張敏杰，張敏哲，陳 銳，何啟強(qiáng),2

1. 武漢大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（武漢 430071）

2. 武漢大學(xué)深圳研究院（廣東深圳 518000）

隨著近年社會(huì)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，全球兒童、青少年和成年人群肥胖流行率呈普遍上升趨勢(shì)[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，自1975 年以來(lái)，全球肥胖流行率增長(zhǎng)近三倍。截至2016 年，全球18 歲及以上成年人中超重的比例達(dá)到39%（女性為40%），肥胖的比例達(dá)到13%（女性為16%）[2]。與此同時(shí)，育齡孕婦肥胖人數(shù)也在持續(xù)增加。《2020年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告》顯示，我國(guó)18 歲以上女性的超重率為32.5%，肥胖率為14.7%，均高于2012 年的29.9%和11.7%[3]。近年來(lái)，流行病學(xué)研究表明，母親孕期肥胖不僅與圍產(chǎn)期及其新生兒的短期不良健康結(jié)局有關(guān)，而且還會(huì)對(duì)后代多個(gè)器官系統(tǒng)造成長(zhǎng)期的健康損害[4]。為此，本文對(duì)母代肥胖引起子代長(zhǎng)期健康損害的流行病學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為制定以減少孕婦肥胖為重點(diǎn)的預(yù)防策略提供依據(jù)。

1 代謝相關(guān)疾病

研究顯示，母代肥胖會(huì)引起子代下丘腦攝食中樞發(fā)生改變，通過(guò)下丘腦的弓狀核和下丘腦旁核神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)子代神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，引起子代食欲過(guò)盛從而導(dǎo)致肥胖癥的發(fā)生[5]。這一過(guò)程中，瘦素起到關(guān)鍵作用。當(dāng)母代肥胖時(shí)，新生子代體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)明顯的瘦素激增，導(dǎo)致中樞性瘦素抵抗，對(duì)下丘腦攝食中樞造成永久影響，導(dǎo)致子代食欲過(guò)盛及肥胖[6]。另外，母代肥胖還可能導(dǎo)致自身脂聯(lián)素水平降低以及強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致子代發(fā)生血脂代謝異常、胰島素抵抗及2 型糖尿病[7]。并且，母代肥胖會(huì)引起子代肝臟三羧酸循環(huán)、糖酵解和典型的Wnt/β-Catenin 信號(hào)調(diào)節(jié)失調(diào)，造成子代肝臟中的脂質(zhì)沉積增加[8]。

1.1 肥胖癥

肥胖癥是一種病態(tài)狀態(tài)，特征為體內(nèi)脂肪過(guò)度或異常蓄積，并可導(dǎo)致多種慢性疾病。流行病學(xué)資料顯示，女性孕期肥胖會(huì)導(dǎo)致后代體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）增加以及肥胖風(fēng)險(xiǎn)上升。Heslehurst 等進(jìn)行的Meta 分析納入了來(lái)自59個(gè)隊(duì)列的79 項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，母親肥胖與子代BMI 增加呈顯著相關(guān)性，相比于BMI 正常組，BMI 超重和肥胖組母親對(duì)應(yīng)的后代肥胖風(fēng)險(xiǎn)分別增加了89% [OR=1.89，95%CI（1.62, 2.19）] 和264%[OR=3.64，95%CI（2.68, 4.95）]，此外，母親BMI 每增加5 kg/m2，其子代1 至14 歲期間肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加70%[9]。曹慧等基于馬鞍山出生隊(duì)列研究，對(duì)2013 年10 月至2015 年4 月出生的單胎活產(chǎn)兒連續(xù)追蹤隨訪(fǎng)至兒童4 歲，發(fā)現(xiàn)孕前母親超重肥胖的兒童在4 歲時(shí)更易發(fā)生肥胖[OR=3.27，95% CI（2.15，4.98）]、腰圍[OR=2.32，95%CI（1.72，3.14）]、腰高比[OR=2.29，95% CI（1.73，3.02）]超標(biāo)[10]。有研究表明，母親肥胖對(duì)子代肥胖風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的影響不僅限于兒童期。Hochner 在耶路撒冷開(kāi)展的一項(xiàng)出生隊(duì)列納入了1 400 名成年人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)母親孕前高BMI 導(dǎo)致后代在32 歲時(shí)有更高的BMI 和腰圍，母親孕前BMI 每增加3.87 kg/m2，會(huì)導(dǎo)致后代BMI 平均增加1.8 kg/m2，腰圍平均增加3.5 cm[11]。Dias 等分析了巴西三個(gè)出生隊(duì)列（1982 年隊(duì)列5 914 人；1993 年隊(duì)列5 249 人；2004 年隊(duì)列4 231 人）的最新隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，相對(duì)于體重正常的母親，肥胖母親的后代在11 歲、22 歲和30 歲時(shí)BMI、腰圍和脂肪質(zhì)量指數(shù)更高，進(jìn)一步證實(shí)了母代肥胖對(duì)子代肥胖風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)期影響[12]。

1.2 血脂異常

脂質(zhì)代謝在人體中起到至關(guān)重要的作用。人體血脂異常通常包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）等異常代謝。研究顯示，母代肥胖可能會(huì)導(dǎo)致子代多項(xiàng)血脂指標(biāo)異常。Bucher 等收集了98 名孕產(chǎn)婦血樣、臍帶血樣以及胎盤(pán)組織并分成正常體重組（18.5 ≤BMI ≤24.9）和肥胖組（30 ≤BMI ≤45），結(jié)果顯示肥胖組臍帶血樣中HDL-C 較正常體重組顯著降低，并且肥胖母親所生嬰兒存在脂質(zhì)代謝通路異常，表明肥胖母親的新生兒可能出生時(shí)就存在脂代謝紊亂[13]。Fraser 等對(duì)英國(guó)一項(xiàng)前瞻性妊娠隊(duì)列中6 668 對(duì)母子進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)9 年的隨訪(fǎng)，獲得了其中3 457 名后代的完整血樣檢測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示隨著母親孕前BMI 增加，子代血樣中HDL-C 水平下降[14]。Gaillard 等的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)4 871 對(duì)父母和孩子進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)父母較高的BMI 與其子女在6 歲時(shí)較低HDL-C水平相關(guān)，并且母親BMI 相關(guān)性更強(qiáng)[15]。

1.3 胰島素抵抗與糖尿病

在生命早期的發(fā)育關(guān)鍵階段，營(yíng)養(yǎng)及環(huán)境因素可改變生命體表觀遺傳學(xué)特征，從而導(dǎo)致器官功能以及代謝發(fā)生終身改變。母代孕期肥胖導(dǎo)致胎兒在宮內(nèi)處于高營(yíng)養(yǎng)環(huán)境，可能導(dǎo)致后代在成年之后多種慢性疾病如2 型糖尿病、心血管疾病等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。

研究表明，隨著母親肥胖的發(fā)展，后代胰島素抵抗嚴(yán)重程度會(huì)不斷增加。Catalano 在一項(xiàng)隊(duì)列研究中對(duì)53 名正常體重母親和68 名肥胖母親的母血和臍帶血進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)肥胖母親組的胎兒臍帶血胰島素和血糖水平高于正常體重母親組[16]。有證據(jù)表明，肥胖母親的后代高胰島素抵抗可長(zhǎng)期存在。Perng 在一項(xiàng)覆蓋了美國(guó)波士頓地區(qū)1 708 對(duì)母親-兒童（年齡中位數(shù)7.7 歲）的隊(duì)列研究中，發(fā)現(xiàn)兒童胰島素抵抗值隨母親孕前BMI增加而上升[17]。Martínez-Villanueva 將800 例肥胖患兒（平均年齡10 歲）按照父母有無(wú)肥胖進(jìn)行分組分析，結(jié)果顯示母親肥胖的患兒有更高的胰島素、糖化血紅蛋白水平和胰島素抵抗指數(shù)以及較低的總體胰島素敏感指數(shù)[18]。Hochner 的研究也顯示，肥胖母親的后代在32 歲時(shí)仍然具有較高的胰島素水平[11]。

子代2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)也受母代孕期肥胖影響。Dabelea 在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中分析了79 名2 型糖尿病患者和190 名非糖尿病對(duì)照者，在對(duì)后代年齡、性別和種族進(jìn)行調(diào)整之后，發(fā)現(xiàn)母親肥胖與子代2 型糖尿病顯著相關(guān)[OR=2.8，95%CI（1.5，5.2）][19]。Eriksson 基于赫爾辛基出生隊(duì)列研究對(duì)13 345 對(duì)母親-子代數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，相較于母親低BMI 組，肥胖組母親的后代患2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加20%[20]。

1.4 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）指除酒精和其他明確因素導(dǎo)致以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的肝臟疾病。NAFLD 是一種與肥胖相關(guān)的疾病，近年來(lái)已成為全球最流行的肝病，影響全世界約25%的人群[21]。流行病學(xué)證據(jù)表明，肥胖孕婦的子代更有可能在未來(lái)患NAFLD。在一項(xiàng)涉及105 對(duì)母嬰的隊(duì)列研究中，Modi 通過(guò)全身MR 成像和1H MR光譜評(píng)估嬰兒脂肪組織分布和肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量，在調(diào)整嬰兒性別、體重和出生后年齡后，母親BMI 每增加4.2 kg/m2，嬰兒肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積增加8.6%[22]。Hagstr?m 等納入165 例NAFLD 患者開(kāi)展病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)與BMI 正常的母親相比，BMI ＞30 kg/m2的母親后代患NAFLD 風(fēng)險(xiǎn)更高[OR=3.26，95%CI（1.72，6.19)]，并且患重度NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)也顯著上升[OR =3.67，95%CI（1.61，8.38)][23]。Ayonrinde 等在澳大利亞開(kāi)展的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，肥胖母親對(duì)青少年早期NAFLD風(fēng)險(xiǎn)的影響存在性別差異，母親肥胖與女孩患NAFLD 風(fēng)險(xiǎn)上升顯著相關(guān)，而在男孩中這一關(guān)聯(lián)并不存在[24]。目前關(guān)于母代肥胖與子代NAFLD關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)研究較少，有待更多研究進(jìn)一步探索。

2 心血管疾病

母代肥胖會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)血管異常，包括血管密度增加、血管成熟度降低和血管內(nèi)皮功能障礙等，而這些都會(huì)損傷子代心臟的收縮功能以及發(fā)育，導(dǎo)致子代之后更易出現(xiàn)血壓異常以及心臟功能障礙甚至結(jié)構(gòu)性心臟病[25]。

流行病學(xué)研究表明，母親肥胖對(duì)子代心腦血管健康具有重要影響。Jansen 對(duì)587 對(duì)母嬰調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肥胖母親的新生兒出生時(shí)就具有較高的血壓，并在一年內(nèi)都會(huì)保持較高水平[26]。Gaillard等招募2 804 名澳大利亞孕婦并隨訪(fǎng)后代直到17 歲，分析結(jié)果顯示母親肥胖會(huì)增加后代在兒童和青少年時(shí)期的不良心臟代謝危險(xiǎn)因素，母親孕前BMI 每增加4.2 kg/m2（SD），會(huì)導(dǎo)致子代收縮壓增加0.8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa)，血糖上升1 mmol/L，血胰島素上升1.1 μU/L[27]。Hochner 在耶路撒冷進(jìn)行的出生隊(duì)列也發(fā)現(xiàn)，后代在32 歲時(shí)的收縮壓和舒張壓與母親孕前BMI顯著正相關(guān)[11]。

此外，Razaz 基于瑞典人群隊(duì)列研究顯示，在1992—2016 年登記的兩百萬(wàn)對(duì)母嬰中，與BMI正常母親后代相比，超重[HR=1.10，95%CI（0.97，1.25）]、一級(jí)肥胖[HR=1.16，95% CI（0.95，1.43）]、二級(jí)肥胖[HR=1.84，95%CI（1.36，2.49）]、三級(jí)肥胖[HR=2.51，95% CI（1.60，3.92）] 母親的后代缺血性心臟病、心衰和心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)隨著母親的肥胖程度增加而增加[28]。Forsén 針對(duì)3 302 名芬蘭男性的研究表明，母親孕前BMI指數(shù)越高，其后代死于冠心病的風(fēng)險(xiǎn)就越大[29]。Reynolds 在蘇格蘭的一項(xiàng)隊(duì)列研究納入了37 709名兒童，發(fā)現(xiàn)肥胖母親的后代在31～64 歲由于心血管事件住院或早逝的風(fēng)險(xiǎn)更高[30]。這些研究表明母代肥胖可對(duì)子代心血管健康產(chǎn)生持久影響。

3 神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育和精神障礙

母代肥胖會(huì)導(dǎo)致胎兒大腦結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)發(fā)生變化，包括第三腦室、下丘腦區(qū)域和大腦皮層的干細(xì)胞增殖和神經(jīng)元成熟減少[31]、海馬祖細(xì)胞分裂和神經(jīng)元生成受損[32]、大腦的炎癥和氧化應(yīng)激增加、單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)和下丘腦氧合信號(hào)失調(diào)等[31]，這些都可能導(dǎo)致子代的不良神經(jīng)發(fā)育和精神障礙。

研究表明，孕期母代肥胖與后代神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育和精神障礙有關(guān)，這些障礙包括認(rèn)知障礙，孤獨(dú)癥譜系障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD）、腦癱（cerebral palsy，CP）等。Dong 等對(duì)武漢健康嬰兒隊(duì)列中3 598 對(duì)母嬰的分析顯示，相較于正常體重組，超重/肥胖母親組的孩子在2 歲時(shí)智力發(fā)展得分更低[β=-2.51，95% CI（-4.82，-0.20）][33]。Basatemur 對(duì)英國(guó)千禧隊(duì)列的分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了多種社會(huì)人口學(xué)混雜因素之后，母親孕前BMI 與孩子認(rèn)知表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，并且這種關(guān)聯(lián)可能隨年齡增長(zhǎng)而變強(qiáng)[34]。兩項(xiàng)基于丹麥出生隊(duì)列的研究顯示，母親孕前BMI 和子代智商存在負(fù)相關(guān)，母親孕前BMI 每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，子代智商（通過(guò)韋氏智力量表測(cè)量）降低0.2～0.3 分[35-36]。Rodriguez 對(duì)瑞典、丹麥和芬蘭三個(gè)出生隊(duì)列使用潛類(lèi)別模型分析發(fā)現(xiàn)，包括孕前超重或肥胖的類(lèi)別與后代ADHD 癥狀高分類(lèi)別之間存在顯著關(guān)聯(lián)，孕期體重超重和體重增加較多的孕婦的孩子ADHD 癥狀風(fēng)險(xiǎn)是正常體重婦女子女的2.10 倍[95%CI（1.19，3.72）][37]。美國(guó)加州一項(xiàng)納入620萬(wàn)新生兒的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了母親種族、年齡、教育程度、產(chǎn)前護(hù)理、保險(xiǎn)狀況和嬰兒性別等因素后，母親肥胖[RR=2.56, 95%CI（1.79，3.66）]或病態(tài)肥胖[RR=1.72，95%CI（1.25，2.35）]與CP 風(fēng)險(xiǎn)上升顯著相關(guān)[38]。

4 過(guò)敏性疾病

母代肥胖導(dǎo)致子代過(guò)敏性疾病的機(jī)制較多，包括早期不良微生物群的建立、表觀遺傳因素的改變，以及在發(fā)育過(guò)程中接觸炎癥標(biāo)志物，抑制胎兒糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生而損害肺部發(fā)育等[39-40]。其中，研究顯示母代肥胖通過(guò)表觀遺傳影響導(dǎo)致腸道微生物生態(tài)失調(diào)可能是導(dǎo)致子代過(guò)敏性疾病最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素[41]。

過(guò)敏性疾病是一組由免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)引起的疾病，包括哮喘、應(yīng)變性鼻炎、濕疹、蕁麻疹等，已成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題。近年來(lái)，孕婦產(chǎn)前因素被認(rèn)為是后代過(guò)敏性疾病的重要影響因素。產(chǎn)前和圍產(chǎn)期包含了新生兒呼吸道和免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵發(fā)育階段，而母親肥胖會(huì)影響宮內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致后代過(guò)敏性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。Wei 等人在廣州開(kāi)展的出生隊(duì)列研究納入了12 845 名調(diào)查對(duì)象，結(jié)果顯示超重肥胖母親的子女在1 歲時(shí)患特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)比正常體重組高20%，并且母親孕前BMI 每增加5 kg/m2，其子女在1 歲時(shí)患喘息的風(fēng)險(xiǎn)增加13%[42]。Rosenquist 對(duì)美國(guó)北加州醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)2005—2014 年登記的母嬰對(duì)進(jìn)行隨訪(fǎng)，結(jié)果顯示4 歲隊(duì)列兒童哮喘風(fēng)險(xiǎn)隨著母親孕前BMI 在18～30 kg/m2范圍中增加而持續(xù)增加，在6 歲隊(duì)列中，其哮喘風(fēng)險(xiǎn)隨著母親孕前BMI 在20～35 kg/m2內(nèi)線(xiàn)性增加，提示母親肥胖與子代學(xué)齡前或?qū)W齡早期時(shí)哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[43]。Ekstr?m 對(duì)瑞典斯德哥爾摩3 294 名兒童隨訪(fǎng)到16 歲，發(fā)現(xiàn)母親孕前BMI 和后代16 歲前哮喘總風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，母親孕前BMI 每增加5 kg/m2，其子代哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加23%[44]。Liu 等在一項(xiàng)對(duì)母代BMI 影響子代哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta 分析中納入了22 項(xiàng)觀察性研究，其中子代年齡在4 個(gè)月至16歲間，結(jié)果顯示母親孕期肥胖顯著增加后代哮喘風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.41，95%CI（1.26，1.59）]，母親孕前BMI 每增加1.0 kg/m2，后代哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加3%[45]。這些研究結(jié)果表明，母親肥胖對(duì)后代哮喘癥發(fā)病的影響至少可持續(xù)到青少年期。

5 結(jié)語(yǔ)

目前，全球范圍內(nèi)育齡婦女肥胖率呈快速增加趨勢(shì)，母代肥胖會(huì)對(duì)子代未來(lái)的長(zhǎng)期健康產(chǎn)生多種不良影響，包括增加肥胖癥、血脂異常、胰島素抵抗與糖尿病、NAFLD、心血管疾病、神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育和精神障礙以及過(guò)敏性疾病等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。由于目前相關(guān)研究不能直接提供因果關(guān)聯(lián)證據(jù)，因此未來(lái)應(yīng)更關(guān)注后代長(zhǎng)期、系統(tǒng)的結(jié)局指標(biāo)，并加強(qiáng)對(duì)母代對(duì)子代健康影響因果關(guān)系、潛在機(jī)制和有效干預(yù)措施的研究。

為預(yù)防孕婦肥胖及對(duì)后代不良健康影響，應(yīng)對(duì)適齡婚育婦女加強(qiáng)相關(guān)知識(shí)的健康教育干預(yù)。女性孕期應(yīng)注意均衡飲食，補(bǔ)充容易缺乏的營(yíng)養(yǎng)素（如葉酸、各種微量元素和維生素等），并且遵照WHO 對(duì)于孕婦的體力活動(dòng)建議，每周進(jìn)行至少150 分鐘中等強(qiáng)度的有氧身體活動(dòng)，以促進(jìn)母親和后代的健康。