趙小強 潘毅 侯雨函 胡繼文 張一 鄧科名 昝香怡

老年人阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)的 診 斷 標 準 是 在 夜 間 睡眠過程中呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)≥5 次/h 或經(jīng)多導睡眠檢測出睡眠呼吸暫停和低通氣反復發(fā)作≥30 次/7 h, 每次持續(xù)時長＞10 s［1］。研究表明［2］, 老年人反復發(fā)作呼吸暫?；虻屯? 若不能被早發(fā)現(xiàn)、早治療, 隨著病程進展, 可誘發(fā)高血壓病、冠心病、心力衰竭、心律失常、腦卒中等諸多心腦血管疾病, 且與老年衰弱綜合征、難治性高血壓、胰島素依賴及認知能力下降等疾病的患病密切相關［3,4］。盡管本病在臨床上的療法確切肯定, 但準確識別OSAS病例是目前最大的困難?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明［5］, 即使在發(fā)達國家, 大多數(shù)OSAS 病例仍未得到診斷和治療, 而發(fā)展中國家對OSAS 的認識更是普遍不足, 我國是受影響人數(shù)最多的國家。現(xiàn)階段, 我國已經(jīng)進入人口老齡化階段, 老年人群基數(shù)增大, 老年人OSAS 的發(fā)病率逐年增加, 但多數(shù)老年OSAS 病例未得到診斷和治療。因此,為有效預防OSAS 導致的老年人群多器官損害和心腦血管意外, 早期明確診斷和個體化干預治療尤為重要。現(xiàn)將老年人OSAS 診斷方法及研究進展綜述如下。

1 老年人OSAS 的診斷方法

1.1 多導睡眠圖(polysomnography, PSG)檢測 PSG 是目前國內(nèi)外公認用于臨床診斷OSAS 的“金標準”, 其通過外接電極采集整夜睡眠過程中的生理信號, 包括呼吸、血氧飽和度、心電圖、腦電信號、體位等, 再經(jīng)過專業(yè)醫(yī)生分析和處理獲得的相關信號, 評價呼吸事件、血氧變化、心臟功能和睡眠結(jié)構(gòu)等具體指標,為OSAS 診斷提供直接證據(jù)［6］。但PSG 檢測尚存在以下缺點：①診斷效率低下, 結(jié)果需經(jīng)專業(yè)醫(yī)生分析校正, 人力和時間成本高；②設備冗雜、體積大, 連接電極數(shù)目多(超過15 個), 易對被測者產(chǎn)生干擾；③檢查費用昂貴, 開展人群廣泛篩查受限；④無法定位上氣道狹窄阻塞平面。

1.2 病史及體格檢查 相較于中年人而言, 老年人OSAS 具有發(fā)病癥狀較輕的特點［7］, 且老年人本身合并多種內(nèi)科疾病, 常有白天乏力、反應遲鈍、嗜睡等癥狀, 故臨床上容易被忽視。診斷老年人OSAS 應更重視獲取詳細的病史資料并進行完備的體格檢查。獲取病史應做到完整具體, 體檢的內(nèi)容包括體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、身高、頸圍、牙齒健康狀態(tài)、扁桃體及舌體大小、鼻咽部及上氣道特征評估等。

1.3 量表評估 臨床常用作評估老年人OSAS 的量表主要有愛潑沃斯嗜睡量表(epworth sleepiness scale,ESS)、睡眠呼吸暫停初篩量表(Stop-Bang 量表)和柏林問卷(berlin questionnaires, BQ)。Godoy 等［8］用具有代表性的62 例老年人小樣本進行研究表明, 上述評估的工具中, BQ 在60 歲以上個體樣本中識別OSAS 的特異性、預測值和擬然比(likelihood ratio, LR)方面顯示出最佳結(jié)果, 其中以老年女性患病率居多。STOP-Bang量表顯示中等性能, ESS 結(jié)果的預測性能最差。提示這些可視化的書面問卷形式的量表對老年就診患者OSAS的初篩是具有參考意義的, 但不能用于確診是其不足,仍需開發(fā)更精確、適用的量表以彌補。

1.4 血常規(guī)及動脈血氣分析 病程長、低氧血癥嚴重的老年患者, 血細胞計數(shù)和血紅蛋白增加程度與OSAS的嚴重程度呈正相關［9］。此外, 夜間血氧飽和度測定已被作為OSAS 患者篩查的一種經(jīng)濟高效、簡單可靠的技術, 研究已證明血氧飽和度作為篩查工具的實用性［10］。然而, 血氧飽和度監(jiān)測是在夜間無人監(jiān)管條件下進行的, 要作為合并有眾多內(nèi)科疾病的老年人OSAS的單一診斷測試, 進一步詳盡地分析評估是提高診斷特異性的關鍵。

1.5 影像學檢查 OSAS 的影像學檢查方法較多, 臨床應用較廣泛的有X 線、計算機斷層掃描(computed tomography, CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、超聲檢查等方法。

鼻咽側(cè)位X 線片能較好地顯示上氣道解剖結(jié)構(gòu)及狹窄阻塞部位, 具有方便、快捷、易獲得等優(yōu)點。與X 線相比, CT 具有掃描迅速、成像速度快等特點, CT掃描顯著提高了組織對比度, 并可以精確測量不同平面的橫截面積及進行三維重建和體積評估［11］。目前臨床用于睡眠呼吸障礙性疾病(sleep-disordered breathing,SDB)患者頭影測量評估的傳統(tǒng)CT 大多被錐形束CT(cone beam CT, CBCT)所取代。因CBCT 有設備結(jié)構(gòu)緊湊、價格較低等優(yōu)勢, 在臨床環(huán)境或口腔診所中更為常用, 但CBCT 圖像的軟組織對比度卻劣于傳統(tǒng)CT［12］。

MRI 和CT 相比有軟組織分辨度高、可在無電離輻射的情況下獲取具有不同對比度特征的多個圖像并進行上呼吸道的三維重建圖像等優(yōu)點, 尤其是Eley 等［13］最近開發(fā)的結(jié)合梯度回波成像(黑骨技術)和超短或零回波時間成像技術, 通過顯示深色或黑色的骨骼和均勻灰色的軟組織更準確地區(qū)分骨骼和軟組織, 較好解決了MRI 分辨氣骨界面困難的問題, 為老年人OSAS患者上呼吸道特征評估帶來了便捷。

超聲檢測在臨床上因其無創(chuàng)無輻射、便宜便捷等優(yōu)點備受臨床醫(yī)生青睞, 但由于上氣道解剖結(jié)構(gòu)復雜,用于上氣道評估的超聲檢測并未寫入診斷指南。Jain等［14］提出利用超聲檢測上氣道及其周圍組織情況實現(xiàn)對OSAS 的篩查, 并取得良好的臨床診斷效果。此外,超聲心動圖檢查在老年人OSAS 患者心腦血管疾病的防治方面有著重大意義［15］。

然而影像學方式記錄的上氣道情況是在患者清醒并處于直立位置情況下進行的, 并不能完全代表睡眠期間的狀況。因此, 原則上只要患者清醒, 獲取上氣道是否有塌陷性影像學圖像不可行, 故清醒患者評估上氣道情況時建議取仰臥位以提供更真實的顱面結(jié)構(gòu)解剖和氣道圖像, 盡可能做到與睡眠期間相似［16］。

1.6 藥 物 誘 導 睡 眠 內(nèi) 鏡(drug-induced sleep endoscopy, DISE)檢查 DISE檢查通過給予患者鎮(zhèn)靜藥物(多以咪達唑侖和丙泊酚等鎮(zhèn)靜藥物為主), 人為誘導睡眠狀態(tài), 再通過纖維鼻咽喉鏡觀察并記錄該狀態(tài)下上氣道情況, 以圖像形式直觀形象地提供OSAS 患者上氣道的阻塞部位、阻塞物的大小形態(tài)等圖像特征, 并進行初步良惡性和是否可手術的輔助判斷［17］。但這種檢查方法誘導的睡眠狀態(tài)并非自然狀態(tài)下的睡眠, 誘導藥物劑量把控不精準可能使上氣道肌肉過于松弛而出現(xiàn)假陽性結(jié)果, 隨著鎮(zhèn)靜藥物的改善, 期待DISE 技術對老年患者的上氣道評估方面會有更好的發(fā)展。

1.7 家 庭 睡 眠 呼 吸 暫 停 監(jiān) 測(home sleep apnea test,HSAT) HSAT 是診斷OSAS 的另一種有效方法, 它的出現(xiàn)有望使老年人擺脫拖著疲倦身體去醫(yī)院才能診斷OSAS 的限制, 其在老年群體中應用可能成本更低、效率更高［18］。在使用HSAT 前, 需要專業(yè)醫(yī)師對老年人身體狀況、病史等進行詳細評估。HSAT 設備至少要記錄呼吸運動和氣流、血氧飽和度及脈率, 技術指標要求和PSG 一致。Natsky 等［16］得出結(jié)論, 與PSG 相比,使用HSAT、呼吸心跳檢測儀等有限渠道診斷OSAS 可以降低醫(yī)療成本, 縮短檢測等待時間, 改善OSAS 患者獲得診斷機會少的現(xiàn)狀。

2 OSAS 診斷方法研究進展

OSAS 的診斷基于記錄睡眠過程可以是完整的PSG, 也可以是基于檢測心臟、呼吸等部分PSG 生理信號。應用上述原理制備的有檢測儀檢測和低生理負荷檢測方法。隨著研究深入, 也出現(xiàn)生物標志物檢測和人工智能檢測等方法。

2.1 檢測儀檢測 目前常見的檢測儀有心沖擊圖信號(ballistocardiography, BCG)檢測和無電極方法檢測,前者是通過一種BCG 信號采集床檢測人體振動信號,BCG 的原理是收集每一次心搏和體動所造成的微小振動信號, 捕捉血液射入大血管時引起的心臟彈道力改變, 用以評估心臟舒縮力是否正常, 并結(jié)合其他振動信號綜合評價睡眠質(zhì)量。近年來, BCG 傳感器已被集成在床墊、枕頭、椅子、床甚至稱量秤等位置, 用來捕獲信號, 進而測量生命體征用于OSAS 相關信號檢測［19］。無電極方法以靜電荷靈敏床墊(static charge sensitive bed, SCSB)和 充 氣 式 微 動 靈 敏 床 墊(micro movement sensitive mattress, MMSM)為代表［11］。SCSB 是一種由兩塊金屬極板和活性層構(gòu)成的電容式床墊；MMSM 是一種充氣床墊, 人體的微小動作可以引起床墊發(fā)生形變, 從而引起活性層中電荷分布變化或氣袋內(nèi)壓力改變, 記錄電壓或氣體壓力變化可以反映被測者的BCG、心搏和呼吸等生理信號, 實現(xiàn)對OSAS 的監(jiān)測及進行睡眠質(zhì)量的評估。

近年在市面上較為流行的還有一種指套式睡眠監(jiān)測裝置Watch-PAT, 它是一種新型睡眠狀況初篩儀, 具有體積小、方便攜帶、監(jiān)測負荷低等顯著優(yōu)點, 其通過測量手指末端指節(jié)處的動脈血管容量大小信號來反映人體呼吸時被有效激活的交感神經(jīng)活性, 據(jù)此計數(shù)并分析睡眠時期的生理信號并對相關的呼吸事件進行判定, 從而為OSAS 診斷和睡眠結(jié)構(gòu)分析等提供依據(jù)。王滿霞等［20］用Watch-PAT 監(jiān)測儀及PSG 檢查相比較,得出該檢測儀檢測OSAS 的特異性是82.5%, 敏感性是99.4%的結(jié)論, 特異性及敏感性均較好, 證實Watch-PAT 監(jiān)測儀對OSAS 診斷的價值。

用于診斷OSAS 的免接觸和可穿戴式的檢測儀是另一研究熱點。目前免接觸式檢測儀采用的方法有生物雷達、紅外線光譜和生物電磁波等。Li等［21］研究表明,生物雷達非接觸式睡眠監(jiān)測設備能夠診斷和評估老年人OSAS 的嚴重程度, 其特異性為100%, 而敏感性不足15%, 提示生物雷達在特異性方面的獨特優(yōu)勢, 該設備有望用于OSAS 的臨床診斷、治療隨訪和基于人群的流行病學研究。Huang 等［22］實驗結(jié)果表明, 功能性近紅外光譜技術(fNIRS)系統(tǒng)能夠有效區(qū)分OSAS 和非OSAS 受試者, 準確率為91.89%, 有望成為OSAS 患者在腦血流動力學方面評估新的視角。生物電磁波經(jīng)過分析喉氣管數(shù)據(jù)診斷OSAS 的靈敏度為55.3%, 特異度為74.2%, 其對OSAS 患者的疾病初篩和普查具有良好的診斷價值［23］。

上述免接觸式檢測儀檢測時不需要與受試者直接接觸, 這對難以耐受PSG 檢測嚴格條件的老年人OSAS篩查中有廣闊的發(fā)展前景。近來可穿戴式檢測儀在OSAS 的診斷中也展現(xiàn)出巨大潛力。如Baty 等［24］提出可穿戴心電監(jiān)測設備用于診斷和評估OSAS, 經(jīng)臨床驗證取得良好成效；Zhou 等［25］研發(fā)了可置入檢測呼吸心電信號傳感器的智能紡織品, 有望實現(xiàn)將檢測器變成日常穿戴衣物, 從而在完全真實的情況下獲取老年人OSAS 患者的PSG 信號, 更廣泛地用于篩查和診斷。期望隨著研究的進展, 以上檢測儀可以得到進一步全面普及。

2.2 低負荷生理信號檢測OSAS 老年人由于難以耐受PSG 對夜間肢體活動的嚴格限制, 低負荷檢測獲取PSG 信號用于老年人OSAS 診斷是趨勢所向。目前研究過程中采用的低負荷生理信號檢測主要基于心電、腦電信號的檢測, 有通過心電信號中提取到的RR 特征或基于心率變異性(heart rate variability, HRV)時頻特征［26］判定心臟功能；基于繪制記錄呼吸氣流和聲音信號特征用于判定呼吸事件；還有基于脈搏和血氧信號的檢測較準確地獲取血氧信號和脈搏信號［27］, 多方結(jié)合用于OSAS 的診斷和監(jiān)測。熊馨等［28］最新提出的多通道檢測是一種通過構(gòu)建睡眠呼吸暫停分類模型,將用低負荷方法獲取的信號經(jīng)過預處理, 然后進行通道相加和信號疊加的診斷方法, 其顯著提高了低負荷檢測驗證不同生理信號對睡眠呼吸暫停的檢測準確率(最高準確率90%以上), 為低負荷生理信號檢測診斷OSAS 提供了新思路。除此之外, 低負荷法采集到的生理信號也是人工智能構(gòu)建睡眠呼吸暫停模型, 實現(xiàn)自動化診斷OSAS 的數(shù)據(jù)來源基礎［29］。

2.3 生物標志物對OSAS 的診斷作用 生物標本在臨床上采集相對容易且對廣大就診的老年人而言方便友好, 故生物標志物可能為老年人OSAS 患者的診斷帶來福音。目前常見的用于診斷OSAS 的生物代謝物標本多來自血液、尿液及唾液等, 除常見的血液中蛋白質(zhì)、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物和尿液中兒茶酚胺、異前列腺素外［30］,最新有學者發(fā)現(xiàn)人紅細胞內(nèi)硫氧還蛋白過氧化物酶2(hyperoxidized Peroxiredoxin 2, Prx2)［31］高氧化水平與OSAS 的嚴重程度之間存在顯著相關性, Prx2 有望成為新的血液生物標志物用于老年人OSAS 診斷。

尿液中用于診斷OSAS 的生物代謝標志物除兒茶酚胺類、異前列腺素和氨基酸類等, 最新Shin 等［32］發(fā) 現(xiàn) 尿5- 二 十 碳 四 烯 酸(Urine 5-Eicosatetraenoic Acids, 5-HETE)的尿液水平與OSAS 嚴重患者的缺氧嚴重程度呈正相關。且該代謝物水平在適當?shù)暮粑┱?壓 通 氣(positive end-expiratory pressure, PEEP)治 療后降低。故5-HETE 可能用作OSAS 嚴重程度的診斷,還可以評估治療效果。

α-淀粉酶、唾液皮質(zhì)醇和髓過氧化物酶是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與OSAS 相關的唾液生物標志物。Bencharit等［33］系統(tǒng)評價結(jié)果得出, 胱抑素B、鈣粒蛋白A、細胞角蛋白和α-2-HS 糖蛋白在OSAS 患者中非靶向上調(diào), 并且唾液皮質(zhì)醇和ɑ-淀粉酶等與OSAS 和OSAS治療的嚴重程度呈正相關。提示將有可能在門診或難以獲得血清樣本的患者中開發(fā)基于唾液的新型無創(chuàng)OSAS 診斷工具, 但由于上述結(jié)論來源的唾液收集和處理方案存在較大差異, 如何制定標準化唾液收集方案和樣品處理規(guī)范無疑是另一大挑戰(zhàn)。

2.4 人工智能在OSAS 診斷中的應用 隨著科技日新月異的發(fā)展, 利用人工智能自動診斷OSAS 的技術備受關注。人工智能診斷的基本過程為：研究人員通過標記的特征數(shù)據(jù)事先在機器學習算法建立好模型, 然后采集系統(tǒng)將采集的可用于識別的PSG 信號輸入分析系統(tǒng), 分析系統(tǒng)自動相匹配的信號, 從而實現(xiàn)自動診斷OSAS［34］。但常見的呼吸氣流和聲音等PSG 信號采集過程容易被干擾, 用作診斷的人工智能設備負荷仍然較大, 數(shù)據(jù)隱私等諸多方面有許多挑戰(zhàn)［35］。隨著研究進展, 用于PSG 信號的采集裝置更趨向于靈敏度高且輕薄柔軟的新材料, 這對老年人尤為適用。如Peng等［36］將光纖材料引入了采集系統(tǒng)；Lu 等［37］發(fā)現(xiàn)靈敏度極高的超薄MXene 納米片用作信號采集, 既使材料輕薄柔軟, 又提高靈敏度方便檢測。同時在分析系統(tǒng)方面, 期望更多基于智能手機的應用程序被開發(fā)出來, 實現(xiàn)在足不出戶的情況下篩查出更多OSAS 病例,尤其是讓老年人群得到早期診斷。

目前臨床治療結(jié)果表明, 老年人OSAS 患者具有死亡率高、預后差、診斷率低的特點, 對該疾病的早期診療尤為迫切。但老年人OSAS 并不能僅依靠單一指標就確診, 而是要綜合從病史查體到各種檢查等諸多結(jié)論后才能予以綜合診斷。老年人對診斷的要求不僅要在早期, 更要便捷低負荷, 所以開展更多的臨床研究, 盡可能發(fā)現(xiàn)敏感性、特異性高的診斷指標和更適合、有效的檢測手段是必要的。在人工智能高度發(fā)達的今天, 期望出現(xiàn)僅憑智能手機就可以居家準確診斷的方法, 讓更多的老年人OSAS 患者做到早篩查、早診斷并給予早期精準化治療［38］。