任有鳳 王雍 張宇翔 郭麗 張蓉芳

食物過敏癥是一個日趨嚴重的健康問題。食物過敏通常是整個過敏路徑發(fā)生的第一步, 牛奶蛋白是國內(nèi)外嬰幼兒最早、最常接觸的過敏原, 早期通過接觸配方奶粉或母乳喂養(yǎng)可直接攝入牛奶蛋白, 從而引發(fā)特定的免疫反應, 通常出現(xiàn)在生后6 個月及以上, 1 歲后很少發(fā)病［1］。85%～90%的牛奶蛋白過敏患兒在學齡前期基本耐受［1-4］, 患病的時間線因病例個體而異,主要取決于免疫過程以及所涉及到的特定類型的乳蛋白［3］。如果預后不良, 嚴重時會影響生長發(fā)育和生活質(zhì)量, 甚至造成營養(yǎng)障礙, 并有增加嚴重過敏反應的風險。

1 流行病學

21 世紀初以來食物過敏的患病率呈上升趨勢, 是繼哮喘和變應性鼻炎之后的“第二波”變應性疾病,來自89 個國家的數(shù)據(jù)顯示, 在嬰幼兒和學齡前兒童中,食物過敏的患病率在1%～10%不等, 雞蛋和牛奶是最早接觸、最常見的食物過敏原［5］。重慶地區(qū)一項橫斷面調(diào)查對3 個時間節(jié)點進行對比研究發(fā)現(xiàn)［6］, 我國兒童食物過敏的患病率在1999 年后迅速上升, 2010 年后增長速度緩慢并趨于穩(wěn)定。自2009 年以來, 牛奶蛋白過敏已經(jīng)取代雞蛋過敏成為兒童最常見的食物過敏現(xiàn)象。2019 年中國首次以人群為基礎的一項大型前瞻性多中心研究通過對華南地區(qū)7 家醫(yī)院的調(diào)查顯示, 在嬰兒中基于開放口腔食物挑戰(zhàn)試驗確診牛奶蛋白過敏的患病率為2.69%［7］。由于缺乏準確可靠的診斷標準,很難確定牛奶蛋白過敏的真實患病率, 相當大比例的研究依賴于父母提供的病史信息［8］。

2 過敏原

牛奶蛋白的過敏原分型主要是酪蛋白和乳清蛋白。酪蛋白約占牛奶總蛋白質(zhì)含量的80%, 乳清蛋白占20%。酪蛋白分型包括αs1(32%)、αs2(10%)、β(28%)和κ 酪蛋白(10%)四個蛋白組分, 乳清球蛋白分型主要由α-乳球蛋白(5%)、β-乳球蛋白(10%)、牛血清白蛋白、牛免疫球蛋白和乳鐵蛋白組成［9-11］。大多數(shù)牛奶蛋白過敏患兒對酪蛋白和乳清蛋白都敏感,與乳清蛋白相比, 酪蛋白更耐高溫, 不容易經(jīng)煮沸或烘焙后失去致敏特性［12］。不同食物過敏原之間或者食物與空氣過敏原之間具有結(jié)構的相似性也會引起交叉反應, 并且牛奶加工會引起免疫調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)構改變, 使其具有較高的致敏性［11,13］。

3 發(fā)病機制

牛奶蛋白過敏的免疫發(fā)病機制是基于與蛋白質(zhì)表位的免疫識別相關的不同機制, 最新指南指出這些機制受工業(yè)加工的影響［10］。在臨床實踐中, 僅憑病史采集和體格檢查往往無法準確區(qū)分IgE 介導、非IgE 介導或者混合介導。IgE 介導的反應通常發(fā)生在暴露后2 h內(nèi), 非IgE 介導的免疫反應通常起效更遲, 持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天［1,9,14］。

4 臨床表現(xiàn)

牛奶蛋白過敏的臨床表現(xiàn)根據(jù)所涉及的免疫機制、就診時間和器官系統(tǒng)受累程度進行分類［1］。根據(jù)免疫機制將牛奶蛋白過敏分為3 類, IgE 介導的牛奶蛋白過敏屬于Ⅰ型速發(fā)型超敏反應(牛奶中蛋白質(zhì)的IgE抗體與肥大細胞結(jié)合, 隨后暴露于該蛋白質(zhì)導致肥大細胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放), 癥狀多種多樣, 涉及多種器官和系統(tǒng), 嚴重程度從相對輕微的表現(xiàn)到危及生命的全身過敏反應不等；約60%的牛奶蛋白過敏由IgE介導, 是最常見的形式［15-17］。皮膚黏膜(70%～75%)最常受累, 而胃腸道(13%～34%)和呼吸道(3%～8%)癥狀較少見, 最嚴重的表現(xiàn)是全身性過敏反應［15-17］。非IgE 介導的牛奶蛋白過敏屬于Ⅳ型延遲型超敏反應,臨床表現(xiàn)主要是消化道癥狀的延遲發(fā)作, 包括三種綜合征：食物蛋白誘發(fā)的直腸結(jié)腸炎、食物蛋白誘發(fā)的過敏性腸病、食物蛋白誘發(fā)的小腸結(jié)腸炎綜合征, 并有類似于功能性胃腸道疾病的癥狀：絞痛、反流和便秘［17-19］, 其中食物蛋白誘發(fā)的過敏性直腸結(jié)腸炎是最良性的, 食物蛋白誘發(fā)的小腸結(jié)腸炎綜合征通常是最嚴重的［16,18］。由混合機制介導時(IgE 和非IgE 混合介導)引起的臨床表現(xiàn)主要是皮膚相關癥狀：如特應性皮炎和嗜酸性粒細胞性食管炎, 其中特異性皮炎最常見［13,17］。根據(jù)臨床表現(xiàn)可將牛奶蛋白過敏分為輕中度過敏和重度過敏, 但不同發(fā)病機制分度依據(jù)不同。重度與輕中度非IgE 介導牛奶蛋白過敏的分度依據(jù)是：是否由于過敏反應造成營養(yǎng)不良和生長發(fā)育障礙, 以及消化道是否存在病理性的變化。而輕中度與重度IgE 介導的牛奶蛋白過敏分度依據(jù)則是：是否存在嚴重的過敏反應, 如呼吸困難或過敏性休克等［20］。臨床發(fā)現(xiàn)純母乳喂養(yǎng)的患兒通常表現(xiàn)為特應性皮炎和過敏性直腸結(jié)腸炎［15,17,21］。

5 診斷

牛奶蛋白過敏癥狀和體征沒有特異性, 缺乏確診的生物標志物, 沒有排他性診斷, 因此主要依靠臨床診斷。包括詳細的病史采集和體格檢查, 皮膚點刺試驗、血清過敏原特異性IgE(sIgE)試驗等輔助診斷, 飲食消除試驗和食物挑戰(zhàn)是診斷的金標準［1］。病史采集和體格檢查是形成初步診斷和制定治療原則的基礎, 臨床癥狀出現(xiàn)的時間和方式有助于鑒別診斷［22,23］。既往病史應詢問其他相關特應性疾病, 如特應性皮炎、過敏性鼻炎和哮喘等［21,23］。皮膚點刺試驗和血清特異性IgE 陽性結(jié)果提示對某種食物過敏原致敏, 通過食物日記可以輔助判斷為IgE 介導, 對非IgE 介導的牛奶蛋白過敏不具有診斷價值［1,15,23］。而非IgE 介導的牛奶蛋白過敏表現(xiàn)為進食后出現(xiàn)癥狀的時間不固定且較長,癥狀通常涉及胃腸道系統(tǒng)和皮膚黏膜, 這一表現(xiàn)在許多其他疾病中也很常見, 又缺乏實驗室輔助診斷手段,往往需要通過試驗性膳食回避口服食物激發(fā)來明確診斷［8,15,20］。依靠臨床病史, 同時結(jié)合皮膚點刺試驗或血清特異性IgE 試驗結(jié)果, 診斷牛奶蛋白過敏的預測值在50%～100%之間［23］。牛奶相關癥狀評分已被應用于疑似牛奶蛋白過敏的臨床病例［4,17］。

5.1 病史采集 完整詳細的臨床病史是診斷嬰幼兒牛奶蛋白過敏癥的基石, 包括引起過敏反應的食物過敏原、攝入的量、攝入后癥狀出現(xiàn)的時間、過敏原暴露的途徑、過敏的癥狀及癥狀嚴重程度、癥狀是否在進食牛奶或奶制品后出現(xiàn)、回避牛奶或奶制品一段特定的時間后癥狀是否好轉(zhuǎn)等［9,23,24］。

食物日記：記錄食物日記可以對病史進行詳實的補充, 應該全程管理。家長應每天詳細記錄患兒飲食(包括放入口中的每一種食物), 并詳細記錄患兒出現(xiàn)的癥狀和癥狀出現(xiàn)的時間及出現(xiàn)癥狀的嚴重程度。母親應同時記錄自己的飲食情況。通過食物日記可以幫助初步判斷選擇何種過敏原檢測方式［25］。

5.2 體格檢查 根據(jù)不同發(fā)病機制、不同起病時間會表現(xiàn)出不同嚴重程度的過敏癥狀, 所累及的器官、系統(tǒng)也不同。處于生長發(fā)育期的學齡前兒童應該重點關注生長發(fā)育評估［23,25］。

5.3 皮膚點刺試驗 通常采用商品化牛奶蛋白過敏原提取液進行皮膚點刺。商品化牛奶蛋白過敏原提取液目前國內(nèi)尚未統(tǒng)一, 目前大量臨床研究選擇使用新鮮的牛奶。通常認為皮膚點刺陽性的風團直徑越大, 對牛奶蛋白產(chǎn)生反應的幾率和過敏存在持續(xù)性就越大［26］。皮膚點刺陰性可基本排除IgE 介導的牛奶蛋白過敏,但仍有一部分小嬰兒呈陰性反應, 陽性則需排除假陽性以及致敏狀態(tài)［26］。

5.4 血清過敏原特異性IgE 試驗 血清特異性IgE 的水平對于食物過敏的持續(xù)性和耐受性有預測價值。IgE陽性的患兒發(fā)展為過敏性疾病的風險明顯增加, IgE 陰性的患兒更容易發(fā)展為對多種食物過敏產(chǎn)生耐受性。因此對牛奶蛋白過敏患兒進行口服激發(fā)試驗時預先進行血清特異性IgE 檢測。如果血清特異性IgE 持續(xù)高水平, 則持續(xù)過敏的可能性越大, 產(chǎn)生耐受的可能性越?。蝗羲浇档? 持續(xù)過敏的可能性越小, 產(chǎn)生耐受的可能性越大［1,4,27］。血清總IgE 的測定對重度濕疹患兒陽性率高, 總IgE 水平非常高表明可能代表無癥狀致敏狀態(tài)［23］。

5.5 飲食消除試驗 在日常飲食中回避疑似致敏食物2～6 周, 根據(jù)臨床癥狀和體征變化可以幫助明確過敏原的種類和過敏的機制。每次嚴格回避疑似致敏食物2 周, 如果考慮是非IgE 介導的過敏反應最少回避4～6 周, 觀察飲食消除后癥狀和體征的好轉(zhuǎn)情況［23］。如臨床表現(xiàn)和體征明顯好轉(zhuǎn), 提示患兒誘發(fā)過敏可能與這種食物相關。再次引入這種食物, 如臨床表現(xiàn)和體征較前加重, 并出現(xiàn)其他系統(tǒng)的癥狀, 可證實該食物過敏原, 食物再引入部分屬于激發(fā)試驗, 通過此種程序可逐一篩選可疑致敏食物。

5.6 食物挑戰(zhàn) 病史和過敏檢測結(jié)果不能確診牛奶蛋白過敏時, 需進行食物激發(fā)試驗確診。食物激發(fā)試驗必須在有專業(yè)培訓的臨床醫(yī)生和具備急救措施的環(huán)境中嚴格執(zhí)行［17,26］。目前臨床上多采用開放性食物激發(fā)試驗。

6 飲食管理

回避牛奶蛋白的消除飲食是改善癥狀和安全管理牛奶蛋白過敏的首選方法。母乳喂養(yǎng)的患兒, 母親應限制牛奶及高蛋白飲食, 配方奶粉喂養(yǎng)患兒可選擇低敏配方替代治療, 使用氨基酸配方奶粉或深度水解配方奶粉治療牛奶蛋白過敏［1,17,28］。過度診斷可導致飲食結(jié)構單一, 難以重新引入已消除的食物［15］。CoMiSS?評分有助于量化臨床改善［4,29］。

6.1 母乳喂養(yǎng) 優(yōu)先母乳喂養(yǎng)是輔食添加前首要的牛奶蛋白過敏的飲食管理措施。在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中,如果出現(xiàn)即刻反應, 母親應遵循無牛奶蛋白飲食3～5 d；如果出現(xiàn)延遲反應, 則應遵循2～4 周；有嚴重胃腸道反應的患兒, 需要回避2～6 周。如果癥狀沒有改善,那么不太可能是牛奶蛋白過敏, 母親可以恢復正常飲食［21, 26］。

6.2 人工喂養(yǎng) 首選的兩種低敏配方是深度水解配方和氨基酸配方, 深度水解配方是首選的一線配方奶粉［21,30,31］。配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒可以從深度水解的配方奶粉開始, 如果不能耐受或過敏癥狀持續(xù)存在, 則需要更換氨基酸配方［3,4,26,32,33］。氨基酸配方比深度水解配方更適用于嚴重腸道吸收不良綜合征和營養(yǎng)狀況嚴重不良的患兒, 以及在更換為深度水解配方后持續(xù)出現(xiàn)過敏癥狀的兒童；對于患有嚴重胃腸道癥狀并伴營養(yǎng)不良、缺鐵性貧血、低白蛋白血癥或嗜酸性食管胃腸炎的兒童, 建議首先采用氨基酸配方, 然后利用深度水解配方奶粉過渡喂養(yǎng)［1,4,26,34］。純母乳喂養(yǎng)時出現(xiàn)癥狀的兒童也應首先服用氨基酸配方奶粉［26,33,35］。有明確證據(jù)表明它們在牛奶蛋白過敏患兒的治療中具有長期療效［3］, 水解配方缺乏典型的過敏性IgE 結(jié)合表位,可以增強上皮屏障, 調(diào)節(jié)T 細胞分化并減少炎癥, 積極參與調(diào)節(jié)牛奶蛋白過敏和有發(fā)生牛奶蛋白過敏風險的受試者的免疫應答［36］。6 個月以下的嬰兒也不建議使用大豆配方、大米蛋白水解配方, 山羊、綿羊、驢、馬和其他哺乳動物的奶不適合用于治療牛奶蛋白過敏,不僅存在交叉過敏反應, 而且它們在營養(yǎng)上不適合嬰幼兒生長發(fā)育［1,11,15,19,33］。

6.3 腸道微生態(tài) 腸道菌群是動態(tài)發(fā)展的, 生命早期的腸道菌群變化似乎會影響食物過敏的結(jié)局［3,37-40］, 早期腸道微生物穩(wěn)態(tài)失衡與食物過敏的發(fā)生有關［41-44］。妊娠、分娩方式、母乳喂養(yǎng)、固體食物添加會影響微生物群的多樣性, 抗生素使用會減少微生物群多樣性［41,45］。母乳喂養(yǎng)不僅豐富腸道微生物多樣性, 還培養(yǎng)口腔耐受性形成［37,41,43,46］, 早期引入固體食物會加速腸道微生物群的多樣性［47］。牛奶蛋白過敏患兒腸道菌群成熟度可能高于健康兒童, 而腸道微生物群落提前成熟可能并不利于腸道對食物免疫耐受的早期建立［48］。

6.4 添加益生菌 益生菌通過附著在腸內(nèi)皮細胞上、產(chǎn)生抗微生物代謝產(chǎn)物、與病原微生物競爭營養(yǎng)、增強上皮屏障、酸化腸道環(huán)境以防止病原細菌生長以及改變免疫反應來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng), 益生菌是恢復腸道微生物群中微生物平衡和維持其穩(wěn)態(tài)的重要工具［41,44,49,50］。益生菌具有調(diào)節(jié)免疫環(huán)境和腸道微生物群健康平衡的能力［36,41,44,51,52］, 并有助于消除飲食對牛奶蛋白過敏的療效［41,50,52］。益生菌鼠李糖乳桿菌GG 聯(lián)合深度水解配方奶粉不僅可有效長期治療牛奶蛋白過敏, 而且可加速牛奶蛋白過敏患兒的耐受性獲得, 可在短期內(nèi)改善牛奶蛋白過敏嬰兒的過敏癥狀, 降低IgE 介導的牛奶蛋白過敏的發(fā)生率, 并增加口服耐受率［30,41,53,54］。雙歧桿菌通過下調(diào)牛奶過敏患兒先天性和適應性免疫的激活, 有助于患兒免疫耐受的發(fā)展［55］。

6.5 補充營養(yǎng)素 12 個月以上的牛奶蛋白過敏患兒,需遵循個性化的營養(yǎng)建議, 進行飲食評估, 以確保消除飲食中營養(yǎng)物質(zhì)的補充, 特別是蛋白質(zhì)、鈣、維生素D和維生素A 等, 以及是否需要特殊治療配方或補充劑來支持年齡的正常生長發(fā)育需求［26］。牛奶替代品的選擇應考慮兒童的年齡、過敏的嚴重程度和替代品的營養(yǎng)成分。營養(yǎng)不完全的替代品會導致生長遲緩和特定的營養(yǎng)缺乏［1］。最新證據(jù)表明, 維生素D 缺乏易引發(fā)胃腸道感染, 這可能會促進食物過敏的發(fā)生發(fā)展［4］。

7 小結(jié)

近20 年以來, 我國缺乏食物深入研究的經(jīng)驗, 牛奶蛋白過敏的研究在我國尚未有突破性的進展, 2020 年國內(nèi)首次系統(tǒng)的提出建立牛奶蛋白過敏動物模型［56］,為研究免疫機制、腸道微生物對牛奶蛋白過敏的影響、口服免疫治療的療效分析等方面的研究提供參考依據(jù)；過敏原檢測形式逐漸細化到分子水平, 研究發(fā)現(xiàn)過敏原組分檢測能夠識別食物過敏的主要過敏原組分以及交叉致敏的組分, 提出更加精準喂養(yǎng)建議, 提高診斷的準確性［57］。牛奶蛋白是嬰幼兒時期主要食物致敏原之一, 又是主要的膳食蛋白營養(yǎng)來源, 也是普通嬰幼兒配方奶粉最常用的優(yōu)質(zhì)蛋白。早期準確可靠的診斷及正確有效的治療有助于減輕疾病對嬰幼兒生長發(fā)育的影響, 嚴重牛奶蛋白過敏會影響生活質(zhì)量。嚴格回避母乳及水解奶粉喂養(yǎng)等會造成飲食結(jié)構單調(diào)和生長發(fā)育障礙。必須從預防入手, 生命早期精準識別高過敏風險患兒, 做到早期發(fā)現(xiàn)、及時診斷、規(guī)范治療, 盡最大努力截斷疾病的發(fā)生發(fā)展, 也應及時防止疾病遷延進展。識別和管理牛奶蛋白過敏需要對患兒及家人進行同步化管理, 需不斷積累臨床經(jīng)驗, 還可以依靠動物實驗、蛋白組分研究、口服免疫治療、益生菌廣泛應用等方面深入探索解決這一難題。