閆沛,張娟,楊衛(wèi)華,殷鵬,王治海

(山西省腫瘤醫(yī)院·中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院山西醫(yī)院·山西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院:1藥學(xué)部,3呼吸內(nèi)科,太原 030013;2山西省中醫(yī)院腎內(nèi)一科,太原 030012;4山西省心血管病醫(yī)院藥學(xué)部,太原 030024)

局部晚期和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)具有高度異質(zhì)性,預(yù)后也差,但基因組生物標(biāo)志物靶向治療顯著提高了表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變陽性非鱗狀 NSCLC的無進(jìn)展生存(progression free survival,PFS),美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推薦奧希替尼用作一線治療,盡管中位PFS達(dá)到18.9個月,耐藥還是無法避免,NCT04304638試驗研究結(jié)果表明酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)聯(lián)合局部放療可使Ⅳ期NSCLC寡轉(zhuǎn)移患者PFS顯著改善。50%以上的晚期肺癌發(fā)病年齡在65歲及以上,2022年國家癌癥中心報告指出癌癥新發(fā)病例峰值年齡為60～79歲。老年NSCLC患者不僅面臨PFS和總生存(overall survival,OS)長短問題,還由于身體機(jī)能老化,器官功能衰退,合并其他慢性疾病導(dǎo)致生理儲備能力下降、易損性增加,即處于衰弱狀態(tài),國內(nèi)早有研究建議通過進(jìn)行老年綜合評估(comprehensive geriatric assessment,CGA)來鑒別該群體衰弱狀況[1],作為選擇后續(xù)個體化治療方案的依據(jù)。CGA可評估老年人的肌少癥、軀體和認(rèn)知功能損傷、負(fù)性精神心理狀態(tài)等老年綜合征,旨在篩選出從個體化治療方案中潛在獲益的老年患者并對癥干預(yù)、保護(hù)其功能。老年8項(geriatric 8,G8)篩查是專為老年癌癥患者開發(fā)、對老年綜合征快速評估以鑒別衰弱的工具。研究表明近50%治療中老年癌癥患者發(fā)生衰弱或處于衰弱前期,對其積極篩查、干預(yù)意義重大。

本研究旨在使用G8工具分析不可手術(shù)Ⅲ～Ⅳ期EGFR突變陽性非鱗狀NSCLC老年患者聯(lián)合治療后發(fā)生衰弱的影響因素,為采取針對性治療和康復(fù)措施延緩衰弱,最大化該群體自身功能的獨立性提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2020年6月至2021年12月于山西省腫瘤醫(yī)院首次進(jìn)行序貫化放療聯(lián)合靶向治療的Ⅲ期和局部放療聯(lián)合靶向治療的Ⅳ期EGFR突變陽性、非鱗狀NSCLC患者的臨床資料,包括姓名、年齡、性別、文化程度、癌癥病理分期、治療方案、合并疾病(高血壓、腦血管疾病、心肌梗死、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肝臟疾病、消化道疾病、其他疾病);靶向維持治療3個月后的血生化指標(biāo)白蛋白(albumin,ALB)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、肌酐(creatinine,Cre)、胱抑素C(cystatin C,CysC)、疼痛數(shù)字評分(numerical rating scale,NRS)、經(jīng)彩色多普勒超聲或計算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)檢查是否發(fā)生靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)、深靜脈血栓評分(Caprini)、抑郁篩查量表評分(patient health questionnaire 9,PHQ-9)及G8評分。根據(jù)G8評分(≤14分為衰弱,>14分為非衰弱),將患者分成衰弱組(197例)和非衰弱組(41例)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥65歲;(2)依據(jù)美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第8版肺癌臨床分期系統(tǒng),通過增強(qiáng)CT或胸部增強(qiáng)核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或纖維支氣管鏡或經(jīng)皮肺葉穿刺取活檢或抽胸水取脫落細(xì)胞經(jīng)病理組織學(xué)檢查,初次確診為非鱗狀NSCLC Ⅲ～Ⅳ期;(3)經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測EGFR基因19號外顯子缺失突變,21號外顯子L858R點突變;(4)只接受非手術(shù)治療,Ⅲ期NSCLC一線方案序貫化放療及維持至少3個月奧希替尼靶向治療,Ⅳ期NSCLC靶向治療方案同上,并依據(jù)個體情況及病灶數(shù)量、位置、大小聯(lián)合進(jìn)行常規(guī)分割或短期高劑量立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT),無論后期是否進(jìn)行免疫治療;(5)患者意識清楚,本人或家屬能記錄并敘述其自身精神心理狀態(tài)、生活日常狀況,自愿接受相關(guān)研究項目評估。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并或繼發(fā)于其他惡性腫瘤;(2)既往有化療史及禁忌證;(3)入院期間沒有遵醫(yī)囑導(dǎo)致治療中斷;(4)治療前已有VTE病史;(5)治療后心肝腎功能嚴(yán)重異?；蛩劳?(6)隨訪中斷致資料不完整無法完成評估;(7)患者因精神疾病無法準(zhǔn)確完成評估。本研究獲得山西省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(202211),研究對象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 EGFR突變陽性非鱗狀不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC治療方案:患者進(jìn)行序貫化放療,先誘導(dǎo)化療2周期。卡鉑(齊魯制藥股份有限公司,H20020180)+培美曲塞(齊魯制藥股份有限公司,H20060672)靜脈滴注,每個周期21d。具體用法為卡鉑:藥時曲線下面積(area under the curve,AUC)=5mg/(ml·min),d1;培美曲塞:500mg/m2,d1,共800～1000mg。放療方案為對原發(fā)病灶進(jìn)行根治性適形調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT),總劑量60～66Gy,持續(xù)6～7周,共30～33次,每日常規(guī)分割照射1.8～2.0Gy/次。完成后再進(jìn)行2周期化療,方案同上。化放療結(jié)束后口服甲磺酸奧希替尼(阿斯利康制藥公司,HJ20170167,80mg/片)靶向維持治療,每次80mg,1次/d。Ⅳ期NSCLC治療方案:靶向治療方案同上,寡轉(zhuǎn)移患者同步對局限性病灶進(jìn)行根治性SBRT,依據(jù)寡轉(zhuǎn)移的位置、大小確定放療方案;非寡轉(zhuǎn)移患者同步進(jìn)行個體化姑息放療。

1.2.2 NRS評分 NRS使用一條等分成10段的直線,0到10分代表疼痛程度不同,由患者評估自身的疼痛。0分表示無痛,10分表示無法忍受的劇烈疼痛,分值越高,疼痛越劇烈。

1.2.3 Caprini量表 Caprini量表是重要的評估患者發(fā)生VTE風(fēng)險的模型,包括一般資料、VTE病史、其他病史等40個風(fēng)險因素,依據(jù)不同因素對發(fā)生VTE影響的不同,給每個因素從1～5分賦值,總分1～2分為低風(fēng)險,3～4分為中風(fēng)險,5～9分為高風(fēng)險,>9分為極高風(fēng)險。高風(fēng)險及以上需聯(lián)合藥物預(yù)防和物理預(yù)防。

1.2.4 PHQ-9量表 PHQ-9由9個自評項目組成,每個項目按程度由輕到重分為“沒有”“有幾天”“一半以上時間”“幾乎每天”,對應(yīng)0～3分?？偡衷礁?抑郁越嚴(yán)重,0～4分代表沒有抑郁,5～9分代表可能有輕微抑郁,10～14分代表可能有中度抑郁,15～19分代表可能有中重度抑郁,20～27分代表可能有重度抑郁。

1.2.5 G8工具 G8能快速對老年癌癥患者綜合評估,反映其衰弱狀態(tài),可作為選擇治療方案及患者能否從中獲益的依據(jù)。G8由營養(yǎng)狀態(tài)、體質(zhì)量下降、軀體活動能力、精神心理狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)、服用藥物數(shù)量、對自我健康評估、年齡8個項目構(gòu)成,每個項目有2～4個條目,每個條目對應(yīng)0～3分,代表損傷由重到輕,總分0～17分,臨界值為14分,得分≤14分為功能受損,視為衰弱,分值越低,受損衰弱越嚴(yán)重,靈敏度為85%,特異度為65%。

1.2.6 質(zhì)量控制 兩名評估人員經(jīng)培訓(xùn)熟悉問卷及評估工具,一人依納入標(biāo)準(zhǔn)在患者靶向治療3個月后對其或家屬采取一問一答方式,另一人記錄結(jié)果。另兩名研究人員依據(jù)納入名單查閱患者病歷收集資料。本調(diào)查共完成244份問卷,6份因回答不完整或病歷中就本研究關(guān)注的內(nèi)容記錄不全被剔除,最終回收238份問卷,回收率為97.5%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

患者的年齡為(75.03±6.83)歲。衰弱組高齡、共病、Caprini評分高危及以上患者比例高于非衰弱組;合并VTE患者比例低于非衰弱組;抑郁評分、NRS評分、胱抑素C水平高于非衰弱組;G8評分水平低于非衰弱組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05;表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

患者治療前至少合并1種慢性病者145例,分別為高血壓68例、心肌梗死36例、腦血管疾病28例、糖尿病32例、慢性阻塞性肺疾病13例、肝臟疾病8例、其他疾病7例。治療后即本研究開始時合并發(fā)生VTE的病例90例(至少合并1處VTE),其中雙上肢至少一側(cè)發(fā)生深靜脈血栓27例,雙下肢至少一側(cè)發(fā)生深靜脈血栓46例,頸內(nèi)靜脈發(fā)生血栓32例,肺栓塞8例(表2)。

表2 兩組合并慢性病情況比較

2.2 logistic回歸分析老年NSCLC患者衰弱的影響因素

以衰弱狀況為因變量(衰弱1,非衰弱0),以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為自變量,進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡、抑郁評分、NRS評分、共病、胱抑素C及合并VTE為老年不可手術(shù)Ⅲ～Ⅳ期EGFR突變陽性非鱗狀NSCLC衰弱的危險因素(表3)。

表3 logistic回歸分析老年NSCLC患者衰弱的影響因素

3 討 論

聯(lián)合奧希替尼的治療方案顯著提高了局部晚期和轉(zhuǎn)移性EGFR陽性非鱗狀NSCLC患者的PFS,但除此以外的既往研究多關(guān)注治療相關(guān)毒副作用,如間質(zhì)性肺炎、凝血功能紊亂、血栓栓塞等,較少研究治療后的衰弱綜合征,其實老年癌癥患者衰弱發(fā)生率較高。NCCN姑息治療(V1.2021)指出晚期癌癥患者在治療中及以后存在快速進(jìn)展的生理功能下降,包括肌少癥、認(rèn)知缺損和軀體活動能力嚴(yán)重降低、由疼痛、絕望、喪失社會身份等帶來的精神、心理問題、共病導(dǎo)致多重藥物治療產(chǎn)生的肝腎功能損傷。NCCN生存者(V1.2020)主張對癌癥治療后進(jìn)行CGA并盡早干預(yù)。NCCN老年腫瘤學(xué)(V1.2020)推薦用G8工具對老年癌癥患者進(jìn)行CGA。G8評分是影響70歲及以上老年肺癌患者總生存期的危險因素[2]。Cavusoglu等[3]研究顯示G8對老年實體腫瘤患者衰弱和潛在肌少癥的靈敏度達(dá)93.33%,特異度達(dá)86.89%,已廣泛用于評估肺癌[2]、乳腺癌[4]老年患者生存狀況。

增齡伴隨各種損傷累積影響老年人機(jī)體多個系統(tǒng),導(dǎo)致應(yīng)激性下降,促進(jìn)衰弱發(fā)生。陳菲菲等[5]研究發(fā)現(xiàn),年齡是老年肺癌患者衰弱的危險因素。本研究結(jié)果也顯示年齡是老年NSCLC患者衰弱的危險因素,年齡每增加1歲,衰弱風(fēng)險增加1.395倍。Agemi等[2]研究表明80歲及以上的老年肺癌患者衰弱比例顯著高于80歲以下,針對高齡患者采取保護(hù)措施延緩衰弱尤為必要。

抑郁是老年人發(fā)生認(rèn)知障礙的危險因素[6],也是本研究中老年NSCLC患者衰弱的危險因素,與既往關(guān)于化療癌癥患者衰弱的研究結(jié)果一致[7]。Oude Voshaar等[8]研究中,患者較高的衰弱評分意味著更低的抑郁癥緩解率。目前抑郁引發(fā)衰弱和二者互相影響的機(jī)制不明確,但二者存在共同的病理基礎(chǔ),如線粒體功能障礙、腦白質(zhì)病變、慢性炎癥等[9]。

Rodríguez-Sánchez等[10]研究中,老年人衰弱風(fēng)險隨疼痛強(qiáng)度和發(fā)生頻率增高而上升,重度疼痛患者衰弱風(fēng)險是輕度疼痛的2.39倍,本研究中疼痛是老年NSCLC患者衰弱的危險因素,可能與患者長期服用阿片類鎮(zhèn)痛藥[11]、機(jī)體對疼痛敏感性增加、耐受力下降并處于炎癥狀態(tài)導(dǎo)致血漿中C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6,IL-6)炎癥因子升高[12]、血清皮質(zhì)醇水平改變有關(guān)[13]。Chen等[14]研究結(jié)果顯示慢性疼痛是衰弱的危險因素。緩解疼痛對改善該群體衰弱狀況意義重大,韓曉燕等[15]已在化療中聯(lián)合125I放射性粒子植入達(dá)到該目標(biāo)。

Salako等[16]研究中26.9%的癌癥患者合并至少1種慢性非傳染疾病(高血壓、糖尿病、消化性潰瘍等),本研究中共病是老年NSCLC患者衰弱的危險因素。Woo等[17]研究也顯示共病和多重用藥是導(dǎo)致老年患者衰弱的危險因素?！秮喬珔^(qū)老年衰弱管理臨床實踐指南》[18]建議醫(yī)師對70歲及以上、尤其共病導(dǎo)致多重用藥的老年慢性病患者進(jìn)行衰弱篩查、干預(yù)、管理,參考2019版Beers標(biāo)準(zhǔn)甄選治療藥物、優(yōu)化治療方案,使老年患者治療收益最大化。

老年NSCLC患者腎功能同時存在生理和病理性減退,既往有關(guān)其衰弱與腎功能下降關(guān)系的研究較少,對二者關(guān)系的研究集中于慢性腎臟病患者[19]。宋良晨等[20]研究中,老年男性慢性腎臟病患者腎小球濾過率估計值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<45ml/(min·1.73m2)的患者衰弱率比eGFR≥60ml/(min·1.73m2)的患者增加1.02倍,本研究中血清胱抑素C水平是老年NSCLC患者衰弱的危險因素,也表明老年患者衰弱與腎功能下降關(guān)系密切。

本研究中衰弱組合并VTE的患者比例明顯高于非衰弱組,logistic回歸分析顯示合并VTE是老年NSCLC患者發(fā)生衰弱的危險因素。既往研究中靶向治療是晚期肺癌并發(fā)VTE的危險因素[21],衰弱老年癌癥患者與非衰弱者相比,VTE風(fēng)險增加30%[22,23],這可能與衰弱者多個生理系統(tǒng)機(jī)能儲備降低有關(guān)[22]。Soysal等[24]研究表明VTE風(fēng)險增加也可能是由于衰弱者血管壁損傷,血小板計數(shù)、D-二聚體、IL-6升高,纖維原蛋白降解產(chǎn)物增多。積極監(jiān)測該群體外周血凝血功能、炎癥因子水平,針對性服用抗凝藥物預(yù)防VTE發(fā)生,可降低衰弱風(fēng)險。

國內(nèi)對老年肺癌患者衰弱的研究較少,但衰弱是影響該群體生存期的重要因素。Dai等[25]meta分析顯示,衰弱是肺癌患者死亡率和治療毒性的重要預(yù)測因子,癌癥和衰弱應(yīng)被等同重視,辨識并科學(xué)干預(yù)管理衰弱不僅能維持其各項生理功能,還減輕患者家庭支出,提高生存質(zhì)量。本研究仍存在單中心、沒有在整個治療期持續(xù)評估的不足,今后研究應(yīng)使用改進(jìn)的專業(yè)量表或新的生物標(biāo)志物評估衰弱。García-Sánchez等[26]研究已通過雌激素酮、芳香化酶活性指數(shù)等生物標(biāo)志物聯(lián)合衰弱量表分析影響絕經(jīng)后乳腺癌患者衰弱的影響因素,為今后研究提出方向。