周昱希 李佶姝 王金秋 李曉紅 馮塵塵 周興麗 李 薇

1四川大學華西醫(yī)院皮膚科,四川成都,610041;2四川大學華西醫(yī)院門診部,四川成都,610041

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)是最常見的一種自身免疫性表皮下皰病,主要由抗BP180和/或抗BP230的自身抗體引起,臨床表現(xiàn)主要為皮膚、黏膜出現(xiàn)緊張性大皰伴不同程度的瘙癢。BP主要發(fā)生于老年人,年發(fā)病率估計在(10～43)/106新發(fā)病例[1]。既往研究顯示BP的發(fā)病率正在上升[2,3]。BP的發(fā)病可能與遺傳易感性、藥物、疫苗、感染、紫外線等因素有關[4]。BP的主要治療目的是控制皮損形成及緩解臨床癥狀,促進皮損愈合,盡量減少不良反應的出現(xiàn)。其治療主要取決于疾病的嚴重程度、一般健康狀況和合并癥。目前針對BP的主要治療為局部或系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素,對于難治性病例,可聯(lián)合使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑[5]。然而由于患者大多為老年人且合并癥較多,這些藥物因其長期使用產(chǎn)生的不良反應而受限。2019年12月底由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的2019冠狀病毒病 (Coronavirus disease 2019, COVID-19;簡稱新冠感染) 已引起全球的關注。高齡、男性和患有共病是其主要的死亡危險因素。BP患者由于長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療,發(fā)生感染的風險增加[6]。度普利尤單抗 (Dupilumab) 是一種全人源單克隆抗體,已被批準用于中重度特應性皮炎、重度哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等的治療[7]。此外,既往較多臨床研究及病例報道發(fā)現(xiàn)度普利尤單抗對于中重度或難治性BP患者的病情有明顯的改善作用[8-11],但是關于度普利尤單抗在中國人群中的真實世界研究依據(jù)還較少。本研究回顧性分析使用度普利尤單抗的BP患者的臨床及實驗室資料,分析這類患者的療效及藥物安全性,以期提供真實世界依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究,納入2021年2月至2023年2月于四川大學華西醫(yī)院皮膚科診斷為BP接受度普利尤單抗治療的患者。納入標準:(1)年齡>18歲;(2)BP診斷標準主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫熒光、血清學檢測結(jié)果確定[12];(3)患者或其家屬簽署知情同意書,同意參與隨訪調(diào)查。排除標準:(1)度普利尤單抗治療后未規(guī)律隨訪滿16周的患者;(2)資料不全者。

1.2 資料收集 收集患者的性別、年齡、病程、新冠感染情況、外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)、血清總IgE水平、組織病理及免疫熒光結(jié)果、抗BP180抗體滴度、抗BP230抗體滴度、糖皮質(zhì)激素給藥途徑及口服劑量等資料。

1.3 BP評估工具 選擇大皰性類天皰瘡疾病面積指數(shù)評分(bullous pemphigoid disease area index, BPDAI)評價BP的皮損嚴重程度,瘙癢數(shù)字評定量表(numerical rating scale, NRS)評價BP患者的主觀瘙癢程度,Karnofsky 評分評價BP患者的功能狀態(tài),采用常見不良事件評價標準 (CTCAE) 5.0 版評估治療期間出現(xiàn)的不良反應。

1.4 治療方案 患者接受度普利尤單抗(商品名達必妥)皮下注射治療。按照已批準用于特應性皮炎的給藥方案進行治療:首劑600 mg皮下注射,隨后每2周1次300 mg皮下注射,治療16周后根據(jù)病情調(diào)整治療方案(停藥、繼續(xù)治療或延長用藥間隔)。治療期間記錄BP患者出現(xiàn)的相關不良反應。

1.5 療效評估 完全緩解 (complete remission, CR) 為患者至少2個月無新發(fā)皮損或瘙癢癥狀;疾病控制 (control of disease activity, DC) 為新發(fā)皮損停止形成,瘙癢癥狀開始減輕,已有皮損開始愈合;復發(fā) (relapse/flare) 為每月出現(xiàn)≥3個新發(fā)皮損,或至少有1個皮損直徑>10 cm且1周內(nèi)未愈合,或已達到疾病控制的患者出現(xiàn)皮損范圍的擴大或每日瘙癢[13]。

1.6 安全性評估 采用常見不良事件評價標準 (CTCAE) 5.0 版評估治療期間出現(xiàn)的不良反應,分為5級:1級輕度,無癥狀或輕微,無需干預;2級中度,需要較小、局部或非侵入性治療;3級嚴重或者具重要醫(yī)學意義但不會立即危及生命,導致住院或者延長住院時間,自理性日常生活活動受限;4級危及生命,需要緊急治療;5級與不良反應相關的死亡。

2 結(jié)果

2.1 人口學資料和基線特征 本研究共篩選29例,根據(jù)納排標準最終納入16例大皰性類天皰瘡患者(見表1),其中男6例,女10例;基線時年齡35～91歲,平均年齡(73±13.58)歲,中位年齡76歲。就診時病程1～96個月,平均病程(21.68±27.44)個月。所有患者規(guī)律外用糖皮質(zhì)激素(鹵米松乳膏),其中9例合并口服糖皮質(zhì)激素(潑尼松15～40 mg/d,依據(jù)國內(nèi)表皮下皰病診療指南及患者個體情況進行規(guī)律減量維持),11例合并四環(huán)素類藥物(米諾環(huán)素)治療,1例合并免疫抑制劑(甲氨蝶呤)治療。16例患者中9例既往有高血壓,4例有糖尿病,2例有骨質(zhì)疏松,1例有脂肪肝,1例有冠心病,1例有特應性皮炎病史。臨床表現(xiàn)中皮損主要表現(xiàn)為紅斑、水皰、糜爛、風團等,其中5例患者曾出現(xiàn)過口腔糜爛、其余11例患者未出現(xiàn)口腔糜爛。度普利尤單抗治療前用藥包括:糖皮質(zhì)激素(鹵米松乳膏、地塞米松、潑尼松、甲潑尼龍)、四環(huán)素類藥物(米諾環(huán)素)、免疫抑制劑(硫唑嘌呤)、新型小分子藥物(托法替布)等。

表1 大皰性類天皰瘡患者的基線特征和人口學資料 例

2.2 度普利尤單抗治療前后實驗室指標變化情況 16例患者中,13例患者記錄了血清抗BP180抗體水平變化情況 (表2),治療4周后抗BP180抗體水平較治療前無明顯變化,治療16周后血清抗BP180抗體水平由基線(125.65±52.83)下降至(57.46±42.80),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);13例記錄了度普利尤單抗治療前后外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)和總IgE水平變化情況 (表2),度普利尤單抗治療4周后外周血嗜酸性粒細胞絕對值、總IgE水平較前下降,但無統(tǒng)計學意義;治療16周后總IgE水平明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.035)。

表2 BP患者基線及4周、16周治療指標變化情況

2.3 度普利尤單抗治療前后疾病控制情況 隨訪16周后8例(50%)達到疾病控制,6例(37.5%)達到疾病完全緩解(圖1),16例患者中,15例患者的皮損和瘙癢癥狀較前明顯改善,治療4周后BPDAI評分由基線(38.38±21.90)下降至(17.67±8.80)(表2),差異無統(tǒng)計學意義(P=0.798),16周后下降至(8.37±9.45),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。NRS基線評分為(8.8±0.65)(表1),治療4周后下降至(4.47±0.72),治療16周后下降至(3.2±1.05)(表2),差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.001),Karnofsky 基線評分為(44.67±23.01),治療16周升高至(79.33±19.82),差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。1例患者較前無明顯好轉(zhuǎn)。2例(12.5%)因療效不佳或嚴重不良反應停藥,換用潑尼松治療后好轉(zhuǎn)。

1a:背部、左手臂多發(fā)紅斑、大皰、血皰;1b:度普利尤單抗治療2周后紅斑較前變淡,未見新發(fā)水皰、大皰、血皰;1c:背部多發(fā)丘疹、結(jié)節(jié)、褐色色素沉著斑;1d:度普利尤單抗治療16周后丘疹、結(jié)節(jié)明顯消退

在新冠感染疫情期間,16例BP患者的治療方式較前未出現(xiàn)明顯變化,其中13例(81.3%)未感染新型冠狀病毒,病情穩(wěn)定;3例(18.7%)抗原試劑盒檢測陽性;其中2例為中老年人患者,感染后出現(xiàn)咳嗽癥狀,皮膚黏膜未出現(xiàn)新發(fā)皮損,對癥治療后好轉(zhuǎn),1例為老年女性,感染后出現(xiàn)咳嗽、低熱,皮損加重,1周內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)水皰,解熱鎮(zhèn)痛及局部外用糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)。

2.4 不良反應 共4例患者(25%)出現(xiàn)不良反應。1例(6.3%)注射后出現(xiàn)全身大汗 (1級),1例(6.3%)注射后局部出現(xiàn)風團、瘙癢 (1級),未予治療后均自行緩解;1例(6.3%)注射后下肢水皰增多 (2級),對癥治療后緩解;1例(6.3%)在度普利尤單抗治療1周后出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀,2周后(度普利尤單抗累積劑量900 mg)癥狀加重,出現(xiàn)呼吸衰竭、粒細胞下降 (3級),故終止度普利尤單抗治療;該患者治療期間口服甲潑尼龍、米諾環(huán)素與既往相同,服用蓮花清溫顆粒不良反應尚不明確,予以對癥支持治療、停用度普利尤單抗后好轉(zhuǎn),目前長期服用甲潑尼龍、米諾環(huán)素,病情穩(wěn)定,考慮上述不良反應與度普利尤單抗無關。無其他藥物不良反應報道。

3 討論

本研究共納入16例BP患者,均在接受度普利尤單抗治療前進行多種常規(guī)治療,但由于療效不佳或傳統(tǒng)免疫抑制劑副作用等原因而調(diào)整治療方案進行度普利尤單抗按標準劑量治療。隨訪16周后,15例(93.8%)患者的皮損和瘙癢癥狀較治療前明顯好轉(zhuǎn),臨床表現(xiàn)可見紅斑顏色變淡、結(jié)節(jié)消退變平,其中9例(56.3%)達到疾病控制;6例(37.5%)達到疾病完全緩解,只有1例(6.25%)治療后癥狀無明顯改善。國內(nèi)外均有病例報道及臨床研究發(fā)現(xiàn)度普利尤單抗對于治療BP有較高的療效和安全性[8-10,14],我們的研究結(jié)果與既往研究一致,證實了真實世界研究中度普利尤單抗對于BP患者的治療價值。既往一項基于人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)COVID-19相關的死亡率在BP患者中顯著增加,且感染了新冠的BP患者應密切隨訪和監(jiān)測[15]。在本次研究,16例BP患者中有3例感染新冠,但經(jīng)過對癥治療或局部外用糖皮質(zhì)激素后病情好轉(zhuǎn),繼續(xù)原有治療方案,其余患者未感染新冠,病情穩(wěn)定,治療方式較前無出現(xiàn)明顯變化,提示新冠感染疫情對于本次納入的BP患者疾病管理未造成明顯影響。

既往研究顯示BP具有明顯的2型炎癥反應,多種Th2相關炎癥細胞及細胞因子參與BP的發(fā)病過程。Th2細胞因子激活嗜酸性粒細胞,導致嗜酸性粒細胞浸潤,在白細胞介素5 (interleukin 5, IL-5)存在的情況下滲入皮膚,通過一系列炎癥級聯(lián)反應導致表真皮分離從而產(chǎn)生水皰[16]。BP患者皮損及皰液中可見IL-4,IL-5,IL-13的表達增加[17]。此外,在外周血中總IgE含量也升高。在組織學中,BP常表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞浸潤和嗜酸性粒細胞海綿水腫,提示與2型炎癥有關。據(jù)推測包括IL-4和IL-13在內(nèi)的2型炎癥細胞因子在BP的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用,而度普利尤單抗作為一種靶向IL-4受體 亞單位的重組人源化單克隆抗體,可阻斷IL-4和IL-13的信號傳導[7],下調(diào)IgE分泌及嗜酸性粒細胞活性,抑制Th2細胞的功能從而抑制2型炎癥反應,緩解瘙癢癥狀,阻止疾病進展[18]。

目前國內(nèi)外已有相關研究證實了真實世界下度普利尤單抗對于BP患者治療有較高的安全性,且未報道嚴重不良反應[10,19]。但在本次研究中,1例患者使用度普利尤單抗累積劑量900 mg后出現(xiàn)呼吸衰竭、粒細胞下降等嚴重不良事件,這在既往文獻中未報道過,需引起重視。雖然沒有明確的證據(jù)表明度普利尤單抗會增加呼吸衰竭的風險,但建議在使用前對于心肺功能不全的BP患者進行嚴格篩查,治療期間需進行嚴密監(jiān)測。

本次研究的局限性在于:(1)本次研究樣本量較小;(2)采用回顧性研究,未設置對照組;(3)本次研究僅針對BP患者新冠感染的整體情況,對于感染相關細節(jié)問題未進行深入探討;(4)隨訪周期相對較短,在以后的研究中需要更大的樣本量、更長時間的前瞻性隊列研究來進一步證實。

盡管目前糖皮質(zhì)激素作為BP的一線治療方案,但長期使用會導致多種不良反應。度普利尤單抗對降低BP疾病嚴重程度和瘙癢程度有一定的療效,極大減少了不良反應的發(fā)生,但治療期間需密切監(jiān)測患者生命體征及相關指標,預防嚴重不良反應的發(fā)生。該藥治療BP的療效和不良反應仍需進一步臨床試驗驗證,為我國老齡化社會日益增加的BP患者提供有效安全的治療方案。