孫方玲，李炎章，余傳勇，李亦涵，王英藩，王思懿，許峰源，王小姍

南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210029

癲癇是一組大腦神經(jīng)元高度同步化放電引起的臨床綜合征，具有重復性與刻板性等特點［1］。該病影響全球約5 000萬人，占全球總?cè)丝诘?%～2%，且經(jīng)研究表明其患病率會持續(xù)增長［1-2］。由于外傷、感染、抗癲癇藥物缺乏等多種原因，發(fā)展中國家的低收入群體癲癇患病率和癲癇相關(guān)死亡率均顯著高于發(fā)達國家［3-5］。

2000 年，我國5 省農(nóng)村地區(qū)癲癇患病率為7‰左右，其中農(nóng)村地區(qū)患病率高于城市，主要表現(xiàn)為驚厥性發(fā)作，包括意識喪失、全身強直-陣攣以及尿便失禁等［6-7］。由于城鄉(xiāng)醫(yī)療資源分配不均及患者對癲癇的認識不足，各個地區(qū)的治療缺口有很大差異。既往調(diào)查顯示，浙江及四川地區(qū)癲癇治療缺口分別為58.5%和66%［8-9］，而西藏地區(qū)治療缺口居全國之首，高達97%。因此，為規(guī)范治療農(nóng)村驚厥性癲癇患者，我國從2005 年正式啟動“中國農(nóng)村地區(qū)癲癇防治管理項目”，對農(nóng)村地區(qū)的醫(yī)師進行短期培訓，以達到規(guī)范診斷以及治療癲癇的目的［10］。目前，該項目已經(jīng)在江蘇省內(nèi)17個項目縣推廣實施。

苯巴比妥（phenobarbital，PB）雖然不是癲癇全面性發(fā)作的首選用藥，但由于其療效確切、價格低廉、不良反應少等優(yōu)點被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦為農(nóng)村驚厥性癲癇的一線用藥［11-12］。因此，本研究為明確苯巴比妥療效，對江蘇省2005年1月—2020年12月入組的苯巴比妥單藥治療的癲癇患者進行治療效果分析。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究在江蘇省17 個項目縣開展，包括邳州市、海安縣、如皋市、如東縣、贛榆縣、灌云縣、建湖縣、江都區(qū)、靖江市和泗洪縣等10個國家級項目縣，南京市江寧區(qū)、溧水區(qū)、沛縣、睢寧縣、南通市通州區(qū)、漣水縣、姜堰區(qū)等7個省級項目縣。根據(jù)國家項目辦指導手冊中診斷、納入及排除標準，由接受過培訓的基層醫(yī)師進行篩選。驚厥性癲癇發(fā)作的診斷需要同時滿足以下兩條標準：①癲癇發(fā)作時至少具備以下條件中的兩條，（a）意識喪失，（b）四肢僵硬，（c）全身強直-陣攣運動；②癲癇發(fā)作時至少具備以下條件中的一條，（a）尿便失禁，（b）舌咬傷或摔傷，（c）發(fā)作后疲勞、嗜睡、頭痛、肌肉酸痛。

納入標準：1年內(nèi)至少發(fā)作2次，調(diào)查前12個月內(nèi)患者至少有過2次驚厥發(fā)作，除驚厥發(fā)作外，入選患者可有其他類型發(fā)作。

排除標準：①僅在妊娠時發(fā)作；②發(fā)作僅與酒精和藥物減量有關(guān)；③患者年齡<2 歲，或體重<10 kg；④有多動癥病史者；⑤對苯巴比妥或撲癇酮有過敏史者；⑥存在進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑦伴有心、肝、腎疾病或嚴重高血壓（收縮壓>180 mmHg或舒張壓>110 mmHg）；⑧有過1 次及以上癲癇持續(xù)狀態(tài)者；⑨伴有明顯活動性精神疾病者；⑩神經(jīng)科醫(yī)師復查確診前1 周正在接受除苯巴比妥以外的正規(guī)抗癲癇藥物治療者（指連續(xù)服用抗癲癇西藥苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉或同類藥物）；?只服用苯巴比妥一種藥，但劑量超過90 mg 的患者；?神經(jīng)科醫(yī)師復查確診前1 周內(nèi)正在連續(xù)服用中藥的患者，由縣級以上醫(yī)院神經(jīng)科醫(yī)師診視后決定。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有入組患者及其監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案

苯巴比妥使用方法：成人（年齡≥15 歲，體重≥30 kg）初始治療從小劑量（60 mg）開始，在隨訪過程中根據(jù)癲癇發(fā)作情況逐漸增加劑量，原則上成人最大劑量不超過每日210 mg。兒童（年齡<14歲或體重<30 kg）初始劑量2 mg/kg，隨訪過程中根據(jù)癲癇發(fā)作情況逐漸增加劑量，原則上兒童最大劑量不超過每日5 mg/kg。

1.2.2 隨訪

前2 個月每2 周隨訪1 次，以后每月隨訪1 次；第2年開始，每2個月隨訪1次。隨訪時記錄患者的依從性以及服藥后產(chǎn)生的不良反應，并進行上報。

1.2.3 終止苯巴比妥治療

出現(xiàn)下列一種或多種情況的患者應終止苯巴比妥治療：①服藥后出現(xiàn)過敏反應（皮疹）；②治療后沒有效果；③病情惡化，發(fā)作難以控制（即發(fā)作次數(shù)增加50%以上或發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)）；④患者或監(jiān)護人反對繼續(xù)治療；⑤患者治療過程連續(xù)3 次不遵從醫(yī)囑服藥；⑥患者3次不按時接受隨訪和取藥；⑦患者有進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾患；⑧患者有心、肝、腎疾患；⑨患者對苯巴比妥有較嚴重（不能耐受）的不良反應。

1.2.4 藥物療效評價

以發(fā)作次數(shù)為標準，苯巴比妥劑量達到維持劑量后，患者1 年內(nèi)發(fā)作次數(shù)與以往12 個月進行比較：①顯效，觀察期內(nèi)無發(fā)作或發(fā)作次數(shù)減少75%以上；②有效，發(fā)作次數(shù)減少74%～50%；③無效，發(fā)作次數(shù)沒有減少或減少50%以下；④惡化，發(fā)作次數(shù)增加25%以上?？傆行轱@效和有效之和。

1.2.5 藥物不良反應評價

根據(jù)患者的可耐受情況將8項不良反應（困倦、嗜睡；頭暈、頭痛；共濟失調(diào)；多動；過敏反應和皮疹；消化系統(tǒng)反應；抑郁、焦慮和過度興奮；其他）均分為輕、中、重度。評價標準［13］：①輕度，不良反應對患者的生理、心理和社會功能影響較小，不需要特殊處理，持續(xù)時間短暫，可自行緩解；②中度，不良反應對患者的生理、心理和社會功能有一定影響，可能需要特殊處理，但通常不會導致治療中斷或改變治療方案；③重度，不良反應對患者生理、心理和社會功能有明顯影響，甚至危及生命，可能需要特殊處理或停用相關(guān)藥物。

再綜合患者出現(xiàn)的所有不良反應進行分級：①無不良反應，無不良反應或僅有1 項輕度不良反應；②輕度，有2 項以上（包括2 項）輕度不良反應，或1 項中度不良反應；③中度，有2 項以上（包括2 項）中度不良反應；④重度，至少有1項重度反應或3項以上（包括3項）中度反應。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用EpiData 3.1 進行數(shù)據(jù)錄入。應用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用H檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究數(shù)據(jù)來源于2005 年1 月—2020 年12 月江蘇省17 個項目縣驚厥性癲癇患者苯巴比妥治療數(shù)據(jù)，共入組4 315 例患者，其中女1 920 例（44.5%），男2 395 例（55.5%），男女比例為1.25∶1。最小入組患者為2 歲，最大入組患者為95 歲，其中以40～49 歲年齡段最多，共計990 例（22.94%）。男女患者性別年齡分布差異無統(tǒng)計學意義（χ2=4.478，P=0.723，表1）。

表1 入組驚厥性癲癇患者年齡性別構(gòu)成Table 1 Age and gender composition of patients with convulsive epilepsy［n（%）］

2.2 發(fā)病年齡與病程

在4 315 例入組患者中，有84 例患者癲癇首發(fā)年齡記錄缺失或明顯錯誤，4 231例患者的病程信息分析結(jié)果如下：在起病年齡方面，29.73%的癲癇患者首次發(fā)病在青少年時期，其次是兒童期，占總?cè)藬?shù)的22.41%（表2）。在病程方面，42.87%的驚厥性癲癇的患者病程超過20 年，5%左右的患者入組時病程不足2年（表3）。

表2 入組驚厥性癲癇患者首次發(fā)病年齡分布Table 2 Distribution of age at onset in patients with convulsive epilepsy［n（%）］

表3 入組驚厥性癲癇患者病程Table 3 Duration of illness in patients with convulsive epilepsy［n（%）］

2.3 服用苯巴比妥的劑量分布

4 315 例患者中，24 例患者苯巴比妥用藥劑量記錄出現(xiàn)明顯錯誤，因此進行了苯巴比妥劑量分析的患者共計4 291例。73.81%的入組患者服用劑量為31～90 mg/d，<20歲及≥60歲的患者以31～60 mg/d劑量為主，20～59歲患者苯巴比妥的劑量維持在61～90 mg/d 左右。年齡相關(guān)的苯巴比妥劑量分布差異有統(tǒng)計學意義（χ2=249.732，P<0.001）。性別相關(guān)的苯巴比妥劑量分布差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.884，P=0.829，表4）。

表4 苯巴比妥治療驚厥性癲癇患者的最大劑量分布Table 4 Distribution of maximum dosage of PB for the treatment of convulsive epilepsy patients ［n（%）］

2.4 療效分析

本研究中共有3 857例患者隨訪管理滿1年，其中顯效2 717例（70.44%），有效194例（5.03%），總有效率為75.47%。2 715例癲癇患者隨訪滿4年，總有效率為75.44%，發(fā)作次數(shù)增加的患者占總?cè)藬?shù)的20.48%（表5）。

表5 苯巴比妥治療驚厥性癲癇患者不同時段的療效Table 5 Efficacy of PB in the treatment of patients with convulsive epilepsy at different time periods ［n（%）］

2.5 不良反應

在初始治療1個月時，16.2%的患者出現(xiàn)不同程度的不良反應，其中重度不良反應的比例為0.35%。隨治療時間的增加不良反應減少甚至消失。服用苯巴比妥滿4 年以后，患者不良反應的發(fā)生率降低至10.87%，2 981例隨訪患者中只有2例出現(xiàn)重度不良反應，不同治療療程出現(xiàn)不良反應的構(gòu)成差異具有統(tǒng)計學意義（H=92.151，P<0.001，表6）。其中服藥后困倦是最常見的不良反應，其次是頭痛、頭暈等（表7）。

表6 苯巴比妥治療驚厥性癲癇患者不同時段不良反應發(fā)生情況Table 6 Adverse reactions in convulsive epilepsy patients treated with PB at different time periods ［n（%）］

表7 苯巴比妥治療驚厥性癲癇產(chǎn)生的不良反應構(gòu)成Table 7 Composition of adverse reactions arising from PB in the treatment of convulsive epilepsy［n（%）］

2.6 主觀感覺

約70%～75%的患者服用苯巴比妥治療驚厥性癲癇后，自覺癥狀減輕，不到1%的患者主觀感覺病情惡化。不同隨訪時間內(nèi)患者主觀感覺無明顯差異（H=11.294，P=0.080，表8）。

表8 驚厥性癲癇患者不同時期主觀感覺比較Table 8 Comparison of subjective sensations in patients with convulsive epilepsy at different time periods［n（%）］

3 討論

癲癇是繼腦卒中之后神經(jīng)科第二大常見疾病。我國現(xiàn)有900 萬以上癲癇患者，占全球癲癇患者總?cè)藬?shù)的12%以上［14］，并且仍以每年50萬例的速度增加［15］。根據(jù)全球疾病負擔數(shù)據(jù)顯示，我國人群總體癲癇患病率為219.69/10 萬，相比1990 年增長了35.72%［16］，影響了我國公共衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展。苯巴比妥作為第一代抗癲癇藥物，經(jīng)過一百多年的發(fā)展仍然是發(fā)展中國家最常用的抗癲癇處方藥物［17］。為明確苯巴比妥用于農(nóng)村癲癇管理項目的效果，本文調(diào)查了江蘇省農(nóng)村地區(qū)苯巴比妥單藥治療的4 315例驚厥性癲癇患者，對入組患者的臨床資料、藥物劑量、療效、不良反應以及自我感覺等方面進行統(tǒng)計分析。

從入組患者的基本情況看，男性患者比例較高，結(jié)果與其他地區(qū)的調(diào)查基本一致。這可能是由于不同性別之間神經(jīng)發(fā)育的內(nèi)在差異以及社會因素對疾病風險的影響［18］。既往研究顯示，不同年齡段的癲癇發(fā)病率呈現(xiàn)雙峰分布，大約50%的癲癇患者在10 歲之前首次發(fā)病，其次為老年期［4，19］。農(nóng)村癲癇患者首次發(fā)病呈現(xiàn)低齡化，可能與遺傳、產(chǎn)傷、熱性驚厥以及腦外傷等因素相關(guān)［20］。本結(jié)果只呈現(xiàn)10～20 歲年齡段的發(fā)病高峰，與印度等地的研究一致［21］。老年患者發(fā)病高峰的缺失可能與低收入地區(qū)患者預期壽命較發(fā)達地區(qū)縮短相關(guān)［4］。66.69%的癲癇患者病程長達10年以上，入組時年齡呈現(xiàn)倒U 分布，20～60 歲年齡段癲癇患者占總?cè)藬?shù)的74.07%。Ding等［8］的研究與本研究結(jié)果一致。中年癲癇患者為主的分布可能是癲癇病程較長、年輕病例累積的結(jié)果，同時也與癲癇患者過早死亡的風險較高有關(guān)［22］。入組的癲癇患者病程長且未接受正規(guī)抗癲癇藥物治療，這可能由多種因素引起：一是農(nóng)村地區(qū)對癲癇患者的歧視；二是患者對癲癇發(fā)作性的癥狀認識不足，從而導致不規(guī)律間斷服藥。在推行農(nóng)村癲癇防治項目時，應當破除農(nóng)村地區(qū)對癲癇患者的偏見和污名化，鼓勵癲癇患者及時就醫(yī)，避免因癲癇反復發(fā)作引起的認知行為損害。同時應重視孕產(chǎn)婦的科普及青少年兒童的保健工作，做到早預防、早發(fā)現(xiàn)、早治療。

在本研究中，苯巴比妥治療驚厥性癲癇患者的總體有效率維持在75%左右，而隨訪第5年的有效率高達89.56%，明顯高于前4 年數(shù)據(jù)，認為可能是第5年隨訪患者數(shù)量不足引起的偏倚。張海洋等［23］在南京市江寧區(qū)的調(diào)查顯示該地苯巴比妥治療有效率為75.8%，與本研究中的治療有效率相似。吉林省和四川省苯巴比妥治療有效率分別為71.3%［24］和67.3%［25］，稍低于江蘇省，而河北?。?6］、寧夏地區(qū)［27］有效率分別為79.7%和86.9%，高于江蘇省。國內(nèi)不同地區(qū)苯巴比妥治療癲癇的療效存在差異，但總體上證實，苯巴比妥可以控制大部分的癲癇發(fā)作。除我國各地區(qū)調(diào)查以外，其他發(fā)展中國家的研究同樣也證明了苯巴比妥療法的有效性，尼日利亞的一項研究報告顯示苯巴比妥治療兒童癲癇有效率為52.6%［28］。同時，苯巴比妥作為第一代經(jīng)典抗癲癇藥物，在療效上與第二代藥物也沒有顯著差異。Cumbo 等［29］發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦、拉莫三嗪以及苯巴比妥3 種藥物在療效上并沒有統(tǒng)計學差異，其他抗癲癇藥物如苯妥英鈉、卡馬西平等也表現(xiàn)出相似的結(jié)果［30-31］。本研究隨訪過程中，15%～20%癲癇患者出現(xiàn)病情惡化。據(jù)研究，苯巴比妥對部分發(fā)作和全身強直陣攣發(fā)作有效［17］，推測苯巴比妥治療后惡化的患者可能伴有其他類型的癲癇，在癲癇診斷時應予以明確。從服用苯巴比妥的劑量分布上看，70%以上的癲癇患者服用苯巴比妥的劑量維持在30～90 mg/d，說明苯巴比妥在中小劑量時即可以達到有效控制癲癇發(fā)作的效果［32-33］。盡管苯巴比妥對治療驚厥性癲癇有顯著的臨床效果，但仍有一部分患者癲癇發(fā)作并不能得到控制。因此，針對這部分患者，需要采取新的治療或干預措施，完善農(nóng)村癲癇管理項目的內(nèi)容，爭取控制絕大多數(shù)的癲癇發(fā)作，提高癲癇患者及其家屬的幸福感和生活質(zhì)量。

苯巴比妥是一種巴比妥類的鎮(zhèn)靜安眠藥，其抗癲癇效果顯著，被廣泛用于發(fā)展中國家的癲癇治療。然而，該藥具有顯著的不良反應，包括認知損害、抑郁情緒等［34］。因此，在發(fā)達國家，神經(jīng)科醫(yī)師更傾向使用第二代抗癲癇藥物。但大量研究認為苯巴比妥具有較高的安全性和耐受性，Ding 等［35］發(fā)現(xiàn)，苯巴比妥對驚厥性癲癇患者的認知功能無重大負面影響，相反還出現(xiàn)了認知改善的情況。一項苯巴比妥和卡馬西平的對照試驗證實，苯巴比妥對癲癇患者的行為沒有不良影響［30］。本研究也支持這一觀點。苯巴比妥治療癲癇早期，不良反應主要為輕度的困倦、頭暈、頭痛等，這可能與苯巴比妥增加了抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的受體活性從而抑制大腦的異常放電有關(guān)［27］。隨著療程增加，不良反應發(fā)生比例逐漸降低。隨訪第4 年，90%左右癲癇患者沒有明顯不適，而重度不良反應發(fā)生率僅有0.07%。說明癲癇患者對苯巴比妥治療具有良好的耐受性。在苯巴比妥治療開始前，可進行健康宣教，告知患者可能出現(xiàn)的不良反應，如有不適，及時就醫(yī)。同時告知患者藥物不良反應會隨著治療時間延長逐漸減輕或消失，增強患者的治療信心。

苯巴比妥作為基層醫(yī)療機構(gòu)首選抗癲癇藥物，可以有效控制大多數(shù)患者的癲癇發(fā)作，安全性及耐受性較高。價格低廉，使用簡單，在癲癇項目中推廣使用可有效減少農(nóng)村地區(qū)癲癇的治療缺口。苯巴比妥治療無效的癲癇患者可采用其他藥物治療，積極調(diào)整用藥方案，達到控制癲癇發(fā)作的目的。