鄭鑫, 程帥, 姚瑤, 張園

惡性腫瘤中染色體易位和重排可以形成融合基因,導(dǎo)致全長(zhǎng)癌基因過表達(dá)或產(chǎn)生嵌合癌蛋白[1]。鑒定和表征融合基因已為研究疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的分子基礎(chǔ),協(xié)助改進(jìn)了疾病的診斷和分類,并已證明是分子導(dǎo)向治療的有效靶點(diǎn)。

唾液腺腫瘤是人類腫瘤中最多樣化的腫瘤之一,亞型之間的重疊特征和異質(zhì)性使鑒別診斷難度增加且臨床行為差異較大。局部腫瘤的主要治療方法是手術(shù)聯(lián)合輔助放療,由于唾液腺的解剖部位及部分唾液腺惡性腫瘤的侵襲性常使得腫瘤無法切除或切除不完整,存在肉眼殘留病灶或陽性切緣,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)治療效果和預(yù)后均不佳[2]。隨著下一代測(cè)序的應(yīng)用,唾液腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)的融合基因越來越多,有助于發(fā)掘亞型特異性診斷生物標(biāo)志物和可靶向的分子改變,但已報(bào)告的融合基因常常沒有得到充分的表征和總結(jié)。本文對(duì)唾液腺腫瘤中融合基因的類型、機(jī)制及藥物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 融合基因在唾液腺腫瘤中的類型

已發(fā)現(xiàn)的典型唾液腺腫瘤的融合基因類型見表1。

表1 唾液腺腫瘤的融合基因類型

高達(dá)80%的黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma,MEC)存在涉及MAML2基因的融合[3],CRTC1-MAML2最為常見,CRTC3-MAML2發(fā)生率為5%[4]。CRTC1-MAML2可產(chǎn)生由N端為CRTC1的CREB結(jié)合域與C端為MAML2的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域組成的嵌合蛋白[5],CRTC1和CRTC3同屬保守的CRTC真核蛋白質(zhì)家族并作為CREB 共激活因子。

超過70%的腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma,ACC)存在涉及MYB或MYBL1基因的融合,常見的融合伴侶均為NFIB基因。MYBL1是MYB的同源物并以互斥的方式與NFIB融合,它們有共同的基因特征和致癌功能[6]。MYB基因融合可在高達(dá)60%的病例中發(fā)現(xiàn),編碼c-Myb蛋白[7];MYBL1基因編碼a-Myb蛋白,其結(jié)構(gòu)與c-Myb幾乎相同[8]。MYB-NFIB的突出特點(diǎn)是斷點(diǎn)位置高度可變[9],這使得多種融合轉(zhuǎn)錄變體生成并增加識(shí)別難度。

NR4A3基因是許多腫瘤類型中的癌基因和抑癌基因,在腺泡細(xì)胞癌(acinic cell carcinoma,AciCC)中涉及NR4A3基因的融合可能通過交換調(diào)控序列發(fā)揮致病作用,而非形成嵌合蛋白[10-11];表1中見于AciCC 的NR4A2和NR4A3均為屬于NR4A亞家族的基因調(diào)節(jié)因子。HTN3-MSANTD3在AciCC中的發(fā)生率<5%[12],可驅(qū)動(dòng)其全長(zhǎng)3’融合伙伴過度表達(dá),使參與蛋白質(zhì)翻譯的基因顯著上調(diào)[13],而蛋白質(zhì)合成增加是癌癥的一個(gè)共同特征。

唾液腺分泌癌(secretory carcinoma,SC)伴有特征性ETV6-NTRK3[14]。隨著報(bào)告病例越來越多,ETV6與非NTRK3基因融合(ETV6-X)及其他融合也逐漸檢出,其中ETV6-MAML3與MEC中CRTC1/CRTC3-MAML2的MAML3、MAML2同屬M(fèi)AML家族[15],該家族是正常發(fā)育和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮多種關(guān)鍵作用的Notch信號(hào)傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄共激活因子[16]。

透明細(xì)胞癌(clear cell carcinoma,CCC)中常見EWSR1-ATF1[17],該融合還見于透明細(xì)胞肉瘤[18-19]及血管瘤樣纖維組織細(xì)胞瘤等[20]。EWSR1與CREB1、CREM融合亦見于CCC[21-23],且CREB1、CREM和ATF1同屬CREB轉(zhuǎn)錄因子家族[24]。EWSR1作為5’融合伙伴有許多融合類型,在唾液腺腫瘤中涉及EWSR1的融合還見于MEC、ACC和透明細(xì)胞肌上皮癌(表1)。

閏管型是導(dǎo)管內(nèi)癌(intraductal carcinoma,IC)最常見的一種類型,約一半病例存在NCOA4-RET[25-27];頂漿分泌型融合基因極少且為非復(fù)發(fā)性融合,但有復(fù)雜的突變特征,如PIK3CA、SPEN、ATM和HRAS突變、TP53拷貝數(shù)丟失[25,27-29];閏管-頂漿分泌混合型也通常含有RET融合,如TRIM27-RET和NCOA4-RET[25-26,30];嗜酸型IC具有獨(dú)特的組織學(xué)和免疫表型特征,并含有TRIM33-RET融合、BRAF V600E突變[31],但鑒于分子發(fā)現(xiàn)的異質(zhì)性和病例數(shù)較少,仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

在肌上皮癌(myoepithelial carcinoma,MECA)中PLAG1基因重排的發(fā)生率較多形性腺瘤(pleiomorphic adenoma,PA)更高[32]。TGFBR3-PLAG1可使全長(zhǎng)或近全長(zhǎng)的TGFBR3和PLAG1蛋白過表達(dá)[32];FGFR1-PLAG1使FGFR1啟動(dòng)子調(diào)節(jié)全長(zhǎng)PLAG1蛋白高表達(dá);其余涉及PLAG1基因的融合在PLAG1蛋白表達(dá)方式上多與FGFR1-PLAG1相似。HMGA2基因編碼的染色質(zhì)結(jié)合蛋白介導(dǎo)抑制DNA修復(fù)、p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多種致癌功能轉(zhuǎn)錄激活[33],并表現(xiàn)為HMGA2過表達(dá),且融合伙伴可能與MECA無關(guān),但基因突變可能在發(fā)病過程中起協(xié)同作用[32]。涉及HMGA2基因的融合也見于PA。EWSR1-ATF1在唾液腺腫瘤中多見于CCC,當(dāng)MECA攜帶該融合時(shí)可認(rèn)為是透明細(xì)胞MECA,且預(yù)后不佳[34]。

唾液腺導(dǎo)管癌(salivary duct carcinoma,SDC)缺乏穩(wěn)定發(fā)生的基因融合,已發(fā)現(xiàn)的融合與MEC、ACC、IC等存在重疊;多形性腺瘤癌變(carcinoma ex pleomorphic adenoma,CXPA)中檢出的基因融合與MECA、PA相似,多為涉及PLAG1和HMGA2基因的融合(表1)。

微分泌腺癌(microsecretory adenocarcinoma,MSA)是根據(jù)組織學(xué)和免疫表型特征分類的腫瘤,攜帶MEF2C-SS18融合[59];MEF2D為MEF2C的同族亞型,也可與SS18發(fā)生融合并見于急性淋巴細(xì)胞白血病[78]。唾液腺微篩狀腺癌(microcribriform adenocarcinoma,MCA)的病理表現(xiàn)與MSA相似[59-60]但攜帶SS18-ZBTB7A融合。目前就唾液腺篩狀腺癌(cribriform adenocarcinoma of salivary gland,CASG)構(gòu)成獨(dú)立實(shí)體還是多形性腺癌(polymorphous adenocarcinoma,PAC)的篩狀亞型尚未達(dá)成共識(shí),但PRKD1是CASG融合類型中最常涉及的基因,其融合伙伴中的ARID1A與ARID1B同屬ARID(AT-rich interaction domain)家族[62-63],該家族中已發(fā)現(xiàn)多種乳腺癌生物標(biāo)志物[79]并與消化道癌免疫浸潤(rùn)和腫瘤微環(huán)境相關(guān)[80],還是惡性腫瘤免疫治療的新型生物標(biāo)志物[81]。PRKD2、PRKD3與PRKD1基因具有相同的結(jié)構(gòu),當(dāng)該基因家族發(fā)生融合時(shí)通常只保留蛋白激酶結(jié)構(gòu)域[62]。

唾液腺良性腫瘤預(yù)后較好,對(duì)其進(jìn)行融合基因研究可能有助于唾液腺惡性腫瘤致病機(jī)制的探索。FGFR1-PLAG1可能使PA更易于發(fā)生MECA譜系的惡性轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致該融合在PA惡變的MECA中顯著特異性富集[32]。MEC中的CRTC1-MAML2也在沃辛瘤(warthin’s tumor,WT)中檢出,該融合可能提供了這兩種腫瘤發(fā)展共同的分子途徑[76]。有研究提出,淋巴基質(zhì)中攜帶CRTC1-MAML2融合的導(dǎo)管細(xì)胞將引起WT發(fā)生,而存在于唾液腺或非淋巴成分時(shí)會(huì)導(dǎo)致MEC發(fā)生[77]。

2 融合基因在唾液腺腫瘤中的作用

融合基因在部分唾液腺腫瘤中已明確作為輔助診斷的生物標(biāo)志物。MAML2基因分離熒光原位雜交已用于MEC診斷;常規(guī)用于診斷AciCC的組織化學(xué)和免疫組織化學(xué)標(biāo)志物是非特異性的,而NR4A3可作為一種具有高度特異性(100%)和敏感性(98%)的免疫組織化學(xué)診斷標(biāo)志物[82];ETV6-NTRK3雖見于多種腫瘤,但尚未在SC以外的任何其他唾液腺腫瘤中報(bào)告且對(duì)SC組織型有高度特異性,因此該融合對(duì)SC具有診斷意義;TGFBR3-PLAG1可作為MECA診斷的潛在分子標(biāo)志物[32]。但需注意融合基因僅起到病理診斷的輔助作用。

除了特征性出現(xiàn)于某些腫瘤類型中,融合基因還具有致癌作用:在體外和異種移植研究中已確定CRTC1-MAML2對(duì)MEC細(xì)胞生長(zhǎng)和存活起關(guān)鍵作用[83],是其發(fā)生和維持的主要致癌驅(qū)動(dòng)因素[84];NR4A3和NR4A2過表達(dá)是AciCC發(fā)展中的致癌驅(qū)動(dòng)因素[85-86];TGFBR3-PLAG1在介導(dǎo)正常唾液腺組織或良性PA惡性轉(zhuǎn)化及TGFBR3蛋白過表達(dá)促進(jìn)MECA發(fā)展過程中發(fā)揮作用,其過表達(dá)可能與MECA內(nèi)獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄程序相關(guān)[32]。

此外,融合基因還可能與腫瘤特征及預(yù)后相關(guān)。攜帶CRTC1-MAML2的MEC腫瘤普遍較小、多見于年輕個(gè)體和低度惡性病變,與較好的預(yù)后相關(guān),但是否能作為預(yù)測(cè)生物學(xué)行為的標(biāo)志物各研究的結(jié)果相互矛盾[87-89];而EWSR1-POU5F1似乎在分化程度較差的MEC中更為常見,可能具有預(yù)后意義[35]。Ito等[90]認(rèn)為ETV6-X可能與SC不良的腫瘤特征相關(guān);Skálová等[91]與前者觀點(diǎn)相同,認(rèn)為ETV6-X及ETV6-NTRK3的非典型外顯子融合可能與更具浸潤(rùn)性的組織學(xué)特征及不良預(yù)后相關(guān);ETV6-RET和EGFR-SEPT14雙重框內(nèi)融合均存在于SC中時(shí),兩者可能都為致癌驅(qū)動(dòng)因素并可能與囊性組織形態(tài)學(xué)亞型、臨床侵襲性病例的治療有關(guān)[44]。

3 融合基因在唾液腺惡性腫瘤中的致癌作用機(jī)制

融合基因主要通過癌基因過表達(dá)或嵌合蛋白發(fā)揮致癌作用,影響細(xì)胞的增殖、遷移、周期調(diào)控等,一些分子還可與融合基因起到協(xié)同作用。

CRTC1-MAML2是MEC發(fā)病過程中的起始事件[84],可反式激活EGFR配體——AREG表達(dá),誘導(dǎo)自分泌AREG-EGFR信號(hào)環(huán)形成,影響細(xì)胞周期調(diào)控,進(jìn)而有利于癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活[83]。由于CDKN2A(p16)是抑制G1/S細(xì)胞周期進(jìn)展的CDK4/6-RB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[92-93],且p16缺失的融合陽性MEC患者預(yù)后不良[94],失調(diào)的p16-CDK4/6-RB信號(hào)可能在體內(nèi)致癌過程中與CRTC1-MAML2起協(xié)同作用[84]。在EWSR1-POU5F1中,EWSR1氨基末端結(jié)構(gòu)域與包含DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的POU5F1羧基末端融合,預(yù)計(jì)該融合蛋白的功能與其他EWSR1融合蛋白類似:其反式激活特性源于EWSR1氨基末端結(jié)構(gòu)域,嵌合蛋白可能通過靶基因特異性失調(diào)促進(jìn)腫瘤發(fā)生[35]。

無論MYB-NFIB斷點(diǎn)位置如何,均可導(dǎo)致ACC 內(nèi)MYB過度激活[95],MYBL1-NFIB也可使MYBL1高表達(dá)[39];且多數(shù)情況下NFIB只保留小部分開放閱讀框,作用幾乎忽略不計(jì)[10]。易位可能使融合轉(zhuǎn)錄物和截短的c-Myb或a-Myb蛋白表達(dá)[6],這與腫瘤的局部侵襲性有關(guān),并與MYB/MYBL1基因的主要靶標(biāo)MYC癌基因過度表達(dá)存在顯著關(guān)聯(lián)[7]。MYB-NFIB融合在體外可使細(xì)胞增殖增加及參與細(xì)胞周期調(diào)控、DNA復(fù)制和修復(fù)的基因上調(diào)[96],但致癌的確切機(jī)制仍有待闡明。

t(4;9)(q13;q31)畸變可通過增強(qiáng)子劫持上調(diào)NR4A3表達(dá),并作為AciCC中的致癌驅(qū)動(dòng)事件[11,97]。但免疫組化檢測(cè)的NR4A3表達(dá)與其重排的存在并不完全相關(guān),HTN3-MSANTD3也可導(dǎo)致類似的NR4A3核染色[11,82],所以檢測(cè)AciCC內(nèi)NR4A3融合不宜采用免疫組化方法。ACC內(nèi)特征性的MYB基因的編碼蛋白可作為NR4A3的輔助因子:NR4A3的配體結(jié)合域與MYB的DNA結(jié)合域相互作用可增加NR4A3的轉(zhuǎn)錄激活活性,兩者均過表達(dá)的AciCC患者生存率較低[11]。PA中NFIB也可通過增強(qiáng)子劫持和融合基因共同激活PLAG1或HMGA2過表達(dá)[69],PLAG1過表達(dá)及靶基因失調(diào)是PA的關(guān)鍵致癌事件[98];HMGA2-WIF1所致的HMGA2上調(diào)與WIF1下調(diào)可能存在協(xié)同效應(yīng)且WIF1下調(diào)在PA的發(fā)生和(或)進(jìn)展中發(fā)揮作用[71]。

CCC的EWSR1-CREM在黑色素瘤細(xì)胞系CHL-1內(nèi)是一種致癌融合,可促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移,并且其致癌特性可能主要通過改變一種名為ODC1(ornithine decarboxylase)的成熟致癌酶的表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)[99],控制或降低其表達(dá)可能對(duì)攜帶該融合的腫瘤起到抑制作用。

TGFBR3因組織背景不同發(fā)揮抑癌或致癌作用:作為腫瘤抑制因子時(shí),與TGFBR1或TGFBR2結(jié)合并負(fù)調(diào)控TGF-β信號(hào)傳導(dǎo),從而抑制TGFBR1/2復(fù)合物形成[100];在MECA中,TGFBR3-PLAG1融合可通過TGFBR3過表達(dá)使其獨(dú)立于TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮致癌作用[32],并與PLAG1過表達(dá)的致瘤性起協(xié)同作用[101-102]。所有攜帶PLAG1重排的MECA均為PLAG1過表達(dá),其中FGFR1-PLAG1的PLAG1表達(dá)水平往往最高;胰島素樣生長(zhǎng)因子2可能與MECA中PLAG1融合基因的致癌作用相關(guān)[32]。明確融合基因在唾液腺腫瘤中發(fā)揮致癌作用的機(jī)制并發(fā)現(xiàn)可靶向的位點(diǎn)有望研發(fā)針對(duì)性藥物并應(yīng)用于臨床治療,其余唾液腺腫瘤中特征性融合基因的激活及致病機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

4 唾液腺惡性腫瘤中針對(duì)融合基因的藥物治療

4.1 靶向藥類 MEC的CRTC1-MAML2誘導(dǎo)AREG-EGFR信號(hào)異常激活,抗EGFR抗體(如西妥昔單抗)可抑制EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)而阻斷腫瘤生長(zhǎng)[83];EGFR抑制劑——厄洛替尼和靶向異常p16-CDK4/6信號(hào)激活的CDK4/6抑制劑——帕博西尼聯(lián)合應(yīng)用亦可有效阻斷腫瘤生長(zhǎng)[84];針對(duì)EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的酪氨酸激酶抑制劑——吉非替尼,可同時(shí)抑制MEC中多個(gè)關(guān)鍵信號(hào)的蛋白磷酸化,與其他針對(duì)該融合的抑制劑聯(lián)合使用可能會(huì)更有效[103]。

如拉羅替尼、恩曲替尼的酪氨酸激酶抑制劑可使大多數(shù)ETV6-NTRK3融合陽性SC患者獲得顯著而持久的反應(yīng),但存在突變相關(guān)的獲得性耐藥[104];在非NTRK3融合的患者中,識(shí)別ETV6的融合伴侶對(duì)靶向治療至關(guān)重要,并可能有助于晚期患者的治療管理。對(duì)于ETV6-RET、EGFR-SEPT14雙融合的患者,同時(shí)針對(duì)兩種融合治療可能具有臨床實(shí)用性[44]。

另外,SC、IC、MECA中還具有激活的MET、RET、ALK融合(表1),針對(duì)這部分患者可考慮使用相應(yīng)融合基因的靶向藥物。NR4A3是AciCC中最常見的驅(qū)動(dòng)癌基因,可將其作為治療的新靶點(diǎn)。

4.2 其他 抑制MYB表達(dá)是ACC靶向治療有前景的途徑之一,基于這一理論的研究已取得有希望的結(jié)果:全反式維甲酸在逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展方面雖沒達(dá)到預(yù)期效果,但是一種安全有效的疾病穩(wěn)定治療方法[105];莫能菌素可抑制ACC細(xì)胞活力和非貼壁生長(zhǎng)并為最有希望深入研究的藥物[106];蛋白酶體抑制劑oprozomib在納摩爾濃度下可成功抑制ACC原代細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并損害球體形成能力[107];DNA損傷傳感器激酶ATR是MYB基因和MYB-NFIB融合的下游效應(yīng)器,并有望成為ACC新的治療靶點(diǎn)[96]。

可針對(duì)融合基因的靶向藥物已上市且有較好的臨床獲益,但仍存在攜帶特征性融合基因的唾液腺腫瘤尚未研發(fā)出相應(yīng)的藥物可供無法手術(shù)、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者治療使用,針對(duì)該類唾液腺腫瘤患者適用的靶向藥物研究十分緊要。

5 展望

融合基因可為唾液腺腫瘤患者的精細(xì)診斷提供分子生物標(biāo)志物,如MEC的CRTC1/3-MAML2、ACC的MYB/MYBL1-NFIB、SC的ETV6-NTRK3、CCC的EWSR1-ATF1等,不僅有助于病理表現(xiàn)相似時(shí)的診斷,使患者得到適宜的治療,還有利于將患者根據(jù)亞型及系統(tǒng)分層納入研究,如MSA和MCA因特征性融合基因及病理表現(xiàn)將以前只能歸為非特異性腺癌的腫瘤重新分型,從而降低唾液腺腫瘤研究的復(fù)雜性、推進(jìn)臨床試驗(yàn)及治療研究。另外,如IC不同亞型的分子特征各不相同,對(duì)不同腫瘤及其亞型進(jìn)行分子分析可能有助于進(jìn)一步分型或確立新的亞型實(shí)現(xiàn)精細(xì)診斷。除了作為診斷標(biāo)志物,融合基因還與病理表現(xiàn)相關(guān)并有望作為預(yù)后標(biāo)志物:CRTC1-MAML2陽性的MEC 預(yù)后較好,而EWSR1-POU5F1多見于分化較差的腫瘤。因此,將融合基因與臨床病理特征結(jié)合也可能具有重要意義。

檢測(cè)融合基因時(shí)應(yīng)注意因斷點(diǎn)位置不同而存在多種融合轉(zhuǎn)錄變體,如ACC內(nèi)MYB-NFIB的斷點(diǎn)可位于MYB基因第8-15外顯子、NFIB基因第8-12外顯子或3’非翻譯區(qū),此時(shí)需采取適當(dāng)?shù)臋z測(cè)方法進(jìn)行融合鑒定[9]。各項(xiàng)研究中用于檢測(cè)融合基因的標(biāo)本大多來源于原發(fā)腫瘤,與復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移標(biāo)本的基因組景觀可能存在差異,ACC即存在多種因素促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、影響患者最終治療結(jié)果[108]。未來研究中評(píng)估該類惡性程度較高的腫瘤不同疾病部位間的異質(zhì)性可能有新的發(fā)現(xiàn)。

各型唾液腺腫瘤中檢出的融合基因可能存在重疊,首先提示其組織來源、發(fā)生方式或臨床病理表現(xiàn)存在相似性,要注意鑒別診斷,如EWSR1-ATF1既存在于CCC還見于透明細(xì)胞MECA、CRTC1-MAML2可因組織背景不同而演化為MEC或WT;其次,對(duì)屬于同一基因家族的成員檢測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)新融合伙伴、提供替代治療靶點(diǎn),如MEC的CRTC1/CRTC3-MAML2、ACC的MYB/MYBL1-NFIB、CCC的EWSR1-ATF1/CREB1/CREM等;最后,以某一融合基因定義的腫瘤在未來的研究中應(yīng)注意擴(kuò)展融合基因分子譜并重新定義該腫瘤,如SC以ETV6-NTRK3為特征后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)更多類型的融合,對(duì)其特征性融合分子譜應(yīng)重新定義;反觀新分類的MSA、MCA及分類尚未得出結(jié)論的CASG,以融合基因定義該類腫瘤時(shí)應(yīng)持保守態(tài)度,未來需要更多病例詳細(xì)闡明其組織學(xué)、免疫組織化學(xué)、分子和行為特征。若異種腫瘤具有同種融合基因、致癌機(jī)制存在共同點(diǎn)且一方已有靶向藥物,則可擴(kuò)大另一癌種患者的治療選擇:CCC雖發(fā)生率低,但其特征性融合見于多種腫瘤類型,用于EWSR1-ATF1融合陽性透明細(xì)胞癌肉瘤的c-Met抑制劑[109]、組蛋白去乙酰化酶抑制劑伏立諾他[110-111]和處于臨床實(shí)驗(yàn)階段的PRMT5抑制劑JNJ-64619178[112]也可考慮用于唾液腺CCC患者,但需注意腫瘤的異質(zhì)性及機(jī)制的差異性可能導(dǎo)致靶點(diǎn)不同而影響治療效果。

染色體重排除了可以形成融合基因外,作為基因調(diào)控元件之一的增強(qiáng)子也可通過染色體重排并置于癌基因附近并介導(dǎo)其過表達(dá),這一現(xiàn)象稱為增強(qiáng)子劫持。AciCC的NR4A3[97]、PA的PLAG1和HMGA2[69]均可能通過增強(qiáng)子劫持與融合基因協(xié)同作用使基因表達(dá)激活增加,發(fā)掘更多的融合基因、增強(qiáng)子劫持及下游信號(hào)傳導(dǎo)等機(jī)制有助于深入了解腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程,并發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)。將融合基因與基因?qū)用娴姆肿痈淖兘Y(jié)合分析,也可對(duì)腫瘤的特征獲得更深刻的了解:頂漿分泌型和嗜酸型IC的突變特點(diǎn)使其同時(shí)具備基因融合和基因突變特征;NTRK融合陽性的腫瘤同時(shí)存在基因突變時(shí)可使其獲得耐藥性[104],發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)、改善藥物結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制才能使患者臨床獲益。融合基因還可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療相關(guān):Yang等[113]已證實(shí)基因融合是免疫原性新抗原的來源,可以介導(dǎo)對(duì)免疫治療的反應(yīng)。將融合基因或其相應(yīng)的靶向藥物與ICIs治療結(jié)合有極大的探索空間。

在唾液腺惡性腫瘤中檢出的融合基因除了有利于唾液腺腫瘤的鑒別診斷,更有利于無法手術(shù)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者獲得靶向治療的機(jī)會(huì)并取得臨床獲益,對(duì)該類融合基因的靶向藥物研發(fā)十分必要。本文將發(fā)現(xiàn)于典型唾液腺腫瘤的融合基因進(jìn)行橫向比較研究,并結(jié)合它們?cè)谂R床上的診斷治療作用進(jìn)行了總結(jié)和亟需探索的方向,以期融合基因在唾液腺腫瘤中的研究更加深入并益于臨床治療。