殷雨來 張恒樂 任悅 張輝 張曉宇

【摘要】 目的：探究PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP方案用于老年三陰性乳腺癌（TNBC）患者術(shù)前新輔助化療（NAC）的臨床療效及安全性。方法：選擇2020年1月—2022年1月河北醫(yī)科大學(xué)附屬滄州市中心醫(yī)院收治的TNBC患者64例，按照所接受的治療方案分為對(duì)照組（n=33）和觀察組（n=31）。對(duì)入組的所有患者在術(shù)前均給予TP NAC方案，觀察組在TP方案基礎(chǔ)上給予PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗。在NAC完成后1周，兩組患者均實(shí)施乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行4個(gè)周期的輔助化療。比較觀察組和對(duì)照組NAC前后Ki-67陽性情況，記錄比較兩組手術(shù)時(shí)長、術(shù)中出血量、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：NAC后觀察組和對(duì)照組Ki-67陽性率較NAC前均有下降，其中，對(duì)照組與NAC前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但觀察組與NAC前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組的手術(shù)時(shí)長短于對(duì)照組[（59.08±9.27）min vs.（87.01±9.35）min]，出血量少于對(duì)照組[（109.35±11.85）mL vs.（174.77±14.67）mL]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組ORR（74.2% vs.48.5%）、DCR（90.3% vs.66.7%）均高于對(duì)照組（P>0.05）。由于隨訪時(shí)間較短，兩組OS未達(dá)到，觀察組PFS未達(dá)到，對(duì)照組的中位PFS為9.70個(gè)月[95%CI（9.16，10.24）]，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP方案用于老年TNBC患者術(shù)前NAC的臨床療效較好，可以改善患者預(yù)后，安全性相對(duì)可控。

【關(guān)鍵詞】 三陰性乳腺癌 新輔助化療 PD-1抑制劑 卡瑞利珠單抗 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 順鉑

Efficacy and Safety Analysis of Neoadjuvant Chemotherapy Combined with PD-1 Inhibitor in Elderly Patients with Triple-negative Breast Carcinoma/YIN Yulai， ZHANG Hengle， REN Yue， ZHANG Hui， ZHANG Xiaoyu. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： 0-026

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy and safety of PD-1 inhibitor Camrelizumab combined with TP protocol for preoperative neoadjuvant chemotherapy （NAC） in elderly patients with triple-negative breast carcinoma （TNBC）. Method： A total of 64 patients with TNBC admitted to Cangzhou Central Hospital Affiliated to Hebei Medical University from January 2020 to January 2022 were selected and divided into control group （n=33） and observation group （n=31） according to the accepted treatment protocol. All the enrolled patients were given TP NAC protocol before surgery， and the observation group was given PD-1 inhibitor Camrelizumab on the basis of TP protocol. 1 week after NAC was completed， patients in both groups underwent modified radical mastectomy， and continued to receive adjuvant chemotherapy for four cycles after surgery. Ki-67 positivity situation before and after NAC were compared between the observation group and the control group. Operation duration， intraoperative bleeding volume， objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， progression free survival （PFS）， overall survival （OS） and adverse reactions were recorded and compared between the two groups. Result： The positive rates of Ki-67 in the observation group and the control group after NAC were significantly lower than those before NAC， and among them， there was statistical significance in control group compared with before NAC （P<0.05）， but there was no statistical significance in observation group compared with before NAC （P>0.05）. The operation duration in the observation group was shorter than that in the control group [（59.08±9.27） min vs. （87.01±9.35） min]， and the intraoperative bleeding volume in the observation group was less than that in the control group [（109.35±11.85） mL vs. （174.77±14.67） mL]， the differences were statistically significant （P<0.05）. ORR （74.2% vs.48.5%） and DCR （90.3% vs.66.7%） in observation group were higher than those in control group （P<0.05）. Due to the short follow-up time， OS was not reached in the two groups， PFS in the observation group was not reached， and the median PFS in the control group was 9.70 months [95%CI （9.16， 10.24）]， the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group （P>0.05）. Conclusion： PD-1 inhibitor Camrelizumab combined with TP protocol has a good clinical effect on preoperative NAC in elderly patients with TNBC， can improve the prognosis of patients， and the safety is relatively controllable.

[Key words] Triple-negative breast carcinoma Neoadjuvant chemotherapy PD-1 inhibitor Camrelizumab Albumin Bound Paclitaxel Cisplatin

First-author's address： Cangzhou Central Hospital Affiliated to Hebei Medical University， Cangzhou 061000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.005

乳腺癌是女性群體中第一大惡性腫瘤^[1]，其對(duì)患者的生存期和生活質(zhì)量有著極大的危害，乳腺癌有一種雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER2）表達(dá)均為陰性的亞型——三陰性乳腺癌（TNBC）^[2-3]，該乳腺癌亞型有著極強(qiáng)的侵襲性，并且目前尚無較為有效的治療方法。根據(jù)世界衛(wèi)生組織年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)，老年是指年齡大于等于60歲的人群，老年TNBC群體在治療方案選擇、藥物耐受和手術(shù)時(shí)間方面均需要仔細(xì)的考量和控制。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）在乳腺癌中的臨床效果和對(duì)生存期的貢獻(xiàn)已經(jīng)得到了普遍認(rèn)可^[4-6]。為此，探索出一種新型的新輔助化療方案對(duì)于縮短手術(shù)時(shí)間，延長患者生存期和改善生活質(zhì)量顯得尤為迫切。PD-1抑制劑是通過阻礙程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）及其配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）的結(jié)合來恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用^[7-9]，在目前的研究報(bào)道中，尚未發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑存在普遍的用藥不良反應(yīng)。因此，本研究將PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP方案用于老年TNBC患者的術(shù)前新輔助化療并探討該聯(lián)合方案的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2022年1月河北醫(yī)科大學(xué)附屬滄州市中心醫(yī)院收治的TNBC患者64例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①按照文獻(xiàn)^[10]《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017版）》診斷為乳腺癌，經(jīng)病理活檢確診為TNBC；②對(duì)于常規(guī)化療用藥可以耐受；③年齡≥60歲；④未進(jìn)行過乳腺癌手術(shù)；⑤乳腺癌分期為Ⅰ～Ⅲ期；⑥乳腺腫瘤為單發(fā)，且最大直徑≤5 cm。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有心臟、肝臟、腎臟等臟器損傷或功能不全；②臨床資料不完整；③已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。④最近1個(gè)月接受過其他化療或放療。按照患者所接受的治療方案將其分為對(duì)照組（n=33）和觀察組（n=31）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)入組的所有患者在術(shù)前均給予TP新輔助化療方案，具體的用法用量為靜脈注射白蛋白結(jié)合型紫杉醇（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格：100 mg）125 mg/m²，第1、8天，21 d為1個(gè)治療周期，連續(xù)使用4個(gè)周期；順鉑（生產(chǎn)廠家：Hospira Australia Pty Ltd，注冊證號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20140372，規(guī)格：50 mL︰50 mg）按照50 mg/m²的劑量經(jīng)1 000 mL 0.9%的氯化鈉溶液稀釋后分成3 d進(jìn)行靜脈滴注，21 d為1個(gè)治療周期，連續(xù)使用4個(gè)治療周期。觀察組在TP方案基礎(chǔ)上給予PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶），以200 mg/次進(jìn)行靜脈注射，1次/3周，進(jìn)行12周持續(xù)治療。在新輔助化療結(jié)束1周后，兩組患者均實(shí)施乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后對(duì)兩組患者繼續(xù)按照上述化療方案進(jìn)行4個(gè)周期的輔助化療。手術(shù)原則：保證原發(fā)灶和切緣組織術(shù)中冰凍檢測均為陰性。手術(shù)方法：在全麻狀態(tài)下行保留胸大肌和胸小肌的乳腺癌改良根治術(shù)；術(shù)中進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，若為陽性，行腋窩淋巴結(jié)清掃；切口內(nèi)留置引流管。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）在NAC前后分別取兩組患者活檢組織，然后采用免疫組織化學(xué)法檢測Ki-67的陽性情況，Ki-67≥10%為陽性，Ki-67<10%為陰性。（2）記錄兩組手術(shù)時(shí)長和術(shù)中出血量；記錄兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況；對(duì)患者從治療開始進(jìn)行1年的隨訪，記錄兩組患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。（3）術(shù)后1年，按照實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST） 1.1版進(jìn)行療效評(píng)價(jià)并計(jì)算客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。療效評(píng)價(jià)包括4個(gè)等級(jí)，分別為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

對(duì)照組年齡60～86歲，平均（72.68±7.13）歲；平均腫瘤長徑（9.87±2.84）mm；PD-L1陽性（CPS≥1%）15例（45.5%）：乳腺癌部位：左側(cè)17例，右側(cè)16例；乳腺癌分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期18例，Ⅲ期5例。觀察組年齡62～83歲，平均（71.38±4.91）歲；平均腫瘤長徑（10.87±2.63）mm；PD-L1陽性（CPS≥1%）12例（38.7%）；乳腺癌部位：左側(cè)17例，右側(cè)14例；乳腺癌分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期15例，Ⅲ期7例。對(duì)照組和觀察組上述基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 Ki-67陽性

NAC前后觀察組和對(duì)照組Ki-67陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；NAC后觀察組和對(duì)照組Ki-67陽性率較NAC前均有下降，其中，對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但觀察組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 手術(shù)時(shí)長和術(shù)中出血量

觀察組相較于對(duì)照組，手術(shù)時(shí)長更短，術(shù)中出血量更少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 臨床療效

觀察組和對(duì)照組的ORR分別為74.2%、48.5%，DCR分別為90.3%、66.7%，兩組ORR和DCR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5 安全性

在接受治療過程中，觀察組和對(duì)照組均有患者出現(xiàn)惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、貧血、發(fā)熱、蛋白尿，統(tǒng)計(jì)分析顯示，觀察組和對(duì)照組上述不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.6 預(yù)后

由于隨訪時(shí)間較短，兩組OS未達(dá)到，觀察組PFS未達(dá)到，對(duì)照組的中位PFS為9.70個(gè)月[95%CI（9.16，10.24）]，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=27.111，P<0.001），見圖1。

3 討論

TNBC是乳腺癌中十分頑固的一種亞型，在既往的TNBC術(shù)前NAC相關(guān)研究中，幾乎沒有單獨(dú)針對(duì)老年TNBC這一群體的研究，考慮到老年患者對(duì)化療藥物的耐受能力相對(duì)較差，我們應(yīng)該對(duì)老年TNBC患者的治療和用藥有著更為獨(dú)立的理解和認(rèn)識(shí)，便進(jìn)行了該項(xiàng)回顧性研究，以期為老年TNBC患者的治療和臨床用藥提供借鑒。

TP方案是2022版《CSCO乳腺癌診療指南》Ⅰ級(jí)已推薦的用于TNBC新輔助化療的方案。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑的NAC方案可以協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖，白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以作用于微管的β位，使微管聚集成束狀或團(tuán)塊，并維持穩(wěn)定，從而阻礙腫瘤細(xì)胞的有絲分裂；順鉑可以與腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA上的堿基作用，改變DNA模板鏈的模板功能，從而干擾DNA復(fù)制，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞分裂。何巖等^[11]、楊濤等^[12]、陳曉越^[13]、高金亮等^[14]分別進(jìn)行的四項(xiàng)研究均證明了TP方案用于TNBC NAC具有較好的臨床療效。PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗可以通過阻礙PD-1及其配體的結(jié)合來重新激活T細(xì)胞，從而恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，羅詳沖等^[15]、黃燦等^[16]分別進(jìn)行的兩項(xiàng)研究證明了卡瑞利珠單抗在治療惡性腫瘤上具有較好的臨床效果和安全性。另外，有相關(guān)研究表明PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑可以增加腫瘤組織中CD8+ T細(xì)胞的浸潤^[17]，并促進(jìn)其分泌效應(yīng)分子顆粒酶B，顆粒酶B通過直接或間接激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡^[18]，此外，其還可以靶向裂解α微管蛋白來妨礙腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，從而提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，并且腫瘤組織中浸潤的免疫細(xì)胞越多，NAC效果越好^[19]。Voorwerk等^[20]的研究也表明經(jīng)過順鉑誘導(dǎo)后，PD-1抑制劑納武利尤單抗對(duì)轉(zhuǎn)移性TNBC的ORR有所提高。并且，IMpassion130研究結(jié)果還表明PD-1/PD-L1通路抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以將PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性TNBC患者的OS提升到兩年以上^[21]。故此，本研究方案具有堅(jiān)實(shí)的理論和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，該方案結(jié)合了含鉑方案TP在TNBC NAC領(lǐng)域的優(yōu)勢，加以安全性可靠的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗，為老年TNBC患者的治療提供了方案參考。

本研究觀察組在TP方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗用于老年TNBC患者的術(shù)前NAC，相較于僅使用TP方案的對(duì)照組，手術(shù)時(shí)間短，術(shù)中出血量少，臨床療效（ORR和DCR）和預(yù)后（PFS）較好，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外，兩組惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、貧血、發(fā)熱和蛋白尿發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的加入沒有帶來明顯的不良反應(yīng)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP的NAC方案與單獨(dú)TP的NAC方案安全性類似，且相對(duì)可控。

根據(jù)本研究的結(jié)果，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP方案用于老年TNBC患者的術(shù)前NAC呈現(xiàn)出了較好的臨床療效和安全性，可能的原因如下：（1）考慮到患者為老年人，本研究采用臨床上順鉑推薦劑量的下限，有效提高了該方案的臨床療效和安全性。（2）本研究方案采用的紫杉類藥物為白蛋白結(jié)合型紫杉醇，有效降低了過敏反應(yīng)和副作用的發(fā)生率。在該研究中，對(duì)照組使用的TP方案，沒有完全表現(xiàn)出類似于郭書坤等^[22]研究中ORR高達(dá)84%的臨床療效，可能的原因?yàn)椋海?）本研究方案所針對(duì)的研究人群為老年TNBC患者，免疫力相對(duì)較弱，抗腫瘤能力較低，腫瘤進(jìn)展進(jìn)程較快。（2）為了規(guī)避化療不良事件所采用的臨床推薦劑量下限的順鉑，也相應(yīng)降低了療效獲益。（3）本研究為單中心、小樣本的回顧性研究，存在一定的偏倚。

綜上，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP方案用于老年TNBC患者的術(shù)前NAC具有較好臨床療效和預(yù)后，且安全性可控。對(duì)于老年TNBC患者的治療具有一定的借鑒意義。但由于本研究是一個(gè)單中心、小樣本的回顧性研究，無法進(jìn)行亞組分析，研究結(jié)果可能存在偏倚，期待相關(guān)學(xué)者進(jìn)一步的研究。

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（收稿日期：2023-03-28） （本文編輯：陳韻）

①河北醫(yī)科大學(xué)附屬滄州市中心醫(yī)院 河北 滄州 061000

通信作者：張曉宇