李筱嫻 李建可 王秀環(huán) 劉鑫洲 劉國艷

1山東第一醫(yī)科大學附屬皮膚病醫(yī)院,山東濟南,250022; 2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

斑禿是一種受遺傳素質和環(huán)境激發(fā)因素影響的自身免疫性疾病,以突然發(fā)生的局限性脫發(fā)為特征。新冠疫苗的感染和接種可以作為斑禿的誘發(fā)因素,我科應用巴瑞替尼診治1例新冠疫苗接種后彌漫性斑禿的患者,現(xiàn)報道如下。

臨床資料患者,男,17歲。因“頭皮脫發(fā)斑2個月”來診。4個月前先后注射新冠疫苗(北京科興)第一針及第二針后,出現(xiàn)多個圓形斑禿灶,逐漸加重仍有脫發(fā)?；颊呒韧鶡o鼻炎哮喘,無斑禿病史及家族史、無白癜風病史,無腫瘤病史和感染史,無其他自身免疫性疾病史和遺傳病史。自新冠疫苗接種后3天出現(xiàn)發(fā)熱,無其他疾病及身體不適。發(fā)病以來無關節(jié)腫痛、乏力等其他不適癥狀。

體格檢查:體重80 kg,身高171 cm,系統(tǒng)查體未見明顯異常。頭皮可見大片脫發(fā)斑,融合呈網(wǎng)狀,皮膚光滑,頭皮散在的毛囊性丘疹,拉發(fā)試驗陽性。SALT 78.4,眉毛睫毛未見異常(表1、圖1)。

表1 治療前后患者對比情況

毛發(fā)鏡:鏡下見多發(fā)黃點征、黑點征及斷發(fā),可見錐形發(fā)和感嘆號發(fā)(圖8a)。

8a:初次就診時;8b:治療1個月后;8c:治療2個月后;8d:治療個3月后;8e:治療6個月后;8f;停藥后1個月;8g:停藥后10個月

圖9 治療后SALT評分變化曲線

實驗室檢查:血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、凝血、血脂分析和甲狀腺功能正常,IgE 231.2 ku/L(正常0～100 ku/L),免疫球蛋白G、A、M正常,ANA抗體正常,感染性抗體、TB-IGRA和梅毒艾滋病抗體均為陰性。IL-8 26.3 pg/mL(正?！?0.6 pg/mL),其余細胞因子如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ正常。

診斷:彌漫性斑禿。治療:患者家屬拒絕激素治療,給予巴瑞替尼4 mg/d口服1個月后脫發(fā)斑繼續(xù)增大,拉發(fā)試驗仍為陽性(表1、圖2、8b);2個月后毛發(fā)開始新生,拉發(fā)試驗陰性(表1、圖3、8c);3個月后可見大量新生發(fā)但以白發(fā)居多(表1、圖4、8d);6個月后毛發(fā)密度正常但仍以白發(fā)為主,患者黑發(fā)逐漸增多,自訴最早脫落的毛發(fā)再生后先轉為黑發(fā)(表1、圖5、8e)。患者停藥1個月后再次復診,脫發(fā)斑已經(jīng)痊愈,未見新生脫發(fā)斑,毛發(fā)密度正常,頭發(fā)由白轉黑(表1、圖6、8f);停藥后隨訪10個月患者毛發(fā)恢復正常(表1、圖7、8g)。治療6個月后復查患者血常規(guī)、肝腎功指標正常,IgE 139 ku/L較之前下降,感染性抗體和結核TB-IGRA正常,免疫細胞因子IL-8恢復正常,其余細胞因子正常。

該患者使用4 mg/d巴瑞替尼治療斑禿為超說明書使用,已將該診療方案的風險和受益情況向患者及其家屬作了詳細的解釋說明,并獲得患者及其家屬的充分知情理解并簽署知情同意書。

討論斑禿(AA)是一種與CD8+T細胞免疫相關的非瘢痕性脫發(fā)[1],近些年來研究分析發(fā)現(xiàn)斑禿在人群中的患病率達2%[2]。斑禿受遺傳因素與環(huán)境因素共同影響,應激和病毒感染[3]可以作為斑禿發(fā)作的一種誘因。斑禿主要由于自身免疫反應導致T細胞活化和細胞因子激活、IFN-γ增多,同時攻擊毛囊導致毛囊免疫豁免崩潰,進而引起臨床上急性脫發(fā)[3]。輕癥斑禿多能自愈,而中重度斑禿反復發(fā)作,激素和免疫抑制劑等傳統(tǒng)療法治療周期長且副作用較大。因此,JAK抑制劑作為斑禿的一種新型治療手段,彌補了傳統(tǒng)藥物的不足。

新冠肺炎(COVID-19)是由SARS-CoV-2病毒感染引起免疫系統(tǒng)激活后的全身炎癥反應綜合征,研究證實血管緊張素轉化酶2(ACE 2)是SARS-CoV-2的功能性受體,而ACE 2在皮膚尤其是在角質形成細胞中高表達,故皮膚可作為SARS-CoV-2的靶器官[4]。新冠疫苗接種后引起的突發(fā)性免疫反應與SARS-CoV-2感染相似,隨著新冠疫苗的廣泛普及,有關新冠疫苗接種后發(fā)生皮膚反應的報道也逐漸增多,國內外由于新冠疫苗接種后引起斑禿的報道已有近30篇。一項關于斑禿與COVID-19關聯(lián)的系統(tǒng)綜述表明斑禿是COVID-19的皮膚病學表現(xiàn)[5]。部分易感患者在COVID-19疫苗接種后引起斑禿,其機制與(1)COVID-19疫苗導致B和T細胞過度活化,從而激活NF-kB,使許多與斑禿發(fā)病相關的細胞因子釋放增多[6];(2)COVID-19疫苗誘導刺突蛋白的能力,導致分子模擬現(xiàn)象[7];(3)潛在的抗原交叉反應性導致自身抗體的產(chǎn)生,與自身免疫反應的增加有關[8,9]。該患者4個月前先后注射新冠疫苗(北京科興)第一針和第二針,注射3天后出現(xiàn)發(fā)熱持續(xù)兩天,兩月后頭皮開始出現(xiàn)多個脫發(fā)斑?；颊叱臃N疫苗外無其他的病因及誘因,且既往無斑禿病史和家族史及其他自身免疫病史,故考慮該患者的頭皮脫發(fā)表現(xiàn)和新冠疫苗注射有關。

巴瑞替尼是一種JAK1/JAK2抑制劑,通過直接抑制上游的信號通路,來抑制多種與疾病炎癥反應相關的下游細胞因子。巴瑞替尼在斑禿患者中通過抑制JAK-STAT通路抑制下游IFN-γ、IL-2和IL-15等細胞因子,干擾AA中毛囊細胞和細胞毒性CD8+NKG2D+T細胞之間的正反饋回路,從而阻止斑禿的進展,促進毛發(fā)生長[10]。該患者治療前IgE、IL-8水平升高,與新冠病毒感染及炎癥刺激機體產(chǎn)生自身免疫反應相關;其他細胞因子未見異常,斑禿發(fā)病存在遺傳易感性與個體差異,不同個體中細胞因子對疾病的反應略有不同。治療后IgE水平下降,IL-8恢復正常,與巴瑞替尼降低T細胞誘導的免疫反應和細胞因子的釋放有關。因此巴瑞替尼可以作為重癥斑禿的新型治療手段。

近幾年來,已有臨床試驗評估了巴瑞替尼在COVID-19患者中的療效,其既能通過抑制與病毒內吞作用有關的酶減少病毒的組裝,阻礙病毒進入組織[11],又能夠使炎性細胞因子的表達減少,改善炎癥[12,13]。因此巴瑞替尼既能夠緩解新冠疫苗注射后機體自身免疫反應的發(fā)生,又能夠治療新冠疫苗接種后所導致的斑禿。該患者毛發(fā)鏡表現(xiàn)與患者臨床表現(xiàn)相對應,黃點征、黑點征出現(xiàn)與減少能夠很好的提示患者斑禿的嚴重程度和治療效果(表1)。應用巴瑞替尼(4 mg/d)2個月后開始有少量新生白發(fā)出現(xiàn),毛發(fā)鏡顯示黑點征明顯減少,拉發(fā)試驗轉陰,SALT評分由78.4下降到63.4,改善率為19.13%,患者持續(xù)使用巴瑞替尼治療2個月后開始出現(xiàn)大量直立新生發(fā),較巴瑞替尼治療斑禿的2期臨床試驗起效較快;應用3個月后出現(xiàn)較多新生白發(fā),毛發(fā)鏡下未見黃點征,且出現(xiàn)大量直立新生發(fā),SALT評分下降至20,改善率為74.49%;治療6個月時患者可見大量新生白發(fā),黑發(fā)也逐漸增多,脫發(fā)斑明顯減少,毛發(fā)鏡下僅右頂部和右枕部有黑點征,脫發(fā)癥狀明顯改善,SALT降為5.4,改善率為93.11%;停藥1個月后脫發(fā)斑全部消失SALT已降為0,白發(fā)變?yōu)楹诎l(fā),至今未見復發(fā)(表1、圖6)。新冠疫苗接種后出現(xiàn)的斑禿與自身免疫反應所導致的斑禿機制不同,但這些斑禿患者在急性發(fā)作后的治療過程中都能表現(xiàn)為新生白發(fā),后逐漸變黑。頭發(fā)變白與易拔毛、感嘆號發(fā)和斑禿相關,是AA的典型特征[14],白發(fā)已被確定為是脫發(fā)與COVID-19嚴重程度相關的獨立危險因素[15];由于AA中的自身免疫靶點與毛囊黑色素相關[16,17],故患者治療后最終變?yōu)楹诎l(fā)。巴瑞替尼對于新冠感染后或者新冠疫苗接種后出現(xiàn)斑禿的患者,通過抑制感染和炎癥反應,同時控制以上兩種疾病,此為該例患者對巴瑞替尼臨床應答更快且療效顯著,直接停藥后隨訪10個月一直未出現(xiàn)復發(fā)的原因。

該患者家屬拒絕使用激素,患者體重80 kg,起病急且彌漫脫發(fā)斑面積較大。在巴瑞替尼BRAVE-AA1和BRAVE-AA2兩項III期臨床試驗中證明,巴瑞替尼4 mg對斑禿患者的治療效果明顯優(yōu)于2 mg組。為盡快控制斑禿疾病進展,故給予患者新型JAK抑制劑巴瑞替尼4 mg/d進行治療?；颊邞? mg/d巴瑞替尼后效果良好,用藥6個月后血常規(guī)、肝腎功電解質和血凝、感染性抗體等指標均未見明顯異常。查閱國內外文獻,尚未見應用巴瑞替尼治療與新冠疫苗接種后相關的彌漫性斑禿的病例報道。綜上所述,本文報道了一例應用巴瑞替尼治療新冠疫苗接種后彌漫性斑禿的病例,患者起效快且療效顯著,停藥后未見復發(fā),未見不良反應?？梢栽谂R床上為應用JAK抑制劑治療由于注射病毒疫苗導致的自身免疫性皮膚病提供參考。