李夏夏,馬麗娜

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100053)

為應(yīng)對(duì)世界人口老齡化,WHO在2015年《世界老齡化與健康報(bào)告》中提出了健康老齡化這一新的概念,即發(fā)展和維持老年人獲得幸福的功能能力的過(guò)程,功能能力由內(nèi)在能力(intrinsic capacity,IC)、環(huán)境因素和兩者間的相互作用決定[1]。內(nèi)在能力是指?jìng)€(gè)體生理和心理能力的總和,包括運(yùn)動(dòng)、活力、認(rèn)知、心理和感覺5個(gè)維度[2]。內(nèi)在能力下降在老年人中的發(fā)生率很高,對(duì)老年人不良健康結(jié)局有重要預(yù)測(cè)作用[3]。研究發(fā)現(xiàn),慢性低度炎癥可能通過(guò)在內(nèi)在能力各個(gè)維度中發(fā)揮作用來(lái)促進(jìn)內(nèi)在能力的下降。因此,本文對(duì)慢性低度炎癥與內(nèi)在能力的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 內(nèi)在能力

內(nèi)在能力是指?jìng)€(gè)體生理和心理能力的總和,其與環(huán)境因素及兩者間的相互作用是健康老齡化的重要決定因素[1]。運(yùn)動(dòng)、活力、認(rèn)知、心理和感覺是老年人內(nèi)在能力的5個(gè)關(guān)鍵維度[2]。基于這5個(gè)維度,世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)在2019年提出了一套快速簡(jiǎn)便的內(nèi)在能力篩查工具,在對(duì)這一篩查工具的有效性進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)發(fā)現(xiàn),超過(guò)一半(69.1%)50歲及以上的參與者在一個(gè)或多個(gè)內(nèi)在能力維度上出現(xiàn)下降,其中運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、活力、聽力、視力和心理維度下降的百分率分別為25.3%、46.8%、16.2%、15.4%、11.7%和12.0%[4],由此可見內(nèi)在能力下降在人群中發(fā)生率很高。內(nèi)在能力下降對(duì)老年人失能、護(hù)理依賴、死亡等不良健康結(jié)局有重要的預(yù)測(cè)作用[3]。監(jiān)測(cè)老年人內(nèi)在能力、研究?jī)?nèi)在能力下降的機(jī)制及干預(yù)的靶點(diǎn)對(duì)維護(hù)老年人健康有重要的意義。

2 慢性低度炎癥

衰老過(guò)程中常伴有一種慢性低度炎癥狀態(tài),被描述為炎性衰老[5],和明顯的炎癥感染狀態(tài)不同,慢性低度炎癥主要表現(xiàn)為體內(nèi)具有代表性的炎癥因子C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)等長(zhǎng)期輕度升高。急性、短暫性的炎癥在對(duì)抗創(chuàng)傷性組織損傷或病原體入侵時(shí)發(fā)揮作用,而慢性低度炎癥通?？蓪?dǎo)致組織損傷或變性[6]。炎性衰老可能來(lái)源于內(nèi)源性大分子或細(xì)胞碎片的積累、衰老細(xì)胞及衰老相關(guān)分泌表型的增加、免疫功能的下降(免疫衰老)、體內(nèi)微生物及其代謝物的改變、凝血系統(tǒng)活性的增強(qiáng)[7]。此外,慢性低度炎癥已被證實(shí)與心血管疾病、2型糖尿病、阿爾茲海默癥、肌少癥等年齡相關(guān)疾病的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[6,8]。

3 內(nèi)在能力整體和慢性低度炎癥的相關(guān)性

目前只有4項(xiàng)觀察性研究調(diào)查了炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物和內(nèi)在能力的關(guān)系。在社會(huì)環(huán)境和衰老生物標(biāo)志物研究(social environment and biomarkers of aging study,SEBAS)中,與高、中內(nèi)在能力組相比,低內(nèi)在能力組基線IL-6、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C reactive protein,hs-CRP)水平較高[9]。在另一項(xiàng)研究中,腫瘤壞死因子受體-1(tumor necrosis factor receptor-1,TNFR-1)與內(nèi)在能力下降獨(dú)立相關(guān)(OR=1.013;P=0.038),但在內(nèi)在能力下降和正常組中并沒有觀察到IL-6的差異[10]。其他兩項(xiàng)利用多領(lǐng)域阿爾茲海默癥預(yù)防實(shí)驗(yàn)(Multidomain Alzheimer Preventive Trial,MAPT)數(shù)據(jù)的研究顯示,較高水平的IL-6、CRP、TNFR-1、生長(zhǎng)分化因子15(growth differentiation factor-15,GDF-15)與較低的基線內(nèi)在能力有關(guān),而TNFR-1、GDF-15、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)與4年內(nèi)更快的內(nèi)在能力下降速度有關(guān)(TNFR-1、GDF-15、MCP-1水平增加10倍速,老年人內(nèi)在能力每年平均下降增加1.3%～1.4%)[11];在5年隨訪中,隨著時(shí)間的推移,無(wú)炎癥組和慢性低度炎癥組內(nèi)在能力評(píng)分均下降,但慢性低度炎癥組下降更顯著[12]。這種異質(zhì)性可能是因?yàn)椴煌难芯繉?duì)內(nèi)在能力的測(cè)定方法、納入的炎癥生物標(biāo)志物以及樣本量不同所致。

4 內(nèi)在能力各個(gè)維度和慢性低度炎癥的相關(guān)性

4.1 認(rèn)知功能下降和慢性低度炎癥

在一項(xiàng)對(duì)老齡小鼠(15月齡)和幼齡小鼠(2月齡)腸道微生物組成、認(rèn)知功能及腦-腸軸生理和病理狀況的研究中發(fā)現(xiàn),腦-腸軸功能紊亂導(dǎo)致認(rèn)知能力下降由慢性低度炎癥介導(dǎo)[13]。而在基于人群的研究中,和非認(rèn)知障礙的老年人相比,認(rèn)知障礙老年人血清中慢性低度炎癥生物標(biāo)志物CRP水平較高[14,15];在認(rèn)知障礙患者中,認(rèn)知功能和血清CRP水平呈負(fù)相關(guān)[14]。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到基于人群的研究都提示慢性低度炎癥可能介導(dǎo)老年人病理性認(rèn)知功能下降。

4.2 抑郁和慢性低度炎癥

在馬斯特里赫特(Maastricht Study)研究中,慢性低度炎癥和內(nèi)皮功能障礙均與抑郁的發(fā)生和病程有關(guān),而內(nèi)皮損傷對(duì)抑郁的作用60%可以歸因于慢性低度炎癥[16],可見慢性低度炎癥在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。在遺傳背景方面,對(duì)全基因組關(guān)聯(lián)研究的薈萃分析顯示,rs2794520(一種與CRP功能相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性)與雙向情感障礙的因果優(yōu)勢(shì)比(odds ratio,OR)為1.33,提示CRP功能的增加可提高雙向情感障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[17];在環(huán)境因素方面,高飲食炎癥指數(shù)已被證實(shí)與重度抑郁、精神分裂等嚴(yán)重精神障礙有關(guān)[18]。

4.3 行動(dòng)障礙和慢性低度炎癥

IL-6作為慢性低度炎癥的代表性指標(biāo),已被證實(shí)與步速、下肢機(jī)能、肌肉力量有關(guān)[19-21]。循環(huán)中較高的IL-6水平與老年人失能的發(fā)生有關(guān),可以用來(lái)預(yù)測(cè)非殘疾老年人未來(lái)殘疾的風(fēng)險(xiǎn)[22],較高的IL-6水平與行動(dòng)障礙之間的關(guān)系可能由肌肉力量下降來(lái)介導(dǎo)[23]。此外,有研究顯示,hs-CRP、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)等炎癥因子與軀體功能負(fù)相關(guān)[20],hs-CRP、白細(xì)胞與步速負(fù)相關(guān)[24]。

4.4 活力下降和慢性低度炎癥

目前對(duì)活力的評(píng)估主要包括握力和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)兩個(gè)方面。在握力方面,研究顯示,與握力正常的老年人相比,握力下降的老年人hs-CRP、TNF-α的水平更高[20]。握力作為肌肉力量的可靠指標(biāo),慢性低度炎癥對(duì)它的影響可能通過(guò)改變肌肉健康狀況來(lái)實(shí)現(xiàn)[23]。在營(yíng)養(yǎng)方面,一項(xiàng)對(duì)癌癥患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和感染情況進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),營(yíng)養(yǎng)不良(主要指營(yíng)養(yǎng)不足)患者感染的發(fā)生率比營(yíng)養(yǎng)良好者高,有效的營(yíng)養(yǎng)支持可以減少癌癥患者感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩時(shí),多余的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)轉(zhuǎn)化并儲(chǔ)存在脂肪組織中,脂肪組織中的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞可以分泌TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子[26]。脂肪組織還可以分泌瘦素,后者可以影響TNF-α、IL-6的產(chǎn)生[27]。

4.5 感覺障礙與慢性低度炎癥

在視覺方面,年齡相關(guān)性黃斑變性是導(dǎo)致老年人不可逆視力損害和失明的主要原因。一項(xiàng)對(duì)251例年齡相關(guān)性黃斑變性患者的前瞻性研究顯示,在平均4.6年的隨訪中,血清IL-6和CRP水平升高與年齡相關(guān)性黃斑變性進(jìn)展相關(guān)[28]。在聽覺方面,英國(guó)老齡化縱向研究顯示,在調(diào)整年齡和性別后,IL-6和白細(xì)胞與聽力損害呈正相關(guān)[29]。

5 小 結(jié)

在健康老齡化的背景下,識(shí)別與內(nèi)在能力下降有關(guān)的生物標(biāo)志物,監(jiān)測(cè)老年人內(nèi)在能力對(duì)維護(hù)老年人功能能力具有重要意義。慢性低度炎癥與內(nèi)在能力各維度都有相關(guān)性,提示慢性低度炎癥可能在內(nèi)在能力下降中發(fā)揮作用,慢性低度炎癥生物標(biāo)志物有望成為監(jiān)測(cè)內(nèi)在能力下降的生物標(biāo)志物。到目前為止,炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物和內(nèi)在能力關(guān)系的研究相對(duì)較少,未來(lái)期待更多的研究對(duì)慢性低度炎癥生物標(biāo)志物和內(nèi)在能力的關(guān)系進(jìn)行探索。