視、無(wú)皮膚瘙癢感、四肢肌力達(dá)5級(jí),ESDSS評(píng)分恢復(fù)到7.0分,PE結(jié)束后第2天復(fù)查血清抗AQP4抗體(CBA檢測(cè)法)轉(zhuǎn)為陰性。患兒病情達(dá)到臨床緩解,后續(xù)轉(zhuǎn)入普通病房進(jìn)行維持治療。2021版指南對(duì)于緩解期治療措施中,規(guī)范免疫抑制劑選擇、利妥昔單抗(RTX)和小劑量激素使用,增加薩特利珠單抗(Satralizumab),與RTX同為A級(jí)推薦[3-4]。本例患兒,因家庭后續(xù)經(jīng)濟(jì)因素,在小劑量激素維持治療下,選擇口服硫唑嘌呤維持治療,現(xiàn)隨訪1個(gè)月,病情穩(wěn)定,未復(fù)發(fā)。

NMOSD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,兒童患者罕見,且以消化道癥狀首發(fā)臨床病例更為罕見,極易造成誤判,故臨床上遇到類似單純或頑固性呃逆和嘔吐病患,對(duì)癥治療效果不理想時(shí),應(yīng)注意NMOSD可能,及時(shí)完善該病特異性檢驗(yàn)檢查協(xié)助診斷,及早治療。血漿置換治療可能有助于早期清除致病抗體、減輕臨床癥狀、改善致殘程度。此為1例兒童個(gè)案報(bào)道,隨訪時(shí)間尚短,有待更長(zhǎng)時(shí)間隨訪及大規(guī)模臨床研究。