羅振東，張伊寧，葉小飛

金天格膠囊是國家批準的治療骨量減少、骨質(zhì)疏松癥的中藥一類新藥，已于2003 年6 月獲得國家中藥一類新藥證書并獲準生產(chǎn)上市。其主要成分為人工虎骨粉，具有健骨作用，主要用于腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履維艱等癥狀的改善，臨床常用于治療骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)疏松骨折、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、腎性骨病、骨量異常、強直性脊柱炎、腰椎間盤突出癥等骨骼關(guān)節(jié)疾病。

骨骼關(guān)節(jié)疾病臨床表現(xiàn)以骨痛、脊柱畸形、骨折、關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、活動受限、侵蝕性/對稱性多關(guān)節(jié)炎為主，針對該類疾病的防治措施主要有調(diào)整生活方式、補充鈣劑和維生素D、抗炎、鎮(zhèn)痛等，常用藥物有骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、傳統(tǒng)中藥制劑、鎮(zhèn)痛抗炎藥物等。天然虎骨作為名貴中藥材，其具有補腎壯骨功效，但由于動物保護法律規(guī)定而禁止使用，人工虎骨作為以天然虎骨的指紋圖譜為標準研發(fā)的新一代替代品，其具有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛、健骨作用［1］。金天格膠囊主要成分是人工虎骨，其采用了非保護動物特定部位的骨骼，與天然虎骨具有相同的臨床療效，具有追風、定痛、抗炎、健骨效應，達到標本兼治的作用［2］。

研究結(jié)果表明，金天格膠囊用于治療各類骨骼關(guān)節(jié)疾病展示出其良好的臨床療效，但也存在多種不良反應，如口干、惡心、嘔吐等胃腸道系統(tǒng)癥狀，皮膚局部皮疹、瘙癢等皮膚系統(tǒng)反應。為進一步分析金天格膠囊治療各類骨骼關(guān)節(jié)疾病的臨床應用安全性，本文對近年來國內(nèi)外期刊收錄的金天格膠囊用于治療各類骨骼關(guān)節(jié)疾病的相關(guān)臨床研究文獻進行Meta 分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1979 年1 月1 日至2021 年11 月1 日）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang， 1998 年1 月1 日至2021 年11 月1 日）、維普中文科技期刊（VIP，1989 年1 月1 日至2021 年11 月1 日）。中文檢索主題詞包括“金天格膠囊”“人工虎骨粉”“骨質(zhì)疏松”“骨質(zhì)疏松性骨折”“骨關(guān)節(jié)炎”“類風濕關(guān)節(jié)炎”“腎性骨病”“骨量異?！薄皬娭毙约怪住薄把甸g盤突出癥”，采用布爾邏輯（與、或、非）進行組合。

計算機檢索Pubmed、ScienceDirect 數(shù)據(jù)庫，MeSH 主題詞和關(guān)鍵詞包括“Jintiange”“osteoporosis”“OP”“osteoporotic vertebral compression fracture”“OVCF”“osteoarthritis”“rheumatoid arthritis”“renal osteopathy”“abnormal bone mass”“AS”“LDH”，檢索建庫至2021 年11 月1 日發(fā)表的所有文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準：與金天格膠囊、人工虎骨粉安全性研究相關(guān)，包括臨床觀察性研究及隨機對照研究等。

排除標準：重復發(fā)表、無詳細數(shù)據(jù)、無結(jié)局指標、系統(tǒng)評價或Meta 分析文獻。

1.3 資料提取、質(zhì)量評價及偏倚風險評價

采用EndNote X9 標準版軟件合并檢索結(jié)果，篩除重復檢索的結(jié)果，剩余文獻資料由2 名評價員獨立篩選和提取，并交叉核對，若意見不統(tǒng)一，則同第三方討論。納入文獻的資料提取包括第一作者、發(fā)表時間、研究對象的基本特征、樣本量、干預措施的具體細節(jié)、療程、失訪或退出情況、結(jié)局指標等。

采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。質(zhì)量標準參考Jadad 質(zhì)量記分法，納入研究的質(zhì)量評價要點為是否采用了隨機并具體闡述了隨機法，方法是否恰當；分配方案是否被很好地隱藏；是否采用了盲法，是否具體描述了盲法；是否對失訪和退出作出了清楚的描述，是否進行了意愿治療分析。本研究使用RevMan 5.3.5 軟件的倒漏斗圖進行分析，判斷發(fā)表偏倚的強度。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.5 軟件進行統(tǒng)計分析。采用比值比（OR）與95%可信區(qū)間（95%CI）作為二分類變量的療效統(tǒng)計量；采用均數(shù)差與95%CI作為連續(xù)性變量的療效統(tǒng)計量。異質(zhì)性檢驗采用Homogeneity test（Q檢驗），若各研究間異質(zhì)性較低時（P＞0.10，I2＜50%），將采用固定效應模型做Meta 分析；相反，各研究間若異質(zhì)性較大時（P＜0.10，I2＞50%），則考慮用隨機效應模型，若數(shù)據(jù)無法合并，則進行定性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

基于檢索策略共檢索出符合納入及排除標準的中英文文獻共96 篇，經(jīng)過查閱、剔除重復文獻，共篩選到安全性相關(guān)文獻44 篇，包括2 篇系統(tǒng)評價、2 篇Meta 分析［3-6］、1 篇前瞻性隨機雙盲對照臨床研究和39 篇臨床觀察研究。40 篇臨床研究文獻中均包含金天格膠囊臨床應用相關(guān)不良反應信息，而4 篇系統(tǒng)評價/Meta 分析中納入的研究文獻均來源于上述40 篇文獻，根據(jù)納入及排除標準進行剔除，最終納入40 篇臨床研究文獻，對匯總安全性信息進行回顧性Meta 分析。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

納入的40 篇臨床研究中，治療組共2 284 例，對照組共2 035 例。除了1 篇前瞻性隨機雙盲對照臨床試驗研究外［7］，其他均為探究金天格膠囊治療各類骨質(zhì)疏松或膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床觀察性研究，其治療方案多為金天格膠囊單用或金天格膠囊聯(lián)合其他藥物。針對納入研究的患者數(shù)量、干預方式、治療疾病、主要不良反應等內(nèi)容進行了歸納總結(jié)，納入研究的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評估

2.3 方法學質(zhì)量評價

本次研究納入的40 篇文獻中均報告金天格膠囊臨床使用安全性信息。如表1、圖2-3 所示，根據(jù)Cochrane 手冊“隨機對照試驗偏倚風險的評估工具（Version 5.3.5）”以及Jadad 量表對納入研究作方法學質(zhì)量評價；使用RevMan 5.3.5 軟件進行倒漏斗圖分析，結(jié)果表明各研究分布較對稱，且均分布在三角形頂部，說明針對不良反應分析的研究發(fā)表偏倚較小，且可信度較高。

圖2 納入研究的風險偏倚評價

圖3 納入研究的偏倚風險總結(jié)

圖4 納入研究的發(fā)表偏倚倒漏斗圖

2.4 Meta 分析

2.4.1 金天格膠囊臨床應用安全性Meta 分析

納入文獻中臨床應用金天格膠囊用于治療骨骼疾病均報道了安全性信息。如圖5 所示，本次系統(tǒng)評價共納入了4 319 例患者，其中金天格膠囊治療組共納入2 284 例患者，發(fā)生了194 例次不良反應；而常規(guī)治療對照組共納入2 035 例患者，共發(fā)生了259 例次不良反應。Meta 分析結(jié)果顯示金天格膠囊單獨或聯(lián)合常規(guī)治療，其在臨床應用時不良反應的發(fā)生與對照組比較比較差異有統(tǒng)計學意義［OR=0.68，95%CI（0.56，0.83），P=0.000 2］，較常規(guī)治療具有更好的安全性，且各研究結(jié)果之間存在一定的異質(zhì)性［χ2=54.95，df=39（P=0.05），I2=29%］。

圖5 金天格膠囊臨床應用安全性Meta 分析森林圖

2.4.2 金天格膠囊臨床應用各類骨骼疾病安全性Meta 分析

2.4.2.1 金天格膠囊用于治療骨質(zhì)疏松癥安全性Meta 分析 骨質(zhì)疏松癥為臨床中最為常見的全身性骨骼疾病，臨床表現(xiàn)為骨量低及骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，從而導致骨脆性增加，繼而引發(fā)易發(fā)性骨折［47-48］。骨質(zhì)疏松癥臨床上分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，而原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）、老年性骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（包括青少年型）3 類［49］。

如圖6 所示，針對臨床應用金天格膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的研究進行了Meta 分析，旨在評價其臨床用于治療骨質(zhì)疏松癥的安全性。本次共納入了2 599 例患者，其中治療組共納入1 423 例患者，發(fā)生了115 例次不良反應；而對照組共納入1 176 例患者，共發(fā)生了146 例次不良反應。Meta 分析結(jié)果顯示金天格膠囊單獨或聯(lián)合其他藥物治療，在臨床應用時其不良反應的發(fā)生與對照組比較差異有統(tǒng)計 學 意 義［OR=0.70，95%CI（0.54，0.91），P=0.007］，較常規(guī)治療具有更好的安全性，且各研究結(jié)果之間存在一定的異質(zhì)性［χ2=31.67，df=19（P=0.03），I2=40%］。

圖6 金天格膠囊用于治療骨質(zhì)疏松癥安全性Meta 分析森林圖

2.4.2.2 金天格膠囊用于治療骨質(zhì)疏松性骨折安全性Meta 分析 由于骨質(zhì)疏松癥的骨量減少、骨強度降低進而影響到胸腰椎功能，從而極易誘發(fā)骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折。多項臨床研究結(jié)果表明［27-29,31-35］，金天格膠囊臨床治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折安全性較高，值得臨床推廣。

如圖7 所示，針對臨床應用金天格膠囊治療骨質(zhì)疏松性骨折的研究進行了Meta 分析，旨在評價其用于臨床治療骨質(zhì)疏松性骨折的安全性。本次共納入了755 例患者，其中治療組共納入379 例患者，發(fā)生了26 例次不良反應；而對照組共納入376 例患者，共發(fā)生了47 例次不良反應。Meta 分析結(jié)果顯示金天格膠囊單獨或聯(lián)合其他藥物治療時，其在臨床應用時不良反應的發(fā)生與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義［OR=0.52，95%CI（0.32，0.86），P=0.010］，較對照組常規(guī)治療具有更好的安全性，且各研究結(jié)果之間存在一定的異質(zhì)性［χ2=11.86，df=8（P=0.16），I2=33%］。

圖7 金天格膠囊用于治療骨質(zhì)疏松性骨折安全性Meta 分析森林圖

2.4.2.3 金天格膠囊用于治療膝骨性關(guān)節(jié)炎安全性Meta 分析 膝骨性關(guān)節(jié)炎常見于老年人，以關(guān)節(jié)軟骨的退行性改變、破壞及骨質(zhì)增生為主要病理特征，從而引起膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、僵硬、功能障礙，甚至癱瘓、殘疾等［50］。

如圖8 所示，針對臨床應用金天格膠囊治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的研究進行了Meta 分析，旨在評價其用于臨床治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的安全性。本次Meta 分析共納入了723 例患者，其中治療組共納入361 例患者，發(fā)生了39 例次不良反應；而對照組共納入362 例患者，共發(fā)生了59 例次不良反應。Meta 分析結(jié)果顯示金天格膠囊單獨或聯(lián)合其他藥物治療，其在臨床應用時不良反應的發(fā)生與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義［OR=0.60，95%CI（0.39，0.97），P=0.03］，且各研究結(jié)果之間無異質(zhì)性［χ2=4.94，df=7（P=0.67）,I2=0］。

圖8 金天格膠囊用于治療膝骨性關(guān)節(jié)炎安全性Meta 分析森林圖

圖9 金天格膠囊用于治療其他骨骼關(guān)節(jié)疾病安全性Meta 分析森林圖

2.4.2.4 金天格膠囊用于治療其他骨骼關(guān)節(jié)疾病安全性Meta 分析 金天格膠囊臨床亦常用于治療其他骨骼關(guān)節(jié)疾病，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、腎性骨病、骨量異常、強直性脊柱炎、腰扭傷、腰椎間盤突出癥等，但僅有少數(shù)研究報道相關(guān)不良反應［43-45］。

共納入3 項研究共242 例患者，其中治療組共納入121 例患者，發(fā)生了14 例次不良反應；而對照組共納入121 例患者，共發(fā)生了7 例次不良反應。Meta 分析結(jié)果顯示金天格膠囊單獨或聯(lián)合其他藥物治療，其在臨床應用時不良反應的發(fā)生與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義［OR=2.14，95%CI（0.83，5.53），P=0.12］，且各研究結(jié)果之間無異質(zhì)性［χ2=0.55，df=2（P=0.76），I2=0］。

2.4.3 臨床應用金天格膠囊對不同系統(tǒng)的安全性Meta 分析

針對不同的累計系統(tǒng)器官進行Meta 分析，在胃腸系統(tǒng)方面，Meta 分析結(jié)果顯示金天格膠囊單獨或聯(lián)合其他藥物治療，其在臨床應用時不良反應的發(fā)生與對照組比較比較差異有統(tǒng)計學意義［OR=0.65，95%CI（0.51，0.83），P＜0.05］。而在皮膚及皮下組織類等系統(tǒng)器官，組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 金天格膠囊對不同系統(tǒng)安全性Meta 分析

3 討論

骨骼關(guān)節(jié)疾病多發(fā)于老年人，隨著年齡增長，激素水平下降，機能發(fā)生退化，骨破壞量大于骨形成量，導致總骨量丟失，骨組織量減少，骨小梁變細，并發(fā)生各類炎癥反應，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松、骨折、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、腎性骨病、骨量異常、強直性脊柱炎、腰椎間盤突出癥等疾?。?1］。2017 年《原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南》指出類風濕關(guān)節(jié)炎為骨質(zhì)疏松癥獨立危險因素，與健康人相比，類風濕關(guān)節(jié)炎患者更易發(fā)生骨質(zhì)疏松，從而增加致殘率。骨骼關(guān)節(jié)疾病臨床表現(xiàn)常見為骨痛、脊柱畸形、骨折、關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、活動受限、侵蝕性/對稱性多關(guān)節(jié)炎等，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量。

金天格膠囊具有祛風止痛、補腎壯骨的作用，臨床用于腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履維艱等癥狀的改善［52］?，F(xiàn)代藥理學研究表明，金天格膠囊可以增加人血清鈣濃度，增加骨密度，提高骨強度及韌性，同時抑制骨的吸收，減少骨量丟失；其內(nèi)富含多種成骨元素、肽、蛋白及氨基酸，可顯著改善骨小梁結(jié)構(gòu)，促進成骨細胞增殖，加速新骨的形成［53］。此外，金天格膠囊能修復損傷的軟骨表面，對關(guān)節(jié)軟骨具有保護作用［54］；降低膝骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)中基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）、白細胞介素-1β（IL-1β）水平，升高基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）及轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的水平，從而達到抗炎的效果，進而起到保護關(guān)節(jié)軟骨、改善膝骨性關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)功能的作用［38,55］。金天格膠囊能有效糾正非透析期腎性骨病患者的鈣磷代謝紊亂，抑制繼發(fā)性甲狀旁腺激素（PTH）、堿性磷酸酶（ALP）的分泌，并具有一定的腎臟保護作用［56］，其臨床療效顯著，且較為安全，具有較高的臨床應用價值。

通過本次金天格膠囊上市后安全性文獻回顧分析及上市前安全性臨床資料檢索、梳理發(fā)現(xiàn)，金天格膠囊臨床應用于骨骼關(guān)節(jié)疾病治療方面具有較好的安全性。通過對不同生理系統(tǒng)發(fā)生不良反應的比較分析發(fā)現(xiàn)，金天格膠囊臨床應用所提及不良反應主要為胃腸道反應，如口干、便秘、嘔吐、惡心，其次為頭暈、發(fā)熱、肌痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及皮膚瘙癢、皮疹、過敏等皮膚及皮下組織類癥狀，均為預期不良反應，暫未見任何嚴重不良反應報道。雖然上述不良反應多為金天格膠囊現(xiàn)行版說明書中的預期不良反應，但考慮上述文獻多為基于小樣本的臨床療效觀察性研究，僅簡單陳述不良反應的發(fā)生頻次，而治療方案中聯(lián)合藥物也各有不同，故無法明確其不良反應的發(fā)生與金天格膠囊的關(guān)聯(lián)性強度。

本次Meta 分析存在一定程度的局限性。大多數(shù)納入研究隨機方法不明確，提及隨機數(shù)字表法，但未描述序列產(chǎn)生的過程，且多數(shù)未提及分配隱藏、盲法等，可能導致多種偏倚風險；雖然進行了亞組分析，但仍然存在一定的異質(zhì)性。檢索國內(nèi)數(shù)據(jù)庫，納入的研究均為中文研究。對PubMed 數(shù)據(jù)庫進行了預檢索，未發(fā)現(xiàn)合格英文研究，可能存在語言分布偏倚。雖然本系統(tǒng)評價研究表明金天格膠囊臨床應用是安全可靠的，但由于納入研究存在質(zhì)量限制及病例數(shù)量限制，因此，上述結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量的隨機對照試驗進一步驗證，同時在臨床應用時應持續(xù)關(guān)注相關(guān)不良反應的發(fā)生。

綜上所述，金天格膠囊臨床應用于各類骨骼關(guān)節(jié)疾病治療時，不良反應主要是胃腸道、皮膚過敏類不良反應，此提示在患者首次用藥時注意提醒患者觀察用藥后反應，必要時及時停藥、就醫(yī)。當使用本品出現(xiàn)不良反應時，及時識別并采取停藥措施即可好轉(zhuǎn)或痊愈，尤其是胃腸道反應。而對于皮膚過敏類反應除停藥措施外，通常需要及時采取抗過敏治療，以避免皮膚過敏反應進一步加重?？傊?，金天格膠囊單獨或聯(lián)合其他藥物治療不良反應小，藥物安全可靠。