王文吉

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031)

脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)無論發(fā)生在黃斑、視盤旁或周邊都將導(dǎo)致視功能減退，尤其是發(fā)生在黃斑的。脈絡(luò)膜發(fā)生新生血管的病因很多，其中以老年性黃斑變性最為常見，預(yù)后也最差，其他如病理性近視、血管樣條紋、外傷、視網(wǎng)膜葡萄膜炎癥及腫瘤等也可導(dǎo)致。本文以文獻(xiàn)為基礎(chǔ)并結(jié)合本人從醫(yī)經(jīng)驗，對黃斑、視盤旁及周邊CNV 有重點地做一簡要介紹，以期引起眼底病醫(yī)師的興趣，提升我們?nèi)粘Ｔ\治工作的質(zhì)量。

1 黃斑CNV

1.1 病因

黃斑CNV 最常見的病因為老年黃斑變性，在亞洲則以息肉樣脈絡(luò)膜病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)的形式出現(xiàn)更為常見。干性老年性黃斑變性的發(fā)病原理：隨著年齡增長，視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)變性，Bruch 膜增厚，產(chǎn)生玻璃疣及色素上皮的增生與萎縮，從而出現(xiàn)干性老年性黃斑變性。干性病變發(fā)展到最后結(jié)果是地圖樣萎縮，嚴(yán)重?fù)p害中心視力。部分患者在此基礎(chǔ)上，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通過Bruch 膜裂痕進(jìn)入色素上皮下，引起色素上皮的漿液性及血性脫離，CNV 血管進(jìn)而長入視網(wǎng)膜下，產(chǎn)生視網(wǎng)膜的漿液或血性脫離。長期脫離引發(fā)色素上皮及膠質(zhì)細(xì)胞增生，最終形成纖維膠質(zhì)瘢痕，徹底破壞了視網(wǎng)膜感覺細(xì)胞，無可挽回地?fù)p傷了中心視力，這就是濕性老年黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)。雖nAMD 的發(fā)病率遠(yuǎn)低于干性，但對老年人中心視力的影響更嚴(yán)重。

1.2 治療

臨床上關(guān)于濕性CNV 的治療，經(jīng)歷了無法治療、熱激光、光動力療法(photodynamic therapy, PDT)，直到21 世紀(jì)初抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)玻璃體內(nèi)注射的出現(xiàn)，才真正給患者帶來福音?？筕EGF 治療，不僅能抑制新生血管增長、血管滲漏，還能促使視網(wǎng)膜內(nèi)水腫與出血吸收，從而提高視力。它克服了熱激光或PDT 僅能抑制血管生長而無法提高視力的嚴(yán)重缺陷，成為目前對活動性nAMD 的一線治療方法。不幸的是，在日常診療實踐中，并不是所有病例都對抗VEGF 有效，Krebs等[1]報道14.37%的病例對藥物缺乏反應(yīng)。分析無反應(yīng)的原因可能存在以下幾種因素。①診斷錯誤，誤將PCV 診為nAMD。雖然兩者眼底表現(xiàn)相似，都表現(xiàn)為黃斑區(qū)的出血、滲出，但仔細(xì)觀察，還是能發(fā)現(xiàn)有些差異，如檢查PCV 時，眼底可能見到橘紅色的息肉樣病變，有比較顯著的RPE 脫離、滲出及出血等。更為重要的是，PCV 的治療方法與nAMD 不盡相同，有其針對性治療方案,這將在PCV 節(jié)中再敘述。②患者可能是對目前使用的抗VEGF 藥物產(chǎn)生了耐受或抗體，尤其是較長時間使用一種抗VEGF 藥物后[2-4]。對前一種情況，可加大劑量或縮短注射時間進(jìn)行調(diào)整；對后者情況，考慮更換一種抗VEGF 藥，如以前使用的是雷珠單抗(ranibizumab)，可改為阿柏昔普(Aflibercept)。2019年，新上市的抗VEGF 藥布西珠單抗(brolucizumab)[5]治療nAMD 不僅有效，且可3 個月注射1 次，大大減輕了醫(yī)、患雙方的負(fù)擔(dān)；當(dāng)然它還存在些不足之處，如引起炎癥反應(yīng)及血管阻塞等。③對抗新生血管治療無反應(yīng)，可能不僅僅是新生血管因子，還有其他因素如炎癥共同參與其間[6-7]，這時加用抗炎藥物如糖皮質(zhì)激素(曲安奈德眼內(nèi)注射或地塞米松眼內(nèi)緩釋裝置Ozoudex)可能取得成效。

1.3 PCV 的診斷及治療要點

1982 年， Yannuzzi 等首先報道了PCV[8]，其特征表現(xiàn)為視網(wǎng)膜下息肉樣血管病變伴漿液或血性RPE 脫離。PCV 與nAMD 具有同樣的基因背景與高危因素，它更好發(fā)于亞洲人群。雖也表現(xiàn)為老年人的視網(wǎng)膜下新生血管伴黃斑區(qū)的出血與滲出，但其臨床表現(xiàn)、影像檢查、治療方案及預(yù)后等與nAMD仍有差別。與nAMD 相比，PCV 的發(fā)病年齡稍輕，視網(wǎng)膜及RPE 下的出血與滲出更為顯著，預(yù)后較好。

有關(guān)PCV 的診斷及治療要點,本文著重敘述兩點：一是影像學(xué)特別是光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)上的改變，二是關(guān)于治療方案的共識。歷來都認(rèn)為吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)是診斷PCV的金標(biāo)準(zhǔn)，即ICGA 造影上見到分支血管網(wǎng)及其末端膨大的血管球也即息肉樣病變。隨著多模式影像的不斷改進(jìn)與廣泛應(yīng)用后積累的經(jīng)驗，僅借助OCT檢查也能幫助我們懷疑PCV 的診斷，OCT 為我們提供了不少有價值的重要線索。如OCT 發(fā)現(xiàn)一個或多個高高凸起的拇指樣色素上皮脫離，尤其是脫離的色素上皮下見到息肉樣病變的高反射灶及其外圍的低反射暈，或在色素上皮與Bruchs 膜間的高反射影，即雙層征(double layer sign)或分支血管網(wǎng)(branching neovascular network, BNN)[9]。這些OCT 改變，高度提示了PCV 病變的可能性，完全可供篩查用。對PCV 的治療，經(jīng)過多個多中心臨床試驗[10-13],目前的共識是：單一抗VEGF 治療，可使黃斑水腫減退，提高視力。Lee等[12]的研究顯示：①單一阿柏昔普的療效并不比聯(lián)合PDT 者差；②單用PDT 治療息肉樣病變可消退，不過視力無提高，且經(jīng)多次治療后，易出現(xiàn)脈絡(luò)膜、RPE 的萎縮；③抗VEGF 與PDT 聯(lián)合治療，不僅息肉樣病變及黃斑水腫消退，視力提高還減少了注藥次數(shù)，是目前的最佳選擇。

2 視盤旁CNV

2.1 癥狀及病因

視盤旁CNV 本質(zhì)與黃斑CNV 相同，不過是新生血管生長在視盤旁而已。本病不常見，患病率約為0.29%，占眼內(nèi)新生血管的10%。病變發(fā)生在老年患者中的，仍屬老年黃斑變性范疇，約占45%，其次為特發(fā)性(即找不到病因)的，約占39%。年輕患者的病因則多種多樣，包括視盤玻璃膜疣、視盤先天發(fā)育不良以及視盤旁的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎癥及腫瘤等[14-15]。

視盤旁CNV 定義為視盤旁一個視盤范圍內(nèi)的CNV 病變，可發(fā)生在視盤周圍的任一象限，從1～12點時鐘范圍內(nèi)均可出現(xiàn)，以鼻側(cè)好發(fā)，占41.7%[16]，不過鼻側(cè)病變由于缺乏癥狀常被忽視。病變位于顳側(cè)者，早期就因累及乳頭黃斑束纖維而出現(xiàn)視覺癥狀，促使患者及時就醫(yī)。

視盤旁CNV 的癥狀：位于鼻側(cè)的，一般無癥狀；位于顳側(cè)的，因影響乳斑束而出現(xiàn)視力下降或視野缺損癥狀。此外，當(dāng)CNV 從視盤旁直接伸展到黃斑部視網(wǎng)膜下，或者視盤旁CNV 導(dǎo)致的視網(wǎng)膜內(nèi)、視網(wǎng)膜下水腫或出血達(dá)到黃斑時，可有飛蚊癥、視物模糊、視物變形甚或中心暗點等癥狀。眼底檢查見視盤旁有視網(wǎng)膜深層出血，仔細(xì)辨認(rèn)，還可能在出血區(qū)發(fā)現(xiàn)視盤旁黃白或灰色、略微隆起的CNV 病灶，視盤周圍可有視網(wǎng)膜水腫或棉毛斑。這些表現(xiàn)與黃斑區(qū)nAMD 的CNV 相同[15-16]。當(dāng)CNV 繼發(fā)于其他眼底病時，視網(wǎng)膜、視盤或盤周還可見到相關(guān)的病變，如視盤玻璃膜疣[17]、視盤發(fā)育異常、高度近視、血管樣條紋、葡萄膜視網(wǎng)膜炎癥(如中間葡萄炎[18]、肉樣瘤)、接近視盤處的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜腫瘤如脈絡(luò)膜黑色素瘤等，另外還有特發(fā)性高顱壓[19-21]。搜查這些病變甚為重要，它們是導(dǎo)致發(fā)生CNV 的原發(fā)病變，具有治療學(xué)上的意義。

為何會出現(xiàn)視盤旁CNV，經(jīng)研究存在兩條通道：一是脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通過視盤旁Bruchs 膜的破裂口達(dá)到視網(wǎng)膜下，如發(fā)生在病理近視、血管樣條紋等疾病中；二是經(jīng)過視盤與Bruchs 膜連接處的縫隙，這見于高顱壓[19-21]或葡萄膜炎等疾病中。高顱壓視乳頭水腫將視盤旁組織向外推擠而導(dǎo)致發(fā)生視盤與Bruchs 連接處的縫隙。

2.2 分型及診斷

視盤旁CNV 也分3 型：①Ⅰ型即隱匿型，CNV位于色素上皮下，多見于老年黃斑變性及特發(fā)性者；②Ⅱ型即典型型，位于視網(wǎng)膜下，好發(fā)于葡萄膜炎患者；③兼有兩型的聯(lián)合型。對Ⅱ型即位于視網(wǎng)膜下者，曾有采用視網(wǎng)膜下手術(shù)將其摘除治療的。

關(guān)于視盤旁CNV 的診斷，除前面描述的視盤旁深層出血與灰色稍隆起的斑塊，以及盤周的滲出與水腫提示有視盤旁新生血管的可能時，進(jìn)一步可通過熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)、ICGA、OCT 及OCT 血 管 造 影(OCTA)來確認(rèn)。FFA 與ICGA 早期顯示視盤旁新生血管的強熒光與后期滲漏(圖1A)。OCT 可見視盤旁視網(wǎng)膜增厚，視網(wǎng)膜水腫或視網(wǎng)膜下積液或出血，以及色素上皮上或下的高反射新生血管膜團塊。當(dāng)CNV 延伸到黃斑時，則見黃斑視網(wǎng)膜水腫，視網(wǎng)膜下積液或出血及黃斑下新生血管膜高反射團塊?；蛘邇H僅是視盤旁CNV 引發(fā)的出血水腫延伸到黃斑，造成黃斑視網(wǎng)膜的水D腫 與滲出，并E無黃斑區(qū)的CNV。無論黃斑水腫是視盤旁CNV 的出血水腫延伸而來或是視盤旁CNV 的直接侵犯，都將引起視力下降，需要治療。近年上市的OCTA 檢查更能直接顯示出新生血管。與FFA 相比，OCTA 更具無創(chuàng)、快速、可重復(fù)等優(yōu)點。并且當(dāng)FFA 因出血遮擋不能清晰顯示新生血管時，OCTA 則不受出血的影響。多模式影像檢查不僅能幫助確診，選擇治療方法，并能觀察治療反應(yīng)及判斷預(yù)后。治療后，F(xiàn)FA 滲漏消失、OCT 顯示視網(wǎng)膜水腫與積液減少都說明治療有效；黃斑區(qū)視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)的破壞則預(yù)示視力預(yù)后不佳。

圖1 視盤旁CNV 的相關(guān)檢查 A.眼底彩照；B.FFA 早期；C.FFA 晚期顯示滲漏；D.OCT 顯示視網(wǎng)膜下水腫和出血；E.OCTA顯示視網(wǎng)膜下新生血管。

2.3 治療

對視盤旁CNV 治療：無癥狀者只需定期觀察；黃斑發(fā)生出血、水腫或病變直接延伸到黃斑時，應(yīng)立即治療。過去最常用的方法是熱激光，以后又有PDT，也有通過手術(shù)摘除的[22]，手術(shù)只限于Ⅱ型(視網(wǎng)膜下CNV)?？筕EGF 藥物出現(xiàn)后，已成為本病首選，也是目前最常用的一線治療[23]。

預(yù)后一般較好，但可復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)常在原CNV 的邊緣或是原先正常的視網(wǎng)膜上，因此宜長期隨訪。隨訪時不僅要檢查治療過或未予治療的患眼，了解其不可預(yù)測的發(fā)展方式及有無復(fù)發(fā)，還要觀察另眼，因雙眼發(fā)病率甚高[16]。

3 周邊CNV

周邊CNV，可能與周邊滲出性出血性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變 (peripheral exudative hemorrhagic choroiretinopathy,PEHCR )有一定聯(lián)系。病變表現(xiàn)為周邊視網(wǎng)膜或色素上皮下有一個或多個出血與滲出病變[24]，病變中可能存在CNV 或PCV[25]，故而以往有用周邊AMD，黃斑外AMD，或周邊PCV 來稱呼本病的。本病病變位于周邊，赤道與鋸齒緣間的顳側(cè)周邊視網(wǎng)膜多見。歐美報道好發(fā)于老年人(70～80 歲)，亞洲發(fā)病年齡也在70 歲左右，但更罕見[26]。女性好發(fā)，雙眼受累占18%～37%。常伴高血壓、動脈粥樣硬化。不少患者伴有黃斑區(qū)的老年黃斑變性改變，如drusen、色素改變或盤狀瘢痕等。

3.1 癥狀及病變轉(zhuǎn)歸

癥狀：早期常無癥狀，但如顳側(cè)周邊視網(wǎng)膜或色素上皮下的出血、滲出擴展到黃斑，可有視力下降、視物變形或暗點，當(dāng)視網(wǎng)膜下出血進(jìn)入玻璃體時視力下降明顯。

眼底表現(xiàn)：顳側(cè)周邊視網(wǎng)膜可見一個或多個大小約10 mm×2.5 mm 的視網(wǎng)膜或RPE 下的出血病變，伴有滲出及脫離(圖2)。病變呈拱形隆起、棕黑色，極似脈絡(luò)膜黑色素瘤。Shields等[27]在173 例的報道中指出，PEHCR 是僅次于脈絡(luò)膜痣，位列第二的假性脈絡(luò)膜黑色素瘤病變。因此極需與黑瘤相鑒別。除周邊病變外，黃斑區(qū)往往可見drusen、去色素或色素增生病變或盤狀瘢痕。

圖2 PEHCR 眼底表現(xiàn) A.瘢痕期；B.活動期。

影像學(xué)表現(xiàn)，將在鑒別診斷中提及。

病變轉(zhuǎn)歸：本病為自限性疾病，多數(shù)在數(shù)月或數(shù)年后出血、滲出逐步吸收，留下不規(guī)則的機化瘢痕及去色素或色素增生改變。

3.2 診斷與鑒別診斷

老年人顳側(cè)周邊視網(wǎng)膜及色素上皮下有一或幾個出血隆起，伴視網(wǎng)膜脫離及滲出時，要考慮診斷本病。

此外，需要與如下疾病作鑒別診斷。①脈絡(luò)膜黑色素瘤(以下簡稱黑瘤)。脈絡(luò)膜黑瘤是脈絡(luò)膜的腫瘤，而PEHCR 主要病變在視網(wǎng)膜，通過OCT 檢查即可明確，不過病變位于很周邊時，OCT 檢查可能困難。此外，黑瘤發(fā)病年齡較輕，病變通常位于后極與赤道部間，呈單個眼底腫塊。黑瘤常伴滲出性視網(wǎng)膜脫離，如腫瘤生長快速，少數(shù)情況下亦可突破視網(wǎng)膜，出血到玻璃體，但極少見到黑瘤周圍出現(xiàn)視網(wǎng)膜或色素上皮下出血或滲出的情況。影像檢查更有助確診，由于視網(wǎng)膜下或RPE 下出血或RPE 增生，F(xiàn)FA 及ICGA 一般都被遮蔽見不到病變內(nèi)血管，僅少數(shù)情況下病變內(nèi)可能見到新生血管或息肉樣病變。黑瘤則可見到視網(wǎng)膜及腫瘤的雙重血管影。B 超檢查顯示，PEHCR 多數(shù)呈中、高反射，黑瘤則為中、低反射，并伴腫塊內(nèi)中空與脈絡(luò)膜凹陷等特征。②視網(wǎng)膜血管瘤或Von-Hippel-Landau。視網(wǎng)膜血管瘤好發(fā)于20～30 歲的年輕人。腫瘤源于視網(wǎng)膜血管，鮮紅色桑葚樣腫物常凸向玻璃體腔，并有一對粗大、扭曲的滋養(yǎng)動脈與引流靜脈與之相連，常伴滲出或牽拉性視網(wǎng)膜脫離，獨特的眼底改變甚易與PEHCR 鑒別。③視網(wǎng)膜血管增生性腫瘤。雖也好發(fā)顳側(cè)周邊，也多見于女性，但發(fā)病年齡較輕(40～50 歲)。它也是視網(wǎng)膜內(nèi)血管性腫瘤，由血管及膠質(zhì)組織組成，色澤比血管瘤稍淡，凸向玻璃體內(nèi)，可有不甚顯著的滋養(yǎng)動脈與引流靜脈，常伴滲出性視網(wǎng)膜脫離或玻璃體積血，后期可有視網(wǎng)膜前膜增殖。FFA 顯示腫瘤早期強熒與晚期滲漏。A超為中到高反射，B 超示周邊球壁隆起及視網(wǎng)膜脫離。

一經(jīng)考慮PEHCR 診斷后，應(yīng)了解黃斑區(qū)有無drusen，RPE 改變，AMD 及盤狀瘢痕，同樣對診為nAMD 的患者也須擴瞳檢查周邊可能存在PEHCR，因兩者可并存。

3.3 治療

PEHCR 為自限疾病，可觀察。出現(xiàn)黃斑部水腫、出血時，給予抗VEGF 治療。經(jīng)FFA、ICGA 發(fā)現(xiàn)病變中伴有CNV 或PCV[28]時也予抗VEGF 治療。并發(fā)玻璃體積血且不見吸收時，可做玻璃體手術(shù)，玻璃體手術(shù)是最能提高本病視力的治療方法。

最近研究發(fā)現(xiàn)，nAMD 病變中黃斑下方脈絡(luò)膜變薄，而PEHCR 則是越向顳側(cè)周邊，脈絡(luò)膜的厚度逐漸變厚，到達(dá)PEHCR 下方時，脈絡(luò)膜最厚，這與正常眼中心凹下的脈絡(luò)膜最厚也不一致[29]，且有時ICGA 檢查可顯示病變內(nèi)有息肉樣病變。并且更有PEHCR 與PCV、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(CSR)及厚脈絡(luò)膜頻譜病群并存的報道[29-30]。綜合這些現(xiàn)象，推測PEHCR 也有可能屬于厚脈絡(luò)膜頻譜病群中的一員，但這還有待更多科學(xué)研究來證實。

致謝：感謝復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院江睿醫(yī)師和金華市中心醫(yī)院李肖春醫(yī)師提供的珍貴照片。