姚寶佳，楊理超，吳 強，劉剛磊

1. 中南大學湘雅二醫(yī)院普外科（長沙 410011）

2. 中南大學湘雅二醫(yī)院老年外科（長沙 410011）

克羅恩病（Crohn disease，CD）是一種慢性、復發(fā)性的炎癥性腸病[1],手術(shù)可以在很大程度上緩解癥狀。術(shù)后吻合口復發(fā)是CD 手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，指在CD 患者手術(shù)后，原本恢復正常的腸道吻合口重新出現(xiàn)包括炎癥、潰瘍、狹窄、出血等病變，導致病情惡化，出現(xiàn)腸梗阻、腹痛、腹瀉等癥狀，甚至需再次手術(shù)治療[2-3]，及時發(fā)現(xiàn)和治療可改善患者的生活質(zhì)量和健康狀況。CD術(shù)后吻合口復發(fā)原因較多且機制復雜，了解其復發(fā)原因?qū)τ谔岣逤D 手術(shù)效果、降低復發(fā)風險至關(guān)重要。本文將從病因與機制的角度探討CD 吻合口復發(fā)的風險因素，以期為臨床實踐提供參考。

1 吻合口炎癥

CD 是一種慢性、復發(fā)性的炎癥性腸病，它與自身免疫紊亂、基因遺傳、腸道微環(huán)境、腸道菌群等多種因素有關(guān)[4]。即使通過手術(shù)切除了炎性腸段，并重建了吻合口，炎癥仍可能在腸道其他區(qū)域或吻合口周圍繼續(xù)存在。臨床上，吻合口炎癥常常被視為術(shù)后并發(fā)癥，但經(jīng)組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)吻合口炎癥可能預示著疾病復發(fā)[5]，這可能與患者的免疫系統(tǒng)反應異常以及炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)。CD 的發(fā)病機制是組織炎癥對腔內(nèi)細菌抗原不可抑制的免疫反應引起。多種免疫細胞參與其中，包括CD4+T 細胞、CD8+T 細胞、B 細胞、CD14 單核細胞和自然殺傷細胞，它們通過產(chǎn)生高水平的炎癥細胞因子來促進腸道黏膜炎癥[6]。CD 的臨床特征為節(jié)段性、跳躍性病變，同一患者不同腸道部位出現(xiàn)的炎癥程度并不一致，手術(shù)切除炎性腸段的范圍因人而異，切除過多腸段可能導致短腸綜合征，而切除過少則可能導致腸道內(nèi)或系膜內(nèi)殘留炎癥，導致疾病復發(fā)。病變腸段切除后，若切除邊緣仍有炎癥殘留，吻合口復發(fā)風險也會增大。一項對CD 回盲部切除術(shù)后內(nèi)鏡復發(fā)的研究發(fā)現(xiàn)，切除邊緣的組織學炎癥與術(shù)后早期內(nèi)鏡復發(fā)的高風險顯著相關(guān)[7]。系膜內(nèi)定植細菌可持續(xù)誘發(fā)炎癥反應，研究發(fā)現(xiàn)黏膜相關(guān)腸道細菌亞群能在CD 回腸手術(shù)切除術(shù)后的腸系膜持續(xù)易位并保持活力，促進爬行脂肪的形成，參與CD 腸道炎癥的發(fā)生發(fā)展和疾病復發(fā)[8]。因此，腸系膜切除范圍、手術(shù)時機仍需進一步深入研究。此外手術(shù)創(chuàng)傷可引起一系列的炎癥反應，包括細胞因子的釋放、白細胞浸潤和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生等[9]。這些炎癥反應會影響吻合口周圍的組織修復和再生能力，從而影響吻合口的愈合。

2 免疫系統(tǒng)異常

在術(shù)后吻合口處腸屏障功能重建過程中，吻合口容易成為免疫系統(tǒng)攻擊的目標，導致自身免疫性炎癥。免疫細胞和炎癥介質(zhì)的異常反應可能導致吻合口區(qū)域的組織損傷和炎癥反應。在CD中，腸道免疫失調(diào)導致組織中固有免疫細胞被激活，進而招募中性粒細胞，引發(fā)氧化損傷。同時，CD 還會導致輔助性T 細胞1（T helper cells 1,Th1）和Th17 細胞群的擴增，并抑制調(diào)節(jié)性T 細胞環(huán)境，加劇促炎反應。這種免疫異常狀態(tài)需要先天淋巴細胞亞群的協(xié)同作用來維持[10]。CD 患者的腸道免疫系統(tǒng)功能異常，易受到外界刺激引起炎癥反應，導致黏膜免疫系統(tǒng)過度激活和異常細胞因子反應[11]。這些細胞因子能通過各種機制或介導信號傳導來驅(qū)動炎癥基因的表達，從而促進CD 炎癥或術(shù)后復發(fā)[12]。TNF-α 是一種炎性細胞因子，它參與調(diào)節(jié)免疫細胞功能和炎癥反應，研究表明，TNF-α 高表達水平可能影響吻合口愈合過程，導致吻合口纖維化和狹窄的發(fā)生[13]。TGF-β 在吻合口愈合過程中，具有促進成纖維細胞增殖和基質(zhì)合成、刺激細胞外基質(zhì)積累等作用，但過度的TGF-β 表達也可能導致吻合口瘢痕形成和狹窄[14]。白細胞介素（interleukin，IL）在CD 患者中異常表達，可在多種調(diào)節(jié)途徑中參與增強或抑制其他細胞因子的成熟、生長和反應性。IL-6 高表達水平可能導致CD 患者術(shù)后吻合口復發(fā)炎癥反應、抑制膠原纖維的合成和促進吻合口狹窄[15]。除IL-6 外，IL-34 在CD 患者的腸道活動性炎癥區(qū)域，表達升高更為明顯，它可通過細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）介導的機制誘導TNF-α和IL-6 的表達[6]。細胞因子和生長因子在吻合口的愈合過程中發(fā)揮重要作用，而CD 患者的免疫系統(tǒng)異常、免疫因子的失衡可能導致細胞因子和生長因子的異常分泌，從而影響吻合口的愈合。因此，針對CD 重建術(shù)后及早的免疫調(diào)節(jié)治療亟待炎癥性腸病?？漆t(yī)生的重視及進一步積極探討。

3 腸道菌群紊亂

CD 患者的腸道菌群失調(diào)，可能與疾病的發(fā)展和復發(fā)有關(guān)。一直以來，CD 被認為是具有遺傳傾向的個體與環(huán)境因素相互作用而產(chǎn)生的異常免疫反應，隨著測序技術(shù)和生物信息學的進步，對微生物群落的結(jié)構(gòu)和功能以及與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的認識越來越深[16]。腸道微生物多樣性的減少和特定的細菌改變被認為與CD 有關(guān)，腸道微生物群的變化被認為是疾病動力學的關(guān)鍵標志。手術(shù)切除部分腸段后，腸道菌群的再平衡可能受到影響，導致吻合口處繼續(xù)存在病理菌群，再次引發(fā)炎癥反應。腸道微生物群有助于維持腸道屏障和黏膜的完整性，腸道微生物群的組成變化和短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）產(chǎn)生的減少會導致上皮屏障緊密連接的喪失和一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）的減少，從而增加腸道通透性[10]。研究表明，在腸道炎癥發(fā)展過程中，微生物組的改變或異常免疫反應對該過程發(fā)揮了作用[17]。此外，基因易感小鼠生活在無菌環(huán)境中可以防止其發(fā)生炎癥。上述研究表明腸道菌群在CD 的發(fā)病機制中扮演了重要角色。腸道內(nèi)益生菌群可減少促炎因子的誘導（減少上皮細胞中NFkB 的激活），產(chǎn)生SCFA，并抑制促炎（Th1 和Th17）細胞譜系的激活。調(diào)節(jié)性T 細胞和益生菌群共同負責維持腸道組織微環(huán)境中的免疫耐受性，而腸道固有淋巴細胞衍生的IL-22 有助于保持腸道屏障的完整性[10]。腸道微生態(tài)是調(diào)節(jié)腸道免疫反應和維持腸道黏膜屏障的重要因素。因此，通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)可能有助于預防和治療CD 術(shù)后吻合口復發(fā)。在圍手術(shù)期，監(jiān)測腸道菌群并采取積極的藥物調(diào)整措施，對于改善疾病的預后具有重要價值。

4 組織損傷和修復障礙

手術(shù)操作時吻合口的張力和血運情況是吻合口愈合的關(guān)鍵因素之一，過度的張力會導致吻合口的牽拉和扭曲，而缺乏血運則會降低組織的營養(yǎng)和氧氣供應，從而延遲愈合。研究結(jié)果顯示，當腸道吻合口的張力過度增加時，與之相關(guān)的吻合口瘺的發(fā)生幾率也會增加[18]。此外，缺血性損傷會導致類似于CD 腸道炎癥的表現(xiàn)，尤其在吻合口附近更為突出[19]。不同的吻合技術(shù)對吻合口愈合的影響也不盡相同，其中Kono-S 吻合術(shù)可改善手術(shù)吻合部位的血液供應和減少吻合口的壓力[20]。其吻合步驟如下：①在垂直系膜方向?qū)嚅_的腸管使用直線切割縫合器縫合，并加固斷端；②在距離切割線0.5～1 cm 處，沿著腸管的縱軸方向進行一個長度為7～8 cm 的切口；③橫向包埋關(guān)閉系膜裂孔；④將吻合口后壁沿著腸管的長軸方向進行單層連續(xù)縫合；⑤對吻合口的前壁進行兩層簡單間斷縫合（縫合方向和后壁一致）。這種吻合術(shù)通過對吻合口進行特殊的重建，可減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，促進吻合口的愈合和恢復[21]。 Kono-S 吻合術(shù)和根治性腸系膜切除術(shù)可減少CD 復發(fā)，但尚需高質(zhì)量的前瞻性研究以觀察其對CD 長期病程的影響[22-24]。目前建議的吻合方式傾向于寬大吻合口的側(cè)側(cè)吻合，因為吻合口為寬腔的CD 患者術(shù)后吻合口處出現(xiàn)復發(fā)的幾率較低[25]。手術(shù)過程中張力過大、缺血以及吻合口區(qū)域的瘢痕形成等因素還可能導致組織損傷。手術(shù)后的營養(yǎng)狀況也是影響吻合口愈合的重要因素。營養(yǎng)不良或缺乏某些營養(yǎng)物質(zhì)如蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)等，會影響組織修復和再生能力，從而影響吻合口的愈合[26]。術(shù)前白蛋白水平較低與胃、小腸和結(jié)腸吻合口發(fā)生吻合口瘺的風險顯著升高相關(guān)[19,27]。CD 患者的組織修復能力受損，這可能延緩吻合口區(qū)域的愈合過程，并使其更容易再次受到炎癥的侵襲。因此，促進細胞增殖和分化以及基質(zhì)合成可能是預防和治療CD 術(shù)后吻合口復發(fā)的重要靶點。

5 遺傳因素

基因遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素在CD 病因和發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用[28-29]。家庭和雙胞胎相關(guān)CD 研究發(fā)現(xiàn)，CD 患者的親屬其CD 患病率要高于普通人群，且患者兄弟姐妹易感性更高[30]。近期研究表明，包括NOD2和自噬基因ATG16L1、IRGM等多種易感基因可能參與其中[29]。而某些基因變異被認為與CD 的易感性相關(guān)，這可能會導致手術(shù)后吻合口復發(fā)的風險增加。通過對CD患者手術(shù)時和手術(shù)后回腸黏膜基因表達的分析，發(fā)現(xiàn)慢性炎癥與炎癥基因（如IL-6、IL-8、IL-1B）的高表達和參與代謝過程的基因低表達有關(guān)，但這些基因表達呈現(xiàn)出明顯的個體差異，且早期內(nèi)鏡下復發(fā)相關(guān)基因特征主要表現(xiàn)為TNF-α、IFN-γ、IL-23A和IL-17A表達上調(diào)[31]。目前的觀點認為，CD 可能與遺傳易感個體對腸道微生物群的異常免疫反應有關(guān)[32]，從而引起腸黏膜水平先天性和適應性免疫應答失調(diào)，但仍需更多的研究去證實。從首個易感基因NOD2的研究到現(xiàn)代全基因組關(guān)聯(lián)研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個與CD 相關(guān)的位點，這些遺傳基因的易感性與環(huán)境危險因素的相互作用使得CD 患者術(shù)后吻合口更易復發(fā)[33]。全基因組關(guān)聯(lián)研究在炎癥性腸病中的應用已經(jīng)成功地定義了CD 的遺傳結(jié)構(gòu)，可進一步加深對CD發(fā)病機制的了解。

6 患者個體差異和環(huán)境因素

患者的個體差異如年齡、性別、疾病活動性、治療依從性等因素以及環(huán)境因素如飲食、生活方式、吸煙等都可能對CD 術(shù)后吻合口復發(fā)產(chǎn)生影響。每位CD 患者的自身及疾病情況存在差異，研究表明如果CD 患者存在穿透性疾病、肛周受累、廣泛切除、既往手術(shù)等眾多危險因素以及術(shù)后處理不當，其術(shù)后復發(fā)風險會更高[34]。飲食中有多種成分可能影響CD 發(fā)展的風險并導致其病程延長，其中促炎飲食與CD 患者肌肉減少癥的風險增加有關(guān)[35]。也有研究表明飲食治療可通過改善其營養(yǎng)狀況從而改善疾病結(jié)局，腸內(nèi)營養(yǎng)作為CD的一線飲食治療方法，在兒童CD 患者中誘導緩解率可達80%，且成年CD 患者也能獲益[36]。不健康的生活方式如不合理運動、肥胖、壓力、睡眠不足和吸煙等，會顯著影響CD 的自然病程和臨床結(jié)局[37]。此外，吸煙會增加CD 患者皮質(zhì)類固醇依賴、手術(shù)和疾病進展的風險，但作用機制尚不明確[38]。研究發(fā)現(xiàn)CD 患者和攜帶ATG16L1T300A基因的小鼠都出現(xiàn)了由煙草煙霧引發(fā)的潘氏細胞缺陷，表明吸煙與易感基因ATG16L1T300A之間的相互作用可以觸發(fā)CD 中的潘氏細胞缺陷[39]。一項Meta 分析顯示吸煙與英夫利昔單抗或阿達木單抗誘導短期臨床反應和緩解的能力降低顯著相關(guān)，吸煙可能會降低抗腫瘤壞死因子療法誘導CD臨床反應和緩解的有效性[40]。吸煙顯著增加了CD手術(shù)后疾病復發(fā)的風險，尤其在女性和重度吸煙者中[41]。所以鼓勵患者戒煙是CD 管理的重要組成部分，也是預防CD 術(shù)后復發(fā)的重要措施。

7 結(jié)語

隨著外科手術(shù)在CD 診療中的作用提升，炎癥性腸病多學科診療制度的規(guī)范化，術(shù)后吻合口復發(fā)逐漸受到炎癥性腸病?？漆t(yī)生的重視。本文從CD 術(shù)后吻合口復發(fā)的病因及機制進行初步探討，有助于CD 患者手術(shù)后管理，減少患者手術(shù)后的吻合口復發(fā)風險，促進患者達到長期乃至終身的疾病緩解。但系膜切除范圍、手術(shù)時機把握、CD 重建術(shù)后免疫調(diào)節(jié)治療、圍手術(shù)期腸道菌群的監(jiān)測及積極介入藥物調(diào)整，仍需進一步深入研究。