曹娟，盧慶紅，李群

江西省兒童醫(yī)院，江西 南昌 330038

腎病綜合征是兒童時期常見的腎小球疾病，由于血漿內(nèi)大量蛋白質(zhì)從尿中丟失，出現(xiàn)體內(nèi)低蛋白血癥和免疫功能紊亂，并且目前治療主要采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，造成患兒的抵抗力下降，從而增加真菌感染風(fēng)險。同時由于腎病綜合征患兒特殊的生理病理狀態(tài)和用藥情況，在病原不明經(jīng)驗性抗感染時要考慮藥物的抗菌譜、患兒的耐受性、可能存在的藥物相互作用及安全性，故需要制定個體化用藥方案。本文將對1 例使用激素聯(lián)合他克莫司治療的腎病綜合征患兒并發(fā)真菌感染的病例進(jìn)行闡述，分析免疫紊亂患兒抗真菌感染藥物選擇及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，旨在為腎病綜合征患兒抗感染治療和涉及的藥物相互作用時的劑量調(diào)整等藥物服務(wù)提供參考。

1 病歷資料

男，9 歲5 個月，體質(zhì)量50 kg，因“反復(fù)浮腫、蛋白尿3 年余，再發(fā)20 余天”于2022 年11 月7日入院?；純涸?019 年10 月因“浮腫、尿少”就診后診斷腎病綜合征，足量激素緩解治療約2 周后尿蛋白轉(zhuǎn)陰。隨后定期門診復(fù)診，激素漸減量。2020 年2 月2 日因呼吸道感染再次復(fù)發(fā)，腎穿檢查提示腎小球微小病變，2 月8 日加用他克莫司1 mg早晚各1 片口服，服用他克莫司約15 天后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，完善血藥濃度為7.7 ng/mL，出院后規(guī)律復(fù)診，潑尼松逐漸減量，監(jiān)測尿蛋白一直陰性。此后因呼吸道感染等原因有尿蛋白反復(fù)多次，予以抗感染及調(diào)整激素治療后尿蛋白能轉(zhuǎn)陰，但易反復(fù)。

20 余天前出現(xiàn)反復(fù)，尿蛋白3+，眼瞼浮腫，無尿量減少，無發(fā)熱等，偶有清嗓子，2020 年10月15 日門診就診，予以頭孢噻肟抗感染治療5 d，仍有蛋白尿。10 月25 日出現(xiàn)咳嗽，自行加用阿莫西林克拉維酸鉀口服抗感染6 d，家屬自行調(diào)整潑尼松為30 mg 口服至今，仍有尿蛋白3+，遂于11月7 日再次入院。入院查體：血壓110/68 mmHg，庫欣面容，眼瞼及雙下肢稍有水腫，咽部充血，扁桃體無腫大，兩肺聽診未發(fā)現(xiàn)明顯異常。輔助檢查：纖維蛋白原7.24 g/L、D 二聚體0.29 mg/L、血漿白蛋白20.1 g/L、總膽固醇11.48 mmol/L、鈣1.97 mmol/L、CRP 7.1 mmol/L、血沉62 mm/h、尿蛋白＞3+、尿微量蛋白5 064 mg/L、皮質(zhì)醇0.63 μg/dL。入院診斷：（1）腎病綜合征（微小病變型）；（2）急性咽炎；（3）繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退；（4）維生素D 缺乏。

2 治療經(jīng)過

入院后完善相關(guān)檢查，先后給予羅紅霉素口服5 d、頭孢噻肟靜滴10 d 抗感染，低分子肝素鈣及補鈣、補充阿法骨化醇、間斷口服利尿劑利尿?qū)ΠY，繼續(xù)潑尼松30 mg，qd 口服，他克莫司早1 mg晚0.5 mg 口服等治療，于11 月12 日加用馬蹄麥考酚酯0.5 g，bid 口服，11 月18 日潑尼松調(diào)整為50 mg，qd 口服治療，患兒仍有大量蛋白，考慮患兒為腎病綜合征，激素敏感、頻復(fù)發(fā)、激素依賴。期間患兒反復(fù)出現(xiàn)肺部濕羅音及嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，肺部CT 示右肺慢性炎癥，加用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，蒙脫石保護(hù)腸黏膜等治療，患兒浮腫漸加重，仍有大量蛋白尿，血清白蛋白明顯降低。于11 月23 日調(diào)整馬蹄麥考酚酯劑量為早0.5 g 晚0.25 g，11 月24 日停用潑尼松改為等量激素甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，qd 靜滴，并停用頭孢噻肟改為頭孢哌酮舒巴坦抗感染4 d，并間斷輸白蛋白、口服利尿藥，患兒仍有浮腫明顯，大量蛋白尿。

11 月28 日，患兒24 h 尿量為650 mL，庫欣面容，顏面、腹壁及雙下肢明顯水腫。輔助檢驗顯示，血白細(xì)胞12.4×109/L、中性細(xì)胞比率0.763，血白蛋白5.8 g/L，血肌酐54.0 μmol/L，血鉀3.6 mmol/L、血鈣1.87 mmol/L，真菌D-葡聚糖716.29 pg/mL，經(jīng)藥師會診建議停用抗菌藥而以伏立康唑抗真菌，并將他克莫司減量為0.5g，qd 口服，4 d 后查伏立康唑血藥濃度為1.95 μg/mL、他克莫司血藥濃度7.2 μg/mL。

12 月6 日，使用伏立康唑靜滴9 d 后，患兒24 h 尿量約2 000 mL，浮腫較前明顯減退，24 h 尿蛋白0.37 g/L×24 h（22 mg·kg-1·d-1），雙肺聽診未聞及干、濕性啰音，無嘔吐、腹痛、腹瀉，病情好轉(zhuǎn)。12 月9 日改為潑尼松40 mg，qd 口服?；純焊∧[消退，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，尿量可，血壓正常，無咳嗽，無鼻塞流涕，無嘔吐，無腹痛，無腹瀉，病情好轉(zhuǎn)，于12 月12 日出院。住院期間體質(zhì)量、尿蛋白、血漿白蛋白、他克莫司服用劑量和血藥濃度如表1，2 所示。

表1 住院期間患兒尿量、體質(zhì)量、尿蛋白及血白蛋白變化

表2 他克莫司和伏立康唑的用藥量及血藥濃度

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 藥物選擇

真菌感染的治療，首先要確定是真菌感染、感染部位和感染原。研究［1］表明血清 ALB＜20 g/L 和住院時間≥30 d 是影響患兒并發(fā)侵襲性真菌感染的獨立危險因素，該患兒10 月15 日在門診就診并使用抗菌藥治療，入院后血白蛋白一直小于20 g/L，存在真菌感染危險因素；入院后患兒以頭孢噻肟及頭孢哌酮舒巴坦抗感染、經(jīng)過調(diào)整激素用量用法、加用免疫抑制劑后3 周，患兒病情仍無明顯好轉(zhuǎn)，臨床表現(xiàn)為嘔吐腹痛腹瀉、腹壁及雙下肢明顯水腫，實驗室檢驗顯示仍有大量蛋白尿、血白蛋白5.8 g/L、血常規(guī)顯示血白細(xì)胞12.4×109/L、中性細(xì)胞比率0.763，真菌D-葡聚糖716.29 pg/mL，綜合患兒病史、臨床表現(xiàn)和炎癥指標(biāo)，考慮消化道真菌感染。

明確了患兒存在感染及感染部位，但具體病原菌屬尚未知?？紤]腎病綜合征患者長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，真菌感染臨床特征往往不典型，免疫力低下、病情重等因素限制了病理檢查，因此診斷時要以患者宿主因素為主要依據(jù)，同時結(jié)合臨床癥狀、G 試驗和GM 試驗等微生物學(xué)檢查綜合分析，及早給予抗真菌處理。評估患者目前原發(fā)病較重，消化道感染癥狀明顯，同時評估患兒有明顯水腫，腸壁也存在水腫，其消化道吸收功能欠佳，靜脈給藥的方式較口服更能保障治療效果。伏立康唑是一種廣譜抗真菌藥，治療侵襲性真菌感染，主要應(yīng)用于治療免疫紊亂患者中的感染，故藥師建議停用抗菌藥，以靜脈滴注伏立康唑康抗真菌感染。

他克莫司（FK506）是一種選擇性抑制鈣調(diào)磷酸酶，通過與T 淋巴細(xì)胞內(nèi)特異性FK506 結(jié)合蛋白結(jié)合，從而抑制T 細(xì)胞活化相關(guān)細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄及其蛋白表達(dá)發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)；且對CD4 輔助T 淋巴細(xì)胞的活化與增殖有選擇性抑制作用，除作為器官移植的抗排異藥物外，他克莫司亦被用于原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球疾病的免疫抑制治療。根據(jù)相關(guān)指南［2-3］，他克莫司的生物學(xué)效應(yīng)是環(huán)孢素的10～100 倍，而不良反應(yīng)較環(huán)孢素小，是激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴型腎病綜合征患兒的優(yōu)選治療藥物。本例患兒病史3 年余，?？圃\斷考慮為激素敏感、頻復(fù)發(fā)、激素依賴型腎病綜合征，使用他克莫司符合患兒病理特征。

3.2 藥物使用

治療藥物的使用，首先需要明確的是用法用量的問題。根據(jù)醫(yī)院在用伏立康唑制劑說明書，伏立康唑12 歲以下無相關(guān)用藥劑量，該患兒9 歲5 月，但體質(zhì)量50 kg，經(jīng)與家屬溝通知情同意后，參考12 歲至18 歲兒童用量，維持量每次4 mg/kg q12 h，輸液濃度為2～5 mg/mL，滴注速度不超過每小時3 mg/kg。該患兒有自行調(diào)整用藥史，用藥依從性欠佳，需要再次進(jìn)行用藥教育。他克莫司在兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征中的用藥劑量為0.05～0.15 mg·kg-1·d-1；根據(jù)他克莫司的藥物代謝動力學(xué)，其在空腹時吸收速率和程度最大，飲食可降低他克莫司的吸收速率和程度，交代患兒及其近親屬在空腹或餐前1 h 或餐后2～3 h服用以利吸收。

3.3 藥物相互作用

藥物相互作用是指某一種藥物的作用由于其他藥物或化學(xué)物質(zhì)的存在而受到干擾，使該藥的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)。藥物相互作用可能發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄的各個環(huán)節(jié)。細(xì)胞色素P450 酶系中CYP3A4 的底物覆蓋非常廣，參與了臨床上約50%藥物的生物轉(zhuǎn)化，亦是造成藥物間相互作用的重要原因［4］。他克莫司與伏立康唑都經(jīng)過肝臟CYP3A4 同工酶代謝，兩者均能抑制酶的活性，聯(lián)用時能使他克莫司的血藥濃度增高。因此用藥過程中需制定個體化用藥方案，并對血漿藥物濃度、臨床療效及可能發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測，以保障用藥的安全性和有效性。

用藥劑量上，根據(jù)他克莫司藥代動力學(xué)，當(dāng)已接受他克莫司治療的患者開始使用伏立康唑時，建議他克莫司的劑量減至原來劑量的1/3［5］。另根據(jù)他克莫司個體化用藥指南，他克莫司在用藥劑量調(diào)整、聯(lián)用可能影響血藥濃度或藥效動力學(xué)特性的藥物時，應(yīng)增加監(jiān)測頻率［6］。藥師建議下，該患兒在合用伏立康唑3 d、10 d 后他克莫司血藥濃度分別為7.4 ng/mL、4.9 ng/mL。2021 年KDIGO 腎小球疾病管理實踐指南［7］,推薦在兒童腎病綜合征中以5～10 ng/mL 作為他克莫司使用前6 個月內(nèi)的谷濃度目標(biāo)范圍，6 個月后可下調(diào)，同時應(yīng)綜合考慮疾病不同的治療階段、激素敏感或耐藥、聯(lián)合用藥方案等因素的影響［8］。伏立康唑兩次的谷濃度監(jiān)測結(jié)果分別為1.9 μg/mL、2.3 μg/mL，均在0.5～5 mg/L 有效濃度范圍。

聯(lián)合用藥1 周后，患兒尿量增加，尿蛋白明顯下降；聯(lián)合用藥2 周后，患兒體質(zhì)量較前較少4 kg，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，血漿白蛋白明顯上升，胃腸道感染癥狀消退，患兒病情明顯好轉(zhuǎn)，藥物治療效果明顯，在聯(lián)合用藥過程中未見明顯不良反應(yīng)。這一結(jié)果印證了患兒系真菌感染，在控制感染后原發(fā)疾病同時得到緩解。證明在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)下，兩個治療窗窄且具有明顯相互作用的藥物聯(lián)合使用，能起到安全有效的臨床治療效果。同時也表明藥師積極參與臨床藥物治療過程的必要性，體現(xiàn)了藥師的藥學(xué)服務(wù)在診療中的價值。

4 討論

4.1 腎病綜合征合并真菌感染的治療

腎病綜合征是由多種原因引起的腎小球基底膜通透性增加，導(dǎo)致血漿內(nèi)大量蛋白質(zhì)從尿中丟失的臨床綜合征，具有病程長、病情易反復(fù)的特點，治療上主要使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，易合并感染，而真菌感染起病隱匿，缺乏特異性癥狀及體征，不易被發(fā)覺，病原學(xué)陽性率有限。所以在抗真菌治療時，需要嚴(yán)格按照“三確定兩評估”的步驟進(jìn)行，即首先確定患者是否存在真菌感染、感染部位、感染病原及耐藥性，第二步是評估病情和評估患者，以利于精準(zhǔn)用藥。

本例患兒具有真菌感染的危險因素，臨床癥狀明顯，真菌特異性抗原檢查G 試驗716.29 pg/mL，即明確存在真菌感染和感染部位，但是具體病原和耐藥性尚未明。評估病情原發(fā)疾病處于全面復(fù)發(fā)階段，病情較重；患兒全身明顯浮腫，腹水征陽性，有嘔吐、腹瀉，消化道功能欠佳。伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，治療成人和2 歲以上兒童侵襲性真菌感染，選擇靜脈用伏立康唑抗感染符合病情需要。

4.2 藥學(xué)服務(wù)在腎病綜合征診療中的作用

藥學(xué)服務(wù)，是藥師所提供的以提高病人生活質(zhì)量為目的，以合理藥物治療為中心的相關(guān)服務(wù)。工作的重點是以患者為中心，為患者開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提供優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)，最大限度地避免不合理用藥和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。兒童為用藥高風(fēng)險人群，腎臟病因使用藥物的品種較多，發(fā)生藥物相互作用及不良反應(yīng)的風(fēng)險較高。因此臨床藥師在腎內(nèi)科開展藥學(xué)服務(wù)，參與藥物治療管理及規(guī)范合理用藥十分必要。

目前，由于各種原因臨床藥師在不同臨床診療團(tuán)隊中的接受程度還存在較大差異，在實踐中“不敢提出問題”“提出建議不被采納”等問題時有發(fā)生。本例在臨床藥師提出他克莫司需要減量2/3 時，患兒處于明顯水腫且仍有大量蛋白尿，科室無此兩藥聯(lián)用調(diào)整劑量的經(jīng)驗，管床醫(yī)師并不確定能接受，經(jīng)過循證舉證溝通后理解并采納。這涉及臨床藥師的專業(yè)素養(yǎng)和與溝通技能。在臨床實踐中臨床藥師與醫(yī)生工作模式為合作關(guān)系，發(fā)現(xiàn)問題及時與醫(yī)生進(jìn)行溝通了解，提出的用藥建議一定是建立在有力的循證證據(jù)上，才能更好被臨床接受。運用所學(xué)專業(yè)知識，利用藥物知識比較全面的優(yōu)勢，對患者的治療用藥進(jìn)行綜合分析，開展用藥合理性、安全性的全程化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，發(fā)揮臨床藥師的作用，保障患兒用藥的安全有效。