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基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接探究莪術(shù)-三棱藥對治療前列腺癌的作用機(jī)制

2024-02-06 07:33:48劉曾晶蒙秋霞王慧豐胡艷玲
關(guān)鍵詞:莪術(shù)配體靶點

張 蝶,劉曾晶,蒙秋霞,王慧豐,胡艷玲,4,5

1. 廣西醫(yī)科大學(xué)再生醫(yī)學(xué)與醫(yī)用生物資源開發(fā)應(yīng)用省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心(南寧 530022)

2. 廣西醫(yī)科大學(xué)信息與管理學(xué)院(南寧 530022)

3. 廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室(南寧 530022)

4. 廣西醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)研究院(南寧 530022)

5. 廣西醫(yī)科大學(xué)基因組與個性化醫(yī)學(xué)研究中心(南寧 530022)

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是一種嚴(yán)重威脅男性健康和生命的癌癥,其發(fā)病率逐年上升且在男性生殖系統(tǒng)疾病中居首位,死亡率排第二[1-2]。臨床上PCa 的治療以雄激素阻斷為主,同時輔以放療和化療。在過去的70 年間,雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)一直被認(rèn)為是治療PCa 最有效和最廣泛的方法[3]。近幾年,雖然在藥物治療、放射性核素治療和免疫治療等方面取得了一些新進(jìn)展,但PCa 的治療仍存在巨大挑戰(zhàn),尋找PCa 的高效治療方法已成為當(dāng)前的趨勢。研究發(fā)現(xiàn),傳統(tǒng)中藥由多種成分組成,具有多功能、多靶點和協(xié)同作用的優(yōu)點,能夠有效防止腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移,且副作用較小,能夠調(diào)節(jié)身體的陰陽平衡,對于PCa 的治療具有獨(dú)特優(yōu)勢[4]。

古代中醫(yī)書籍對于PCa 并無其病名的記載,根據(jù)PCa 具有血尿、尿不盡等臨床特點和表現(xiàn),可將其納入中醫(yī)學(xué)“癃閉”“淋證”“血尿”等范疇[5]。古代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,PCa 病機(jī)關(guān)鍵在于正氣虧虛,陰陽失調(diào),外感毒邪乘虛侵入下焦,致使腎與膀胱氣化失司,臟腑功能紊亂,氣血津液運(yùn)化失常,濕熱、瘀血、癌毒內(nèi)生,從而誘發(fā)PCa[6]。

莪術(shù)、三棱為破血除淤的代表性中藥,兩種藥物的配伍關(guān)系在中醫(yī)中屬于“相須”關(guān)系。莪術(shù)-三棱藥對具有氣血兼顧、活血祛瘀、行氣止痛和化積消癥的功效,莪術(shù)行氣之力優(yōu)于三棱,三棱活血之力優(yōu)于莪術(shù),兩者相須配伍使用可活一身之氣血[7]。莪術(shù)目前被公認(rèn)具有抗腫瘤活性的有效成分β-欖香烯和莪術(shù)醇等,三棱也已被證實可以分離出具有抗癌活性的多個化合物,具有顯著的抗癌活性[8-9]。莪術(shù)和三棱治療癌癥的機(jī)制具有共同之處,如誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、干擾腫瘤細(xì)胞周期等[10]。目前莪術(shù)-三棱藥對治療PCa 的機(jī)制尚不明確,本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)初步探究莪術(shù)-三棱藥對抗PCa 的有效活性成分和作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 莪術(shù)-三棱藥對活性成分靶點收集

通過HERB 數(shù)據(jù)庫(http://herb.ac.cn/),以“莪術(shù)”“三棱”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索,獲取兩種藥物的活性成分。利用PubChem 數(shù)據(jù)庫(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)獲取各活性成分的SMILES 結(jié)構(gòu)式,并導(dǎo)入SwissADME 數(shù)據(jù)庫(http://www.swissadme.ch/)進(jìn)行藥物結(jié)構(gòu)的預(yù)測。根據(jù)Lipinski 類藥五原則(Lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge),篩選出具有兩個或兩個以上“Yes”以及GI absorption 為“high”的化合物,并導(dǎo)入SwissTargetPrediction 數(shù)據(jù)庫(http://www.swisstargetprediction.ch/),以預(yù)測靶點Probability >0 作為篩選原則,得到所選成分對應(yīng)靶標(biāo)蛋白的UniProt ID。通過Uniport 數(shù)據(jù)庫(https://www.uniprot.org/)的IDmapping 工具將UniProt ID 轉(zhuǎn)換成Gene Symbol,并在去除重復(fù)項后得到有效活性成分靶點。

1.2 PCa相關(guān)靶點獲取

以“Prostate Cancer”“Prostatic Cancer”“Prostatic Carcinoma”為關(guān)鍵詞,分別在Genecards 數(shù)據(jù)庫(https://www.genecards.org/)、OMIM 數(shù)據(jù)庫(https://www.omim.org/)、PhamGkb 數(shù)據(jù)庫(https://www.pharmgkb.org/)、TTD 數(shù)據(jù)庫(http://bidd.nus.edu.sg/BIDD-Databases/TTD/TTD.asp)、DrugBank 數(shù)據(jù)庫(https://www.drugbank.ca)中進(jìn)行檢索和篩選,下載相關(guān)疾病靶點。將篩選結(jié)果整合并刪除重復(fù)項,得到PCa 相關(guān)靶點。將莪術(shù)-三棱活性成分靶點與PCa 相關(guān)靶點進(jìn)行交集運(yùn)算,選取重疊靶點作為莪術(shù)-三棱治療PCa 的相關(guān)靶點。采用R 4.2.3 軟件繪制Venn 圖,以展示莪術(shù)-三棱抗PCa 的相關(guān)靶點。

1.3 藥物有效成分與疾病靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

采用Cytoscape 3.9.0 軟件對莪術(shù)-三棱的活性成分和PCa 靶點網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行構(gòu)建,以直觀地展示藥物活性成分與疾病靶點之間的關(guān)系。通過Network Analyzer Apps 軟件對網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣鬟M(jìn)行分析,包括度中心性(degree centrality,DC)、緊密中心性(closeness centrality, CC)和介數(shù)中心性(betweenness centrality, BC)。設(shè)定介數(shù)中心性值和緊密中心性值的中位數(shù)為閾值,并以節(jié)點度值的大小順序排列,篩選出關(guān)鍵活性成分。

1.4 蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心靶點篩選

為構(gòu)建莪術(shù)-三棱抗PCa 的相關(guān)靶點蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)(protein-protein interaction network, PPI), 利用STRING 數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org/)揭示蛋白質(zhì)之間的關(guān)系。首先,將相關(guān)靶點導(dǎo)入STRING 數(shù)據(jù)庫,獲取TSV 格式的數(shù)據(jù)文件,然后導(dǎo)入Cytoscape 進(jìn)行可視化。采用節(jié)點度值大于中位數(shù)的標(biāo)準(zhǔn),并通過拓?fù)浞治龊Y選核心靶點[11]。利用Cytoscape 的MCODE 和cytohubba 插件對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析,輸出度值得分排名前10名的靶點為莪術(shù)-三棱抗PCa的核心靶點。

1.5 GO和KEGG富集分析

采用基因本體(gene gontology, GO)功能富集分析和京都基因與基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)通路富集分析對莪術(shù)-三棱藥對與PCa 的共同靶點進(jìn)行分析,進(jìn)一步挖掘藥物-疾病信號通路。將Gene Symbol 轉(zhuǎn)化為Entrez ID,利用R 4.2.3 軟件中的RGUI、DOSE 和Cluster Profiler 等工具進(jìn)行GO 功能富集和KEGG 通路分析,設(shè)定p-value Cutoff=0.05 和q-value Cutoff=0.05,以確保結(jié)果的可靠性。分別選擇GO 富集結(jié)果中富集程度最高的前10 項,包括生物過程(biological process,BP)、細(xì)胞成分(cellular component, CC)、分子功能(molecular function, MF),通過R 4.2.3軟件制作柱狀圖進(jìn)行結(jié)果可視化。最后,通過KEGG 數(shù)據(jù)庫及R 4.2.3 軟件的pathview 包進(jìn)行通路富集分析和氣泡圖繪制,獲得富集程度最高的前30 項通路。

1.6 莪術(shù)-三棱活性成分與關(guān)鍵靶點分子對接

在Uniprot 數(shù) 據(jù) 庫(https://www.uniprot.org/)中檢索候選靶點的條目標(biāo)識符,然后將其導(dǎo)入RCSB PDB 數(shù)據(jù)庫(https://www.rcsb.org/),獲取蛋白受體3D 結(jié)構(gòu)并導(dǎo)入PyMOL 軟件,去除水分子和小分子配體。然后在PubChem 數(shù)據(jù)庫(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)中獲取配體的3D 晶體結(jié)構(gòu),并導(dǎo)入Chem3D 軟件進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化處理,提高分子對接結(jié)果的可靠性。將經(jīng)過處理的受體和配體文件導(dǎo)入AutoDockTools 1.5.7 軟件,進(jìn)行加氫處理并確定活性口袋。最后,使用AutoDock Vina 軟件進(jìn)行受體與配體的分子對接,計算最小自由能,并使用PyMOL 軟件進(jìn)行對接結(jié)果的優(yōu)化和可視化。

2 結(jié)果

2.1 莪術(shù)-三棱治療PCa的有效成分篩選

初步篩選出72 個化合物,其中莪術(shù)44 個、三棱28 個。通過刪除重復(fù)項,并基于Uniport 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行確認(rèn)和轉(zhuǎn)換,最終得到760 個有效活性成分靶點,見圖1-A。

圖1 藥物有效活性成分靶點與PCa基因靶點Venn圖Figure 1. Venn diagram of the intersection of targets between active ingredients of the drug and gene targets of PCa

2.2 有效活性成分庫和疾病靶標(biāo)集構(gòu)建

共獲取13 001 個PCa 基因靶點,將760 個莪術(shù)-三棱藥對有效活性成分靶點與13 001 個PCa基因靶點取交集,作為莪術(shù)-三棱藥對治療PCa的共同靶點,得到659 個共同靶點,見圖1-B。

2.3 藥物成分-靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

本研究構(gòu)建了一個涵蓋727 個節(jié)點和3 148 條邊的莪術(shù)-三棱活性成分與PCa 靶點網(wǎng)絡(luò),展示了72 個藥物有效成分與659 個潛在靶點間的相互作用,藥物成分和疾病靶點分別以不同顏色和形狀展示。如圖2 所示,不同藥物活性成分可與多個基因靶點相連,且一個基因靶點可與多個藥物活性成分相連。根據(jù)度值大小進(jìn)行排序,共篩選出10 種關(guān)鍵活性成分,分別為莪術(shù)雙環(huán)烯酮、無患子皂苷B、花椒麻素、(2s)-3',4'- 亞甲二氧基-5,7-二甲氧基黃酮、芹菜素、天人菊內(nèi)酯、山奈酚、三棱酸、脫甲氧姜黃素以及5,7,2',3'-四羥基黃酮。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與核心靶點篩選

圖3 為莪術(shù)-三棱抗PCa 相關(guān)靶點的PPI 網(wǎng)絡(luò)圖,包含497 個節(jié)點和2 912 條邊。

按照度值由高到低的順序,共獲取10 種關(guān)鍵蛋白,分別為SRC、TP53、MAPK3、MAPK1、STAT3、HSP90AA1、AKT1、PIK3R1、RHOA、GRB2,見圖4。排名前10 名的關(guān)鍵蛋白在PPI網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著重要作用,由于SRC、TP53 和MAPK3 評分最高,可能在莪術(shù)-三棱藥對治療PCa 中起關(guān)鍵作用。

2.5 GO和KEGG通路富集分析

對莪術(shù)-三棱與PCa 的659 個共同靶點進(jìn)行GO 功能富集,得到3 667 個GO 條目,篩選出3 188 個BP、148 個CC、331 個MF,見圖5。在BP 方面,主要富集于肽?;野彼崃姿峄?、異物質(zhì)刺激反應(yīng)、肽?;野彼嵝揎?、蛋白質(zhì)自磷酸化以及肽?;z氨酸磷酸化等過程;在CC方面,富集顯著發(fā)生在膜微區(qū)域、蛋白激酶復(fù)合物、神經(jīng)元細(xì)胞體、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶復(fù)合物以及突觸前膜的整體組分等結(jié)構(gòu);在MF 方面,主要涉及蛋白質(zhì)絲/蘇氨酸激酶活性、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性、蛋白質(zhì)絲氨酸激酶活性、核受體活性以及配體激活的轉(zhuǎn)錄因子活性等分子功能。

圖5 GO富集分析Figure 5. GO enrichment analysis

為深入研究莪術(shù)-三棱對PCa 的信號通路機(jī)制,本研究進(jìn)行了KEGG 通路分析,圖6 展示了前30 條信號通路,包括神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路、PI3K-AKT 信號通路以及鈣信號通路等。

圖6 莪術(shù)-三棱藥對治療PCa作用靶點的KEGG通路富集分析Figure 6. KEGG pathway enrichment analysis of the targets of Ezhu-Sanleng in the treatment of PCa

以PI3K-AKT 信號通路為例,如圖7 所示,莪術(shù)-三棱治療PCa 的作用靶點主要包括PI3K、AMPK、JAK 以及AKT 等40 個。

圖7 莪術(shù)-三棱藥對治療PCa作用靶點在PI3K-AKT信號通路上的富集圖Figure 7. Enrichment diagram of the targets of Ezhu-Sanleng in the treatment of PCa on the PI3KAKT signaling pathway

2.6 核心靶點與藥物活性成分的分子對接驗證

在莪術(shù)-三棱活性成分與PCa 靶點網(wǎng)絡(luò)中,將核心靶點和與之相互作用的藥物關(guān)鍵活性成分進(jìn)行分子對接,具體對接信息見表1。圖8 為利用PyMOL 軟件可視化后受體與配體的最佳對接圖像。研究表明,配體與受體結(jié)合的構(gòu)象穩(wěn)定時能量越低,結(jié)合的可能性越大,當(dāng)結(jié)合能小于-5.0 kcal·mol-1時,配體與受體的結(jié)合活性較好[12-15]。由分子對接結(jié)果可知,結(jié)合能均小于-5.0 kcal·mol-1,表明這些核心靶點與對應(yīng)的藥物活性成分均具有較高的親和力。

表1 核心靶點與藥物活性成分的分子對接信息Table 1. Molecular docking information between core targets and active ingredients of the drug

圖8 核心靶點與莪術(shù)-三棱藥物活性成分的分子對接模式Figure 8. Molecular docking patterns between core targets and active ingredients of Ezhu-Sanleng

3 討論

中醫(yī)藥不僅在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中占據(jù)重要地位,也在腫瘤防治中發(fā)揮著重要作用,深入研究和充分發(fā)揮中醫(yī)藥在PCa 治療中的潛力,對于改善患者治療效果和提高生存率有著重要意義[16-18]?,F(xiàn)代藥理研究表明,莪術(shù)-三棱藥對含有多種抗腫瘤成分,可通過多種途徑和靶點發(fā)揮抗腫瘤作用。既往研究顯示,莪術(shù)-三棱藥對在不同癌癥中均表現(xiàn)出抗癌活性,其可以通過雙去甲氧基姜黃素調(diào)節(jié)人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的代謝、增殖與凋亡來發(fā)揮抗子宮內(nèi)膜癌的作用,也可通過減少TGF-β1誘導(dǎo)的Smad3 磷酸化水平的上調(diào),并降低多種轉(zhuǎn)錄因子(Snail1、Snail2 和Twist1)的表達(dá)來影響三陰性乳腺癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[19-20]。雖然近年來研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)-三棱藥對在抗腫瘤方面具有積極作用,但莪術(shù)-三棱藥對抗PCa 的機(jī)制并不明確,本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)探究莪術(shù)-三棱抗PCa 的有效活性成分及其與潛在靶點的相互作用。

本研究獲取了莪術(shù)-三棱藥對的活性成分,包括莪術(shù)雙環(huán)烯酮、無患子皂苷B、花椒麻素、(2s)-3',4'-亞甲二氧基-5,7-二甲氧基黃酮、芹菜素、天人菊內(nèi)酯、山奈酚、三棱酸、脫甲氧姜黃素等。山奈酚在腫瘤治療方面具有潛在作用,其在人結(jié)腸癌HCT-116 細(xì)胞體外實驗中通過參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)凋亡展現(xiàn)出抗癌潛力[21];在雄激素受體表達(dá)細(xì)胞和非雄激素受體表達(dá)細(xì)胞中均可抑制腫瘤增殖標(biāo)志物Ki67 mRNA的表達(dá)[22-23];此外,山奈酚還可以通過調(diào)節(jié)雄激素受體信號通路來抑制人前列腺癌LNCaP 細(xì)胞的增殖[24];人宮頸癌體外細(xì)胞實驗結(jié)果表明,山奈酚可通過阻斷JAK2/STAT3 通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而抑制人宮頸癌HeLa 細(xì)胞的增殖、黏附及糖酵解等[25]。天人菊內(nèi)酯通過上調(diào)p53 和增加Bax/Bcl-2比值觸發(fā)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑,導(dǎo)致線粒體膜電位喪失,從而抑制人乳腺癌的發(fā)展[26];研究發(fā)現(xiàn),天人菊內(nèi)酯能夠通過抑制NF-κB 顯著降低COX-2、MMP-9、TWIST-1、Bcl-2等基因的表達(dá)水平,從而抑制腫瘤進(jìn)展[27]。研究表明,無患子皂苷B 對肺癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞的增殖均有抑制作用,其通過阻滯細(xì)胞周期、上調(diào)Caspase-3 并下調(diào)NF-κB 的表達(dá),抑制HepG2 人肝癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡[28]。脫甲氧姜黃素也被發(fā)現(xiàn)可以抑制腫瘤增殖標(biāo)志物Ki67 的表達(dá),顯著降低原位膠質(zhì)瘤組織中p-AKT 和p-mTOR 的表達(dá),展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤特性[29]。體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)芹菜素能夠通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT 信號通路抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞HEC-1-B 細(xì)胞增殖、侵襲、遷移并促進(jìn)其凋亡[30];裸鼠體內(nèi)實驗結(jié)果表明,芹菜素還可通過與CBP/PTX 療法(卵巢癌臨床一線化療法)聯(lián)合使用,降低上皮性卵巢癌細(xì)胞Caov-3細(xì)胞的遷移能力,限制其惡性發(fā)展[31]。這些成分可能是莪術(shù)-三棱抗PCa 的關(guān)鍵成分,為深入探究其療效機(jī)制提供了線索。

SRC、TP53、MAPK3、MAPK1、STAT3 是度值最高的前5 種關(guān)鍵蛋白,是PPI 網(wǎng)絡(luò)圖中發(fā)揮關(guān)鍵作用的核心靶點。這些蛋白在應(yīng)激和炎癥反應(yīng)中被誘導(dǎo),參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等細(xì)胞生物學(xué)行為。SRC 是一種原癌基因酪氨酸蛋白激酶,作為治療PCa 的關(guān)鍵靶點之一,Saad等研究表明SRC 在推動細(xì)胞增殖、存活、遷移并促使向雄激素非依賴性生長的過程中發(fā)揮著重要作用[32]。TP53 在維護(hù)細(xì)胞基因組穩(wěn)定性和抑制腫瘤發(fā)展中起著重要作用,在PCa 等多種癌癥中TP53基因的突變或功能異常可能導(dǎo)致p53 蛋白的失活,從而使細(xì)胞失去對異常狀況的監(jiān)測和調(diào)控[33]。在細(xì)胞內(nèi)信號通路中,MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)和激活細(xì)胞凋亡途徑,抑制腫瘤細(xì)胞的無限增殖能力,使其進(jìn)入細(xì)胞周期停滯或死亡[34]。STAT3 也是雄激素抵抗性PCa 治療的重要靶點,與癌細(xì)胞存活、免疫抑制和腫瘤微環(huán)境中的持續(xù)炎癥有關(guān),異常激活的STAT3 與PCa 的惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān),可能促進(jìn)PCa 細(xì)胞的增殖,并影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力[35-36]。

GO 富集分析結(jié)果顯示,莪術(shù)-三棱抗PCa的659 個潛在靶點主要通過影響蛋白質(zhì)絲/蘇氨酸激酶活性、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性、蛋白質(zhì)絲氨酸激酶活性等分子功能,在膜微區(qū)域、蛋白激酶復(fù)合物、神經(jīng)元細(xì)胞體等結(jié)構(gòu)中調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。KEGG 對潛在靶點的分析顯示,莪術(shù)-三棱可能通過神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路、PI3K-AKT 信號通路、鈣信號通路等多種途徑對PCa 產(chǎn)生治療作用。據(jù)報道,神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路與結(jié)腸癌的預(yù)后與免疫治療反應(yīng)相關(guān)[37]。PI3K-AKT 信號通路在腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、分化、遷移和代謝中起著關(guān)鍵作用[38]。在PCa 中,鈣信號通路通過調(diào)節(jié)多種蛋白受體,促進(jìn)LNCaP 細(xì)胞的凋亡。局部鈣信號具有傳遞信息的能力,能夠影響細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生并建立網(wǎng)絡(luò),用于整合腫瘤微環(huán)境條件,破壞PCa 網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點[39]。

分子對接通過一種理論模擬的方法,模擬藥物成分與靶點之間的相互作用,并預(yù)測其結(jié)合模式和親和力,能夠更好地理解藥物的結(jié)合方式和結(jié)合強(qiáng)度[40]?;诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果,本研究對莪術(shù)-三棱活性成分與PCa 靶點網(wǎng)絡(luò)中的分子相互作用進(jìn)行分子對接驗證。核心靶點與莪術(shù)-三棱藥對關(guān)鍵活性成分的分子對接模式圖展示了SRC 與芹菜素、SRC 與山奈酚、TP53 與無患子皂苷B、MAPK1 與天人菊內(nèi)酯、AKT1 與芹菜素、AKT1 與山奈酚、PIK3R1 與芹菜素、PIK3R1 與山奈酚的結(jié)合模式,所有結(jié)合能均小于-5.0 kcal·mol-1,進(jìn)一步印證了這些核心靶點與藥物活性成分之間的牢固結(jié)合,AKT1 與芹菜素的對接結(jié)果具有最低的結(jié)合能,表明結(jié)合最為穩(wěn)定。

本研究使用生物信息學(xué)方法探討莪術(shù)-三棱藥對在治療PCa 中的作用,存在一些局限性,如數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和及時性需要科學(xué)驗證,以及某些未經(jīng)確認(rèn)和未記錄的藥物成分或靶點可能未被納入本研究。盡管本研究顯示莪術(shù)雙環(huán)烯酮、無患子皂苷B、花椒麻素、(2s)-3',4'-亞甲二氧基-5,7-二甲氧基黃酮、芹菜素、天人菊內(nèi)酯、山奈酚、三棱酸以及脫甲氧姜黃素為莪術(shù)-三棱藥對在治療PCa 中最關(guān)鍵的藥物活性成分,但它們并不能完全代表莪術(shù)-三棱藥對,且莪術(shù)-三棱藥對在治療中存在配伍關(guān)系。因此,后續(xù)需進(jìn)行藥效學(xué)實驗和分子生物學(xué)實驗進(jìn)一步驗證本研究結(jié)果。

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接的方法初步闡明了莪術(shù)-三棱抗PCa 的藥物活性成分、關(guān)鍵靶點及作用機(jī)制,揭示了莪術(shù)-三棱通過莪術(shù)雙環(huán)烯酮、無患子皂苷B、花椒麻素、(2s)-3',4'-亞甲二氧基-5,7-二甲氧基黃酮、芹菜素、天人菊內(nèi)酯、山奈酚、三棱酸以及脫甲氧姜黃素等藥物關(guān)鍵活性成分,調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等相關(guān)通路中的SRC、TP53、MAPK3、MAPK1、STAT3、HSP90AA1、AKT1、PIK3R1、RHOA、GRB2 等核心靶點,呈現(xiàn)了多成分、多靶點相互作用的特性,為莪術(shù)-三棱治療PCa 的深入研究提供了參考。

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