左 騰,王俊祥

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科,河北 石家莊 050051)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是1種累及關(guān)節(jié)為主、同時(shí)伴有全身多系統(tǒng)、多臟器損害的自身免疫性疾病,臨床上主要表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)的滑膜炎及骨質(zhì)破壞。根據(jù)最新的 2010 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism,ACR/EULAR) 聯(lián)合修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn),RA中類風(fēng)濕因子((rheumatoid factor,RF)和抗環(huán)瓜氨酸蛋白抗體(anti-citrullinated protein antibod,ACPA)均是陰性稱為SNRA。相比于RF或ACPA陽性的RA(SPRA),SNRA診斷困難,易漏診、誤診,藥物干預(yù)往往更晚,易錯(cuò)過治療窗口期。SNRA與SPRA是同1種疾病的不同亞型,SNRA并不是SPRA的輕癥型或早期病變。患者在確診RA以后,由SNRA轉(zhuǎn)化為SPRA的情況并不常見。

1 遺傳易感性

2個(gè)小型雙胞胎樣本研究[1]顯示,遺傳因素對(duì)ACPA陽性和陰性RA易感性的作用最初估計(jì)是相同的。然而,在隨后的1項(xiàng)大樣本研究[2]中,遺傳度得到了修正,結(jié)果顯示,ACPA陽性RA的遺傳度為50%,陰性RA為20%。盡管如此,一級(jí)親屬中,SNRA仍存在顯著聚集[3]。這表明遺傳因素仍是SNRA的重要病因。

人類白細(xì)胞抗原基因通常對(duì)遺傳性疾病的易感性起主要作用,是RA的最強(qiáng)遺傳位點(diǎn),特別是含有共同表位的HLA-DRB1等位基因,該基因位于第6號(hào)染色體的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)區(qū)域,可解釋大多數(shù)(30%～50%)RA的遺傳風(fēng)險(xiǎn)[4]。目前,人類白細(xì)胞抗原的基因區(qū)域可解釋部分SNRA的遺傳性,全基因組的關(guān)聯(lián)研究已證明有些基因片段有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

除人白細(xì)胞抗原易感基因,目前已發(fā)現(xiàn)100多個(gè)非人白細(xì)胞抗原基因位點(diǎn)與RA相關(guān),約80%與非編碼區(qū)相關(guān)[5],有些非人類白細(xì)胞抗原易感基因位點(diǎn)(如AFF3、CCR6、CCL21、IL2RA和CD28)似乎與ACPA陽性RA更具相關(guān)性,TNFAIP3、C5orf30、STAT4、ANKRD55、BLK和PTPN22與自身抗體血清型無關(guān),還CLYBL、SMIM2、SPP1、CLEC16A、IRF5和DCIR與SNRA更加相關(guān)[6]。在ACPA陰性RA中報(bào)告的標(biāo)記中,ANKRD55是在全基因組顯著水平上唯一相關(guān)的基因位點(diǎn),ANKRD55的單核苷酸多種形態(tài)是多種自身免疫疾病的危險(xiǎn)因素,包括多發(fā)性硬化癥、克羅恩病、糖尿病和炎癥性肌病。最近,與維生素D代謝相關(guān)的新的非疊加基因作用的位點(diǎn),如DHCR7和IFR4的突變,已被提出可能與SNRA有關(guān)[7],但與SNRA的關(guān)聯(lián)機(jī)制仍有待研究。

2 環(huán)境和生活方式的因素

2.1吸煙、其他肺刺激物和呼吸系統(tǒng)疾病 研究顯示,吸煙與SPRA呈正相關(guān),吸煙會(huì)增加含有HLA-DRB1共享表位的個(gè)體患SPRA的易感性,然而,吸煙與SNRA的相關(guān)性要么缺乏,要么很低[8]。與吸煙不同,其他的肺部刺激物,如空氣污染、有機(jī)粉塵、石棉和二氧化硅不僅與SPRA風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),且與SNRA的風(fēng)險(xiǎn)增加亦有關(guān),機(jī)制可能是肺部炎癥形成了新的抗原促進(jìn)了RA進(jìn)展,此外還可能存在其他的機(jī)制,如細(xì)胞因子產(chǎn)生、T細(xì)胞極化、表觀遺傳變化及局部微生物群調(diào)節(jié)等。瑞典1項(xiàng)隊(duì)列研究[8]表明,既往存在肺部疾病與RA發(fā)生有相關(guān)性,且與自身抗體陰性還是陽性無相關(guān)性。

2.2微生物菌群失調(diào)和黏膜炎癥 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)宿主免疫系統(tǒng)形成起重要作用,當(dāng)腸道菌群失衡時(shí),可導(dǎo)致多種自身免疫性疾病的發(fā)生。研究[10]表明,RA有很強(qiáng)的腸道微生物-免疫-關(guān)節(jié)相互作用。在RA患者口腔、肺部、腸道等部分黏膜區(qū)存在菌群失調(diào),且在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)自身T細(xì)胞和B細(xì)胞的激活有影響。菌群失調(diào)與人體免疫系統(tǒng)的相關(guān)性體現(xiàn)在多個(gè)方面,包括影響Toll樣受體(toll-like receptors,TLR)信號(hào)、中性粒細(xì)胞胞外陷阱的形成、黏膜來源的固有免疫細(xì)胞的擴(kuò)張和T細(xì)胞極化等[11]。菌群失調(diào)在SNRA中也起到支持作用,缺乏IL1受體拮抗劑的小鼠表現(xiàn)出腸道微生物多樣性減少,并通過TLR激活和Th17誘導(dǎo)而發(fā)展為自發(fā)性關(guān)節(jié)炎,這個(gè)過程與自身抗體無關(guān)[12]。最新的研究表明,糾正SNRA/SPRA患者菌群失調(diào),如使用益生菌、糞便移植及改變飲食等均得到了顯著效果[13],具體機(jī)制尚需深入探討。

2.3體重和飲食 體重指數(shù)(body mass index,BMI)與RA的關(guān)系在許多研究中被提及,結(jié)果卻不盡相同。Pedersen[14]的小型病例對(duì)照研究首次報(bào)道了超重或肥胖的相關(guān)性僅限于ACPA陰性RA,此結(jié)果后來被其他獨(dú)立的大型隊(duì)列研究證實(shí)。歐洲1項(xiàng)前瞻性研究[14]中指出,在BMI>30 kg/m2的人群中,SNRA的患病率增加了3倍,而對(duì)SPRA患病率無影響。國(guó)內(nèi)一些臨床研究也表明,SNRA患者肥胖率高于SPRA患者,由于脂肪細(xì)胞和脂肪組織產(chǎn)生的代謝因子有促炎作用,可能造成肥胖與RA相關(guān)。許多飲食成分也會(huì)與RA有關(guān),如ACPA陽性健康受試者體內(nèi)的omega-3脂肪酸能降低進(jìn)展為SPRA的風(fēng)險(xiǎn),而一定劑量的酒精能降低RA的風(fēng)險(xiǎn)[16],無論ACPA陽性還是ACPA陰性。

3 激素因素

有研究觀察到妊娠期RA的發(fā)病率較低,這可能與免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)通路激活的復(fù)雜機(jī)制有關(guān)。研究[17]顯示,RA患者大多在懷孕期間有所改善,其中以 ACPA陰性RA中更為明顯,而產(chǎn)后風(fēng)險(xiǎn)增加可能僅限于ACPA陰性RA。此外,在NHS和NHSII的大型前瞻性隊(duì)列[18]中,絕經(jīng)因素與SPRA的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),而絕經(jīng)后女性自身抗體陰性疾病的風(fēng)險(xiǎn)是絕經(jīng)前的2倍多,發(fā)生SNRP的風(fēng)險(xiǎn)峰值大多觀察到在絕經(jīng)之后。另1項(xiàng)小型研究[19]也顯示,絕經(jīng)早期與RF陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)增加有相關(guān)性。

4 抑郁和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

最近1項(xiàng)大型縱向研究[20]發(fā)現(xiàn),抑郁與發(fā)生RA的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),值得注意的是,無論測(cè)量的因素是否包括吸煙年限、BMI、飲食攝入量、更年期狀態(tài)或體力活動(dòng)等,抑郁癥與SNRA風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性都會(huì)增加63%。

在1項(xiàng)針對(duì)美國(guó)軍人的研究[21]發(fā)現(xiàn),創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumaticstressdisorder,PTSD)與突發(fā)自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),最常見的是RA。抑郁癥患者和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者與健康對(duì)照組相比,全身炎癥標(biāo)記物水平升高,如IL-6和CRP,這種促炎環(huán)境可促進(jìn)SNRA發(fā)展。

5 藥物

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIS)通常作用于下調(diào)T細(xì)胞激活的共抑制途徑,如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、程序性死亡1(programmed death,PD-1)或其配體PD-L1。通過阻斷這些共抑制途徑,ICIS促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫,但可能導(dǎo)致自身耐受性的打破[21],表現(xiàn)為全身或器官特異性自身免疫。炎癥性關(guān)節(jié)炎(inflammatoryarthritis,IA)是最常見的風(fēng)濕性疾病,其中PD-1信號(hào)失調(diào)在SNRA中發(fā)揮重要作用。另外,遲發(fā)性二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑可能會(huì)通過細(xì)胞因子誘導(dǎo)的炎癥導(dǎo)致SNRA[23]。

6 自身抗體

隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步,過往許多RA患者被錯(cuò)誤歸類為SNRA。研究[23]表明,在傳統(tǒng)定義為SNRA患者中,仍可能檢測(cè)到自身抗體,如抗氨甲?；鞍卓贵w(抗CARP抗體)陽性率為16%,這些抗體在RA發(fā)病前幾年就存在。自身抗體產(chǎn)生的主要過程是蛋白質(zhì)的翻譯后修飾(protein post-translational modification,PTM)如瓜氨酸化、氨甲酰化和糖基化。

ACPA與RA的關(guān)節(jié)破壞和骨侵蝕相關(guān),在有疼痛或關(guān)節(jié)炎的人群中,即使沒有ACPA或RF,抗CARP的存在也是RA發(fā)展的有力預(yù)測(cè)因素,抗CARP存在預(yù)示著更具侵襲性的疾病進(jìn)程,且可能被用作預(yù)后生物標(biāo)記物,特別是在ACPA陰性的患者中。吳滔等研究[25]顯示,增加抗CARP抗體的檢測(cè)可使SNRA患者減少17.4%,對(duì)RA的診斷有一定補(bǔ)充價(jià)值。

肽基精氨酸脫亞胺酶(peptidyl-arginine deiminase,PAD)是一類催化瓜氨酸化的鈣依賴家族,PAD需高濃度鈣,針對(duì)PAD4和PAD3的抗體增強(qiáng)了這類酶的活性,使之在體內(nèi)不需高濃度鈣也能進(jìn)行催化,PAD4不僅在瓜氨酸化中產(chǎn)生作用,其本身也是一種抗原,能產(chǎn)生對(duì)應(yīng)抗體?？筆AD4和抗PAD3確實(shí)可以在ACPA陰性的患者中發(fā)現(xiàn),比例不一,在關(guān)節(jié)損害和關(guān)節(jié)外受累方面,它們似乎與最差的疾病預(yù)后相關(guān)。如抗PAD4抗體是在RA臨床癥狀出現(xiàn)前檢測(cè)到,其水平與影像學(xué)改變的程度相關(guān),并預(yù)示著更高的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和抗TNF-α治療的耐藥性?？筆AD3抗體與影像學(xué)變化的關(guān)系也已得到證實(shí)。

抗瓜氨酸化α烯醇化酶多肽1(citrullinatedα-enolasepeptide1,CEP1)抗體在SNRA患者中陽性率達(dá)50%[26],肽聚糖識(shí)別蛋白2(peptidoglycan recognition protein 2,PGLYRP2)可識(shí)別30%～40%的早期RA(病程<2年)和SNRA[27],正五聚蛋白3(pentraxins3,PTX3)是先天免疫的重要組成部分[28],抗PTX3與CRP濃度呈正相關(guān),兩者聯(lián)合檢測(cè)也可提高SNRA的診斷敏感性。

7 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)貫穿了RA發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過程,其中TNF-α抑制劑的有效性與自身抗體狀態(tài)無關(guān),這種細(xì)胞因子可能代表了1種共同效應(yīng)途徑,作用于許多炎癥過程的下游。SNRA的記憶型B細(xì)胞增多,提示其活化存在障礙,患者炎性細(xì)胞因子更多地依賴于活化的淋巴及單核-巨噬細(xì)胞[29],SNRA的滑膜和全身性炎癥可能對(duì)TNF-α拮抗劑反應(yīng)更好,對(duì)B細(xì)胞耗盡劑的反應(yīng)低。SNRA致病過程中還有炎癥小體的激活和IL-1β過度產(chǎn)生[30]。

8 滑膜病理學(xué)

SNRA與SPRA在滑膜中均主要以B細(xì)胞浸潤(rùn)為主,且兩者滑膜中包括記憶細(xì)胞和漿細(xì)胞在內(nèi)的不同B細(xì)胞亞群相似[31],因此,盡管SNRA與SPRA的初始致病途徑可能不同,但傳遞的是共同的炎癥機(jī)制。與ACPA陽性RA相比,ACPA陰性的巨噬細(xì)胞的抗原處理和提呈活性較低,但巨噬細(xì)胞的促炎活性增加。RA發(fā)病機(jī)制的多樣性,也詮釋了不同作用機(jī)制靶向藥物的不同治療反應(yīng),基于不同自身抗體狀態(tài)來制定更為精確的治療策略。

9 小結(jié)與展望

SNRA為RA的亞型,由于缺乏特異性自身抗體易造成誤診。SNRA的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后可能不同于SNRA,但目前對(duì)其了解尚不充分,只有對(duì)其發(fā)病機(jī)制不斷探索及完善,才能進(jìn)一步制定科學(xué)合理的個(gè)體化治療方案。