盧峰, 李璐璐, 張飛, 牛雷雷, 李太平

腦轉(zhuǎn)移瘤是指原發(fā)癌癥在體內(nèi)轉(zhuǎn)移后到達大腦,形成的細胞克隆,常發(fā)于晚期癌癥患者,嚴重危及患者的腦神經(jīng)功能及生命安全[1-2]。在現(xiàn)階段臨床實踐中,全腦放療(whole brain radiotherapy,WBRT)+同步推量放療(stereotactic radiosurgery,SRS)是腦轉(zhuǎn)移瘤的首選治療方案,WBRT用于全腦放療,以控制或減輕轉(zhuǎn)移瘤等全腦病灶,而對于不能切除的單發(fā)或多發(fā)典型病灶,則采用SRS進行精確照射[3-4]。但WBRT+SRS治療后,部分患者記憶力衰退、情緒變化、性格變化等海馬區(qū)損傷癥狀明顯,嚴重影響患者生活質(zhì)量[5-6]。旋轉(zhuǎn)容積調(diào)強放療(volumetric modulated arc therapy,VMAT)技術(shù)相比于傳統(tǒng)的放療方式,VMAT照射劑量的可控性更強,精度高,有助于保護正常器官和腦組織[7]。本文探討VMAT在腦轉(zhuǎn)移瘤患者WBRT+SRS中對海馬區(qū)保護效果及患者認知功能的影響,為臨床醫(yī)生制定治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧阜陽市腫瘤醫(yī)院2019年3月至2021年12月收治的76例腦轉(zhuǎn)移患者的病歷資料。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會審核。納入標準:①顱內(nèi)CT、MRI、病理均證實為腦轉(zhuǎn)移瘤;②年齡>18歲;③精神狀態(tài)正常;④首診腦轉(zhuǎn)移瘤;⑤臨床病歷資料完整。排除標準:①顱腦外傷史或手術(shù)史;②顱內(nèi)放療史;③腦梗死、腦卒中等嚴重腦血管疾病既往史;④嚴重肝、腎功能衰竭;⑤全身嚴重感染;⑥合并自身免疫性疾病;⑦妊娠、哺乳期女性;⑧預(yù)計生存期≤3個月。根據(jù)放療方案不同分為研究組和對照組,其中對照組36例,采用常規(guī)WBRT+SRS放療,女20例,男16例;年齡39～70歲,平均(60.87±4.41)歲;健康狀態(tài)卡氏評分(KPS)≥70分12例,<70分24例;原發(fā)腫瘤類型:肺癌34例,乳腺癌2例;腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量:1個2例,2個15例,3個12例,4個7例;腦轉(zhuǎn)移灶最大徑1.76～12.58 cm,平均(6.12±2.03)cm。研究組40例,實施VMAT全腦放療,男19例,女21例;年齡36～70歲,平均(60.59±4.37)歲;健康狀態(tài)卡氏評分(karnofsky performance status,KPS)≥70分14例,<70分26分;原發(fā)腫瘤類型:肺癌35例,乳腺癌4例,胃癌1例;腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量1個2例,2個19例,3個14例,4個5例;腦轉(zhuǎn)移灶最大體積1.71～11.42 cm,平均(6.08±2.18)cm。兩組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者取仰臥位,選擇合適頭枕,頭頸肩面罩固定。128層螺旋CT增強掃描及增強MRI T2加權(quán)掃描,CT掃描層厚為2.5 mm,掃描范圍為顱頂至顱底下5 cm。定位CT與磁共振融合圖像下勾畫靶區(qū):以影像學(xué)可見顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶設(shè)定為腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV),GTV外放3～5 mm設(shè)定為計劃腫瘤靶區(qū)(planning gross target volume,PGTV);全腦為臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV),CTV外放3～5 mm為對應(yīng)計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)。危及器官為腦干、脊髓、海馬區(qū)、晶體、視交叉、視神經(jīng),晶體D100%≤700 cGy,海馬D100%≤900 cGy,Dmax≤1 600Cgy,其余≤4 500 cGy。治療期間每日校對擺位誤差。放療期間常規(guī)采用地塞米松、甘露醇等藥物調(diào)節(jié)腦水腫、顱內(nèi)壓。對照組放療照射劑量及時間:PTV 30 Gy/10 F,5 F/w,3 Gy/F;全腦放療結(jié)束后,實施顱內(nèi)病灶加量放療,15 Gy/5 F,5 F/w,3 Gy/F,采用調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)技術(shù)。研究組放療照射劑量及時間:PTV 30 Gy/10 F,5 F/w,3 Gy/F;PGTV 45 Gy/10 F,5 F/w,4.5 Gy/F,采用VMAT技術(shù)實施WBRT+SRS。

1.3 觀察指標

1.3.1 海馬區(qū)照射劑量 所有患者均行CT-MRI融合檢查,記錄海馬區(qū)最大受量及平均受量,測量海馬區(qū)體積。

1.3.2 短期療效 維持放療3個周期后,參考實體瘤評價標準1.1(RECIST 1.1)評估患者的病情變化,包括進展(progressive disease,PD)、部分緩解(partial response,PR)、完全緩解(complete response,CR)、穩(wěn)定(stable disease,SD),疾病控制率(disease control rate,DCR)=(SD+PR+CR)例數(shù)/總例數(shù)×100%,客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(PR+CR)例數(shù)/總例數(shù)×100%[8]。

1.3.3 不良反應(yīng) 參考美國國家癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語標準評價研究藥物不良反應(yīng),包括消化道毒性(嘔吐、惡心等)、血液毒性(紅細胞減少、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少等)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性(暈眩、嗜睡、癲癇、記憶損傷、癲癇等)[9]。

1.3.4 認知功能 放療前及放療3個月后,采用蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)評估患者的認知功能,全表共有30個項目,涵蓋了不同領(lǐng)域的認知功能,包括注意、記憶、語言、執(zhí)行功能、視空間能力等,總分為30分,總分≥26分時認知功能正常,得分越高說明認知功能越好[10]。

1.3.5 預(yù)后隨訪 根據(jù)門診復(fù)查結(jié)果及電話隨訪結(jié)果評估患者的預(yù)后生存結(jié)局,記錄中位無進展生存期(PFS)及1年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 海馬區(qū)照射劑量比較

CT-MRI融合檢查結(jié)果示,對照組海馬區(qū)體積為(5.71±0.93)cm3,海馬區(qū)最大受量及平均受量分別為(39.81±4.05)Gy、(25.17±3.05)Gy。研究組海馬區(qū)體積為(5.56±1.01)cm3,海馬區(qū)最大受量及平均受量分別為(24.69±3.02)Gy、(15.34±2.61)Gy,兩組靶區(qū)劑量分布滿意,均符合預(yù)期放射治療計劃要求。研究組患者的海馬區(qū)照射最大受量低于對照組(t=18.567,P<0.05),平均受量亦低于對照組(t=15.138,P<0.05),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組海馬區(qū)體積比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 臨床療效比較

研究組患者的DCR為95.00%,高于對照組77.78%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組患者的ORR比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 對照組和研究組臨床療效評價[n(%)]

2.3 不良反應(yīng)比較

所有患者未出現(xiàn)消化道毒性、血液毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng),兩組消化道毒性、血液毒性比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);研究組患者的神經(jīng)系統(tǒng)毒性Ⅰ～Ⅳ級發(fā)生率低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 對照組和研究組不良反應(yīng)評價[n(%)]

2.4 認知功能比較

放療3個月后,研究組患者的認知功能評分與放療前比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);對照組患者的認知功能評分低于放療前(P<0.05);研究組患者的認知功能評分高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 對照組和研究組認知功能評估(分,

2.5 預(yù)后生存分析 研究組和對照組患者的1年生存率分別為62.50%、38.89%,中位PFS分別為8.5個月、5.5個月。研究組1年生存率高于對照組(χ2=4.228,P<0.05),兩組PFS生存曲線比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.936,P<0.05)。見圖1。

圖1 對照組和研究組PFS生存曲線比較

3 討論

腦轉(zhuǎn)移瘤是晚期腫瘤患者最常見的并發(fā)癥之一,因腦組織缺乏淋巴系統(tǒng)和免疫系統(tǒng),使得腦轉(zhuǎn)移瘤形成后可快速侵襲腦神經(jīng)細胞及組織,損傷記憶、語言和運動控制等區(qū)域,引起患者神經(jīng)元異常放電及認知、注意力、情感、行為等能力缺陷[11-13]。同時腦轉(zhuǎn)移瘤存在空間占位效應(yīng),可引起顱內(nèi)高壓,增加頭痛、嘔吐、眩暈的發(fā)生風險[14-15]。因此,腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療原則應(yīng)以保證抗腫瘤效果的同時,最大程度減少對腦組織的損傷。目前,神經(jīng)外科手術(shù)、化療、靶向治療、免疫治療、WBRT及立體定向放療等是目前治療腦轉(zhuǎn)移瘤的常用方法,盡管治療方法的可選性較多,但如何提高治療效果的同時保護正常腦組織及降低患者相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率等問題,仍是臨床治療中亟需攻克的難題。

近幾年,臨床腦轉(zhuǎn)移患者中WBRT+SRS是重要治療手段之一, WBRT可控制或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移瘤的進展,通過對整個腦部進行放療,以消滅無法檢測到的或者微小的轉(zhuǎn)移瘤細胞。SRS可實現(xiàn)對局部腫瘤的高劑量、精確的照射,同時減少對周圍正常組織的損傷,兩種放療方案聯(lián)合可有效控制轉(zhuǎn)移瘤的生長,緩解病情[16-18]。但因海馬區(qū)對射線的高度敏感, WBRT+SRS治療方案會引起部分患者神經(jīng)功能損傷,嚴重影響生活質(zhì)量[19-20]。VMAT是一種既能實現(xiàn)全腦照射,又能提供精確定位治療的技術(shù),結(jié)合了傳統(tǒng)的螺旋CT放療和調(diào)強放療技術(shù),它將線性加速器與旋轉(zhuǎn)機構(gòu)等技術(shù)相結(jié)合,通過動態(tài)調(diào)控光束形狀、強度和旋轉(zhuǎn)角度,使得光束能夠沿著任意方向旋轉(zhuǎn)并調(diào)整劑量,從而實現(xiàn)更精確的照射,可提高劑量分布的均勻性,降低對正常組織的損傷[21-22]。同時盡可能地減少了患者的照射時間和劑量[23]。本研究結(jié)果顯示,研究組患者的DCR更高,中位PFS更長且1年生存率更高,表明VMAT技術(shù)應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤患者放療中,更有助于改善預(yù)后。Soydemir等[24]報道VMAT應(yīng)用于腦腫瘤患者的放療中,可有效減少對海馬體的損傷,保護患者的腦神經(jīng)功能和認知功能。韓翔等[25]在對65例腦轉(zhuǎn)移瘤患者的放療研究中樣報道,針對腦轉(zhuǎn)移瘤患者實施VMAT,有助于提高患者的DCR。本研究與既往研究結(jié)果相似。本研究認為出現(xiàn)此結(jié)果的原因可能與VMAT的精準放療劑量調(diào)控有關(guān):VMAT技術(shù)在更短的時間內(nèi)完成一周期內(nèi)的放療計劃,且VMAT可實現(xiàn)照射劑量的更均勻分布,避免了傳統(tǒng)放療因面對多個病變而導(dǎo)致劑量分布不平衡的問題。此外,理論上VMAT的精準放療劑量調(diào)控能夠更好地限制高劑量輻射的范圍,減少海馬區(qū)照射受量,減少正常腦組織受到的輻射損傷。為此,本研究進一步對研究患者的認知功能及放療可能引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性進行評估,結(jié)果顯示,放療3個月后,研究組患者的海馬區(qū)照射最大受量及平均受量更低,認知功能評分更高且與放療前差異較小,神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率更低。進一步證實,VMAT技術(shù)應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤患者全腦+同步推量放療中,有助于減少患者放療期間神經(jīng)功能的損傷,即對海馬區(qū)的損傷更小,放療安全性更高。

綜上,VMAT技術(shù)應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤患者全腦+同步推量放療中,有助于減少海馬區(qū)受量,減少認知功能損傷風險,提高了生活質(zhì)量,延長患者的生存期。