李穎，李志勇，蘇婷

1.重慶醫(yī)科大學第五臨床醫(yī)學院，重慶 402160；2.重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 402160

近年來，冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification, CAC）作為冠狀動脈粥樣斑塊總負荷的重要標志物受到眾多關注，鈣化病變通常與較大的斑塊負擔和更大程度的病變復雜性有關，包括累及冠狀動脈分叉或慢性完全閉塞[1]。CAC 的特定模式，如鈣化結(jié)節(jié)和冠狀動脈微鈣化，與不穩(wěn)定斑塊密切相關[2]。介入手術中，CAC 使血管形態(tài)及順應性發(fā)生改變，使發(fā)生球囊破裂、血管夾層、穿孔、無復流、支架膨脹不全、支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥的概率增加，患者預后差[3]。故本文綜述了近年來關于CAC的病理生理學、流行病學、影像學檢查及治療等方面的研究成果，旨在為合理干預鈣化病變，改善患者臨床結(jié)局提供參考。

1 冠狀動脈鈣化的病理生理學及流行病學

CAC 是指鈣磷復合物在血管壁異常沉積的現(xiàn)象，根據(jù)沉積部位的不同可分為內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化兩種類型。內(nèi)膜鈣化被認為與脂質(zhì)沉積、脂質(zhì)積累、巨噬細胞侵襲、平滑肌細胞增殖和細胞外基質(zhì)蛋白功能失調(diào)相關，廣泛存在于阻塞性動脈疾病中，是冠狀動脈中最主要的鈣化類型。而中膜鈣化發(fā)生于血管壁的中間層，常見于下肢外周動脈疾病，使血管彈性降低，與慢性腎臟疾病、高磷高鈣血癥、透析時間、糖尿病、骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺激素異常等有關[4]。內(nèi)膜鈣化是冠狀動脈最主要的鈣化類型，也是本文所討論的對象。過去認為CAC 是與自然衰老密切相關的被動過程，但近年來，越來越多的研究表明，冠脈鈣化的形成是受多種復雜的信號分子傳導途徑共同調(diào)控的主動過程。目前關于冠脈鈣化的機制主要有血管平滑細胞的成骨型分化、鈣化抑制劑缺失、鈣和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)異常、氧化應激、炎癥、細胞凋亡、自噬、基質(zhì)重塑、miRNA 調(diào)控等學說[5]。CAC 還具有明顯的種族差異性，不同種族CAC 的發(fā)生率由高到低依次是白人、中國人、西班牙裔以及非裔美國人，這種差異性背后所包含的確切遺傳機制仍不明確[6]。

2 冠狀動脈鈣化的影像學檢查

冠狀動脈成像可實現(xiàn)有效的風險分類和個性化治療，現(xiàn)有的成像方法可以實現(xiàn)鈣化的定位和定量，但對CAC 成像精度、智能性和可預測性的需求正在上升，新的成像技術涌現(xiàn)，為鈣化病變提供強大的風險分層并影響預防性治療。

計算機斷層掃描（computed tomography, CT），CT作為一種簡單、無創(chuàng)的CAC 檢查方式，在臨床中得到廣泛應用。基于CT 的鈣化評分（coronary artery calcification score, CACS）廣泛運用于預測心血管事件的相對未來風險程度。臨床中應用最廣泛的是Agatston 評分，即基于鈣化面積及鈣化密度的綜合評分。其計算所有密度高于130 HU 的病變的加權(quán)總和，即用鈣化面積乘以最大斑塊衰減相關系數(shù)。分為以下等級：0、1～10、11～100、101～400、>400[7]。CACS 數(shù)值陽性（非零）即表示存在冠狀動脈粥樣硬化斑塊，數(shù)值上升與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心病）風險增加有關[8]。此外CACS 還應用于指導冠心病的一級預防，例如，對于CACS=0 的患者，接受和不接受他汀類藥物治療預后無明顯差異[9]。冠狀動脈造影（coronary angiography, CAG）是臨床中常用的評估血管狹窄程度的有創(chuàng)檢查手段。在注射造影劑之前，鈣化通常表現(xiàn)為沿著冠狀動脈輪廓的線性X 射線衰減區(qū)域（黑色區(qū)域），在心臟收縮和舒張期間同步運動。CAG 識別鈣化的準確性并不理想，尤其是在支架內(nèi)再狹窄的情況下。此外CAG 的局限性還在于僅能看到血管表淺的鈣化病變，而不能提供血管壁的情況。

血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS），鈣化灶會引起超聲反射，鈣化在IVUS 上表現(xiàn)為高回聲弓，后伴聲影。由于超聲的穿透力更高，IVUS 可檢測到血管壁深層（介質(zhì)或外膜）內(nèi)的鈣化沉積物，可以提供斑塊總負荷及斑塊性質(zhì)的信息，與CAG 相比，敏感度（90%）和特異度（100%）更高[10]，但由于超聲波穿透性的局限性，不能穿透鈣沉積物，只能測量角度進行半定量檢測，不能檢測鈣化的厚度?；趯VUS 上檢測到的鈣化弓周長的測量，足弓>180°可預測可能的支架擴張不足；此外IVUS 還可對組織的頻譜射頻信號進行分析，建立虛擬組織學IVUS（virtual histology IVUS, VH-IVUS），提供血管壁的彩色圖像，可對病變成分進行定量測量，有助于識別脆弱斑塊，這些斑塊容易引起急性冠脈綜合征，對于易損斑塊的識別可以在斑塊不穩(wěn)定之前進行適當?shù)闹委焄11]。

光學相關斷層掃描（Optical coherence tomography, OCT)，OCT 的工作原理是利用干涉儀記錄不同生物組織的反射光， 再由計算機自動構(gòu)建圖像。由于其更高的空間（軸向和縱向）分辨率，OCT 有可能通過提供更準確的鈣化斑塊定義和量化來克服IVUS 的許多局限性[12]。鈣化病變在OCT 上呈現(xiàn)為邊界清晰、均一的、弱衰減的低信號圖像。結(jié)節(jié)樣鈣化表現(xiàn)為不均勻的高密度信號。但OCT 穿透性有限，組織穿透深度約2 mm。盡管存在這些限制，OCT 在定義鈣化負荷方面似乎比IVUS 更準確，因為它在鈣化弓度之外提供了額外的可測量參數(shù)，例如鈣面積、鈣厚度、鈣長度和鈣三維體積。這些參數(shù)中的每一個都被證明可以預測支架擴張和對球囊擴張的反應[13]。

3 冠狀動脈鈣化的治療

藥物治療：血管鈣化的形成是一種慢性炎癥過程，其中活化的巨噬細胞通過在動脈壁的內(nèi)膜和內(nèi)側(cè)層產(chǎn)生促炎細胞因子,如白介素6（interleukin 6, IL-6），重組人白細胞介素-1β（human ILbete protein, IL-1β），腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和腫瘤抑制因子（oncostatin M, OSM）來促進血管平滑肌細胞（smooth muscle cell, VSMC）的成骨細胞分化。這個過程可能主要通過NF-κB 信號通路介導。維生素K 已證明通過拮抗NF-κB 信號傳導發(fā)揮抗炎作用，這表明維生素K 可以通過抗炎機制防止血管鈣化?；|(zhì)Gla 蛋白（matrix Gla protein, MGP）具有抑制軟組織鈣化的作用，有助于預防內(nèi)膜鈣化，維生素K 通過促進MGP 的γ-羧化來增強MGP 的活性，從而減緩血管鈣化的進展[14]。還有研究表明內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelial-to-mesenchymal transition, EndoMT）驅(qū)動內(nèi)皮促進糖尿病的血管鈣化，糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β）抑制誘導β-連環(huán)蛋白，將成骨細胞樣細胞引導至內(nèi)皮譜系，從而減少MGP 缺乏癥中的血管鈣化[15]。介入治療：傳統(tǒng)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）技術是臨床中常見的治療鈣化病變的方式，但隨著血管內(nèi)成像技術的發(fā)展，IVUS 及OCT 正在徹底改變CAC 的治療方式。目前處理鈣化病變的手術可以分為兩類：消融和基于球囊的技術。前者包括冠狀動脈旋磨術（rotational atherectomy, RA）、軌道斑塊旋切術（orbital atherectomy, OA）和準分子激光，這些技術旨在消融鈣化而促進支架擴張[16]。后者包括切割球囊、超高壓球囊、碎石球囊等，基于球囊的技術并不使鈣化消失，而是旨在增加斑塊彈性，或者使區(qū)域鈣化成分裂開允許支架擴張[17]。從血管內(nèi)成像中獲得的信息將使操作者能夠選擇最合適的技術來處理鈣化病變。當鈣化程度適中時，操作者可以使用基于球囊的技術進行病變準備，并越來越多地使用碎石球囊進行病變準備。相反，鈣化程度較高可能仍需要使用消融技術（如RA 或OA）進行更積極的病變準備[18]。

4 結(jié)語

CAC 是不良心血管事件的獨立預測因子。血管鈣化的過程與動脈粥樣硬化斑塊的演變有關，鈣化的機制正在逐漸被揭開。血管內(nèi)成像技術的發(fā)展，使對鈣化的評估更加全面精準，不僅可以判斷斑塊的穩(wěn)定性，還有助于手術方式的選擇。但目前鈣化的治療手段有限且預后一般，一方面加深對鈣化機制的研究，開展靶向藥物的研發(fā)，另一方面將先進的血管內(nèi)成像技術與介入手術相結(jié)合，減少術中術后并發(fā)癥，降低心臟事件的發(fā)生。