鄧呈鳳 徐 成 楊春梅 吳雨潔 姚德蛟△

1成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院,成都 6100752成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腫瘤二科,成都 610075

肺癌是目前全球發(fā)病率第2位、死亡率第1位的惡性腫瘤,發(fā)病率約為11.4%,死亡率約為18%,其中約90%肺癌患者死亡原因為遠處轉移[1]。現代醫(yī)學認為,肺癌轉移與腫瘤微環(huán)境動態(tài)改變密切相關[2],通過分子靶向治療、免疫治療等手段,可改善腫瘤微環(huán)境,從而抑制腫瘤微環(huán)境的形成和功能,達到抑制腫瘤轉移的目的[3]。研究[4]表明,扶正類中藥在調節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境和預防腫瘤轉移方面的療效比直接殺傷腫瘤細胞更具優(yōu)勢。肺癌轉移是一個多階段發(fā)展的緩慢進程,基于氣的固攝理論,本課題組創(chuàng)新性提出“大氣下陷-氣陷不固”致肺癌轉移的觀點,認為氣虛是肺癌形成的病理基礎,虛極致陷、固攝失司、癌毒外溢是肺癌轉移的核心病機,氣虛無力固攝癌毒是肺癌轉移的關鍵,益氣升提以截斷發(fā)展進程為防治肺癌轉移的治療關鍵?；诖?本文將結合現代研究中腫瘤免疫微環(huán)境的變化及中醫(yī)理論中大氣下陷的病機演變來認識肺癌轉移過程,以期為進一步開展實驗研究提供理論支持,繼為防治肺癌轉移提供新的思路。

1 大氣下陷的理論溯源

大氣的概念來源于《內經》,“谷始入于胃,其精微者,先出于胃之兩焦,以溉五臟,別出兩行,營衛(wèi)之道。其大氣之摶而不行者,積于胸中,命曰氣海,出于肺,循喉咽,故呼則出,吸則入?！薄拔骞热胗谖敢?其糟粕、津液、宗氣分為三隧。故宗氣積于胸中,出于喉嚨,以貫心脈,而行呼吸焉?！薄按髿馊胗谂K腑者,不病而卒死矣”,闡述出大氣居于胸中,具有司呼吸、貫心脈的作用,為全身氣血運行的綱領?！督饏T要略》亦言:“營衛(wèi)相得,其氣乃行,大氣一轉,其氣乃散?！薄夺t(yī)門法律》云:“人身亦然,五臟六腑,大經小絡,晝夜循環(huán)不息,必賴胸中大氣,斡旋其間。大氣一衰,則出入廢,升降息,神機化滅,氣立孤危矣?！碧岢龃髿鈱θ说纳砉δ艿闹匾饔?大氣衰可導致氣機升降出入異常,危及生命?；趯σ酝t(yī)家大氣理論的總結和發(fā)展,張錫純提出“大氣下陷”理論,《醫(yī)學衷中參西錄》道:“夫均是氣也,至胸中之氣,獨名為大氣者,誠以其能撐持全身,為諸氣之綱領,包舉肺外,司呼吸之樞機,故鄭而重之曰大氣?！薄胺蛉酥跎?心肺皆臟,無所謂腑也。經既統(tǒng)言臟腑,指膈下臟腑可知。以膈上之大氣,入于膈下之臟腑,非下陷乎?大氣既陷,無氣包舉肺外以鼓動其闟辟之機,則呼吸頓停,所以不病而猝死也?！贝髿獗揪佑谛刂?統(tǒng)領全身之氣,若下陷至膈下臟腑則無法司呼吸、貫心脈,導致生理功能異常,疾病由此產生[5]。

2 “大氣下陷”與肺癌轉移

2.1 正氣不足,久則生變

《雜病源流犀燭》云:“壯盛之人,必無積聚。必其人正氣不足,邪氣留著,而后患此?！薄毒霸廊珪吩?“凡脾腎不足,及虛弱失調之人,多有積聚之病?！笨梢姺伟┬纬傻牟±砘A是氣虛。六淫邪氣、煙霧化學毒氣、疫癘之邪內伏通過呼吸入肺損絡,或飲食不節(jié)、情志失調耗損肺氣,造成肺氣不足。肺具有通調水道、統(tǒng)攝百脈運行的作用,肺氣虛損則氣血津液運行失常,造成血瘀、痰凝等病理產物,血瘀、痰凝等病理產物阻滯氣機,進一步耗傷肺氣,形成惡性循環(huán),病程日久,造成局部肺絡惡變,釀生癌毒,積而成塊。正如《雜病源流犀燭》言:“邪居胸中,阻塞氣道,氣不宣通,為痰,為食,為血,皆得與正相搏,邪既勝,正不得而制之,遂結成形而有塊?！狈洞豪譡6]在總結肺癌中醫(yī)證型與現代研究分期中發(fā)現,III期、IV期肺癌以虛證為主。阮善明等[7]在對123例肺癌患者的病歷和四診資料進行總結后發(fā)現,肺癌證候要素則以氣虛(48.8%)為主。

2.2 氣虛致陷,癌毒外溢

《醫(yī)學衷中參西錄》言:“人之大氣雖在胸中,實能統(tǒng)攝全身?！狈螝饩佑谛刂?是大氣的重要組成部分,肺朝百脈,統(tǒng)領全身之氣匯聚于肺內。癌腫形成初期,肺氣尚存,尚可固攝血瘀、痰凝、癌毒,但隨著時間推移,癌腫不斷生長,肺氣漸耗,無力遏制癌腫,癌腫為求進一步生長,乃生新絡。癌腫周圍新絡生成,氣血耗損益盛,血瘀、痰凝、癌毒不斷蓄積,終致肺氣虛陷,固攝失司,造成癌毒隨痰瘀通過經絡、血脈、三焦等通道向臟腑轉移,耗損相應臟腑之氣?！峨s病源流犀燭》中說:“痰之為物,流動不測,故其為害,上致巔頂,下至涌泉,隨氣升降,周身內外皆到,五臟六腑俱有?！薄鹅`樞·百病始生》道:“是故虛邪之中人也……留而不去,傳舍于腸胃之外,募原之間,留著于脈,稽留而不去,息而成積?；蛑鴮O脈,或著絡脈,或著輸脈,或著于伏沖之脈,或著于膂筋,或著于胃腸之募原,上連于緩筋,邪氣淫佚,不可勝論?！卑┠[奪氣傷津,耗損人體精微,氣血生化不足,故見消瘦、乏力、發(fā)熱等癥;癌腫向肺內轉移,進一步消耗肺氣,肺失宣肅,故見胸悶氣促、音啞、咳嗽等癥;癌腫向肝、腎、腦、三焦等處轉移,故見黃疸、小便不利、疼痛、健忘等癥。正如張錫純言:“治胸中大氣下陷,氣短不足以息,或努力呼吸,有似乎喘,或氣息將停,危在頃刻。其兼癥,或寒熱往來,或咽干作渴,或滿悶怔忡,或神昏健忘,種種病狀,誠難悉數。其脈象沉遲微弱,關前尤甚。其劇者,或六脈不全,或三五不調?！?/p>

3 腫瘤免疫微環(huán)境與肺癌轉移

1909年有學者提出免疫系統(tǒng)具有抑制大多數腫瘤的能力。局部的慢性炎癥或接觸致癌物質等可誘導腫瘤細胞形成[8],在腫瘤產生初期,免疫系統(tǒng)通過先天性免疫和適應性免疫的細胞(NK細胞、T細胞、樹突細胞、巨噬細胞等)識別,產生刺激γ-干擾素,誘導腫瘤細胞凋亡[9-10],同時腫瘤細胞產生去趨化因子抑制血管生成,招募更多的NK細胞、巨噬細胞殺死腫瘤細胞[11],此時腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤作用。若免疫系統(tǒng)未能完全消除腫瘤細胞,則導致腫瘤細胞與免疫系統(tǒng)處于制衡狀態(tài),即免疫系統(tǒng)無法消除腫瘤,但同時腫瘤細胞生長受到抑制。腫瘤細胞釋放的炎癥因子及慢性炎癥刺激可激活休眠的腫瘤細胞[12-13],促進嗜中性粒細胞外陷阱形成[14],腫瘤細胞周圍缺氧微環(huán)境使大量血管內皮生長因子A被釋放,促進新生血管的生成,異常的脈管系統(tǒng)使免疫細胞難以滲入腫瘤組織,同時抑制樹突細胞的成熟,促進調節(jié)性T細胞的浸潤和髓源性抑制細胞,形成腫瘤免疫抑制微環(huán)境[15]。同時腫瘤本身也表達多種免疫抑制配體并下調主要組織相容性復合體I類分子的表達以逃避免疫細胞的識別和殺傷[16]。多種免疫抑制因子的存在加劇了腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)之間的失衡,促進腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成[17]。腫瘤細胞產生對凋亡的抵抗、代謝重編程等,觸發(fā)細胞外基質的調整,鄰近基質細胞和免疫細胞反應,誘導血管、淋巴管生成,形成了免疫抑制腫瘤環(huán)境,逃脫免疫監(jiān)視,使腫瘤生長無法抑制,造成腫瘤轉移以及產生治療抗性[18-19]。

腫瘤免疫微環(huán)境的變化與“大氣下陷”所致腫瘤轉移的病機相契合。氣具有防御、固攝的作用,大量研究證實氣與免疫密切相關。氣虛是癌腫產生的病理基礎,楊蕊英等[20]對25例辨證為陰虛或氣陰兩虛肺癌患者與正常人的T細胞亞群含量進行檢測后發(fā)現,肺癌組的T細胞含量低于正常人,肺癌患者免疫功能低于正常人。正氣與癌毒、血瘀等邪氣斗爭過程,就是機體免疫與腫瘤抗爭的過程。癌腫成形之始,正氣尚充足,可攻邪,免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用,清除腫瘤細胞。外感六淫、邪毒等外因不除,癌毒、血瘀等病理產物不斷蓄積異變,持續(xù)耗損正氣,癌毒弛張,正氣無法清除癌毒,形成惡性循環(huán),癌腫持續(xù)生長,氣虛致極,大氣下陷,失其固攝、防御功能,導致癌毒轉移。正如《醫(yī)學衷中參西錄》道:“大氣既陷,無氣包舉肺外以鼓動其闟辟之機,則呼吸頓停,所以不病而猝死也?！遍L期慢性炎癥刺激腫瘤細胞不斷變異,誘導腫瘤細胞代謝重編程和細胞外基質重塑,形成腫瘤抑制性微環(huán)境,阻止免疫細胞清除腫瘤,最終發(fā)生免疫逃逸。

4 從“大氣下陷”辨治肺癌轉移

4.1 益氣升提,匡扶正氣

《醫(yī)學衷中參西錄》曰:“其證多得之力小任重,或枵腹力作,或病后氣力未復勤于動作,或因泄瀉日久,或服破氣藥太過,氣分虛極自下陷,種種病因不同?！被蛞蛳忍旆A賦不足,或因內傷耗氣,或因外感,各種原因均可導致大氣虛極下陷?！毒霸廊珪ふ撝巍吩?“若積聚漸久,元氣日虛,此而攻之,則積氣本遠,攻不易及,胃氣切近,先受其傷,愈攻愈虛,則不死于積而死于攻矣?！薄饵S帝內經》言“散者收之”。氣虛是肺癌形成的前期病理改變,肺癌轉移時機體正氣虛極,大氣下陷,此時切勿攻伐,當以益氣升提為要,補其下陷之大氣,防止正氣進一步耗散,增強正氣的防御和固攝功能;少量配伍收斂固攝之品,固攝癌毒,防止擴散及轉移。Zheng等[4]通過網絡藥理學研究發(fā)現,扶正類中藥可通過促進NK細胞活性和腫瘤細胞抗原提呈來調節(jié)腫瘤免疫,改善腫瘤免疫微環(huán)境,同時發(fā)揮不同程度的抗腫瘤作用。李佳鑫等[21]研究顯示,扶正類中藥(黃芪、人參、靈芝等)可激活免疫細胞,促進細胞因子水平升高。學者郝力爭[22]對22項臨床研究2 318例Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌患者進行了系統(tǒng)評價和Meta分析,發(fā)現扶正類復方聯(lián)合西醫(yī)治療對非小細胞肺癌患者的總生存期和1、2、3年生存率方面的影響與非扶正類復方相比具有一定優(yōu)勢作用。李冰冰[23]的體外實驗證明,補氣收澀藥降低了血管內皮生長因子等因子的蛋白及mRNA的表達水平,這可能是這些藥物在分子生物學層面上抑制腫瘤血管生成的作用機制。

張錫純尊李東垣的升陽益氣之法,化裁補中益氣湯,創(chuàng)立升陷湯治“大氣下陷”,方由生黃芪、知母、升麻、柴胡、桔梗組成。方中黃芪為主藥,“黃芪能補氣,兼能升氣,善治胸中大氣下陷”,使氣虛得此可補,氣陷得此可升。知母可制約黃芪之熱?！侗静菪戮帯吩?“柴胡從左而升氣,升麻從右而提氣,古人已言之矣。然而柴胡左升氣,而右未嘗不同提其氣,升麻右提氣,而左亦未嘗不共升其氣,又兩相顧,而兩相益也?！鄙?、柴胡二者與黃芪共為相須。桔梗載藥上升,開胸利壅。全方共5味藥,藥少力專,共奏益氣、升陽、舉陷之功。若氣分虛極者可加人參,培補元氣;兼有寒飲結胸者,可用回陽升陷湯;兼有脾氣虛極下陷、小便不禁者,可用醒脾升陷湯;兼有氣分郁結者,可用理郁升陷湯;臨證應仔細審查,靈活運用。在現代醫(yī)學研究中,吳靜遠等[24]基于網絡藥理學探討升陷湯治療非小細胞肺癌的分子生物學機制,證實升陷湯可通過多成分、多靶點、多通路介導炎癥反應、缺氧環(huán)境、腫瘤血管生成等環(huán)節(jié)重塑非小細胞肺癌腫瘤微環(huán)境。趙連梅等[25]通過研究發(fā)現,升陷湯正丁醇提取物能夠誘導A549細胞內的ERK1/2磷酸化水平降低,進而降低了MMP2和MMP9的表達,以此達到抑制肺癌細胞A549增殖和轉移。劉玉霞等[26]研究表明,黃芪甲苷在蛋白水平和基因水平上均能顯著降低A549細胞ILT4的表達,抑制PI3K/Akt通路,影響B(tài)7-H3的表達,抑制ILT4-PI3K/Akt-B7-H3通路,可進一步影響肺癌免疫逃逸的后續(xù)階段,從而抑制非小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展。

4.2 化痰祛瘀,清熱解毒

在治療肺癌患者過程中,除了益氣升提、匡扶正氣,常常也可以加入化痰祛瘀、清熱解毒之品?，F代藥理研究證明,祛痰藥、活血藥、清熱解毒藥具有抗腫瘤作用[27-28],臨床中常見治療肺癌的清熱解毒藥包括白花蛇舌草、蒲公英、白英、龍葵、七葉一枝花、板藍根、半枝蓮等,祛痰藥包括陳皮、桔梗、貝母、半夏、天南星、貓爪草、瓜蔞、葶藶子等,活血藥包括蘇木、川芎、丹參、雞血藤、水蛭、桃仁、紅花等,在臨床上可根據辨證進行加減使用。

5 結語

在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中,肺癌的病機并不是一成不變的。本課題組根據免疫微環(huán)境變化與大氣下陷病機理論的相通性,創(chuàng)新性提出大氣下陷為肺癌轉移核心病機:氣虛導致機體免疫功能下降,導致肺癌產生,大氣下陷促進腫瘤免疫抑制微環(huán)境形成,促進肺癌轉移。因此治療上應以益氣升提為本,可采用升陷湯為主方,輔以化痰祛瘀、清熱解毒之品,改善腫瘤微環(huán)境,提高機體免疫,抑制肺癌轉移。