顧天舒,梁 雪,蔡嘉庚,李廣平

(1.天津市心血管病離子與分子機(jī)能重點實驗室 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科 天津心臟病學(xué)研究所,天津 300211;2.北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科 血管醫(yī)學(xué)研究所 衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點實驗室 分子心血管學(xué)教育部重點實驗室 心血管受體研究北京市重點實驗室,北京 100191)

N6-甲基腺苷 (N6-methyladenosine,m6A) 是20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的真核mRNA上最豐富的內(nèi)部表觀修飾,它是在腺苷的N6位點上添加一個由S-腺苷甲硫氨酸 (S-adenosyl methionine,SAM) 提供的甲基基團(tuán)的一種表觀遺傳修飾[1]。在7000多個人類基因的轉(zhuǎn)錄本中,已鑒定出12000多個典型m6A位點[2]。m6A修飾可以促進(jìn)mRNA剪接、翻譯起始和衰減的關(guān)鍵步驟的進(jìn)行[3],在RNA代謝的各個方面發(fā)揮著基礎(chǔ)性作用。最近在動物、細(xì)胞模型及人類樣本水平上的研究揭示了m6A修飾在心血管功能穩(wěn)態(tài)方面的關(guān)鍵作用。提示m6A可能是心血管疾病 (cardiovascular disease,CVD)潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點。全面了解m6A在CVD中的調(diào)控復(fù)雜性,將有助于我們了解CVD的發(fā)病機(jī)制。本文就m6A對CVD的調(diào)控作用做一綜述。

1 m6A RNA甲基化

m6A甲基化在編碼RNA (如mRNA) 和非編碼RNA (如rRNA、tRNA、小核RNA和環(huán)狀RNA) 上均有表達(dá)[4]。催化m6A甲基化的蛋白質(zhì)成分被稱為甲基轉(zhuǎn)移酶或m6A書寫器,能夠識別這種甲基化的蛋白質(zhì)家族被稱為甲基化閱讀蛋白或m6A閱讀器,最終參與RNA中甲基基團(tuán)去除的酶被稱為去甲基酶或m6A修改器[4]。

1.1m6A甲基轉(zhuǎn)移酶 m6A甲基轉(zhuǎn)移酶是參與甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物形成的蛋白質(zhì),包括甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白 (methyltransferase like,METTL)3和 METTL14及其輔因子WT1相關(guān)蛋白 (WT1 associated protein,WTAP)、RNA結(jié)合基序蛋白(RNA binding motif protein,RBM)15/15b、病毒樣m6A甲基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)蛋白 (virlike m6A methyltransferase associated protein,VIRMA)、鋅指CCCH域含蛋白1等[5]。

已經(jīng)在mRNA上鑒定出的最典型的甲基轉(zhuǎn)移酶是甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體,也稱為m6A書寫復(fù)合體,它的異源二聚體核心由METTL3 和METTL14 構(gòu)成。METTL3是一個催化亞基,METTL14是一個促進(jìn)RNA連接的復(fù)雜亞基[6]。甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體中第三個重要的甲基轉(zhuǎn)移酶是與METTL3-METTL14相互作用的WTAP[7]。在m6A書寫復(fù)合體中,METTL3是具有催化m6A甲基轉(zhuǎn)移酶的酶活性的亞基,它作為一個RNA甲基化的全局調(diào)節(jié)器,在METTL14的幫助下與目標(biāo)RNA結(jié)合,其作用的特異性取決于mRNA不同區(qū)域的原動力,且與細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換相關(guān)聯(lián),當(dāng)細(xì)胞失去穩(wěn)態(tài)時,METTL3觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)mRNA的整體甲基化,通過調(diào)節(jié)mRNA的不同亞群來決定細(xì)胞的功能和命運[8]。

值得注意的是,除了上述以復(fù)合物形式發(fā)揮作用的甲基轉(zhuǎn)移酶外,METTL3的一個同源物：METTL16已被鑒定為一種新的獨立的RNA甲基轉(zhuǎn)移酶,它調(diào)節(jié)細(xì)胞SAM水平和U6小核RNA甲基化;最近發(fā)現(xiàn),METTL16還對DRACH基序外環(huán)或二級結(jié)構(gòu)中的腺苷基具有特異性的催化作用[9]。此外,還有一個m6A書寫器,VIRMA,也被稱為KIAA1429,是m6A在3'UTR和停止密碼子周圍沉積所必需的[10]。

1.2m6A去甲基化酶 m6A去甲基化酶是一種脫甲基酶蛋白,可以動態(tài)地去除m6A標(biāo)記。肥胖基因相關(guān)蛋白(fat mass and obesity-associated protein,FTO)是第一個被證實能催化m6A去甲基化的蛋白質(zhì)[11]。第二個被發(fā)現(xiàn)的m6A去甲基化酶是AlkB同源蛋白5 (AlkB homolog 5,ALKBH5),是FTO的同源物,與其一同維持轉(zhuǎn)錄組中m6A水平的平衡[12]。雖然FTO和ALKBH5都屬于依賴于α-酮戊二酸的雙加氧酶家族,但這兩種去甲基化酶在組織中的表達(dá)譜差異、不同的細(xì)胞內(nèi)亞定位,以及兩者不同的晶體結(jié)構(gòu),共同導(dǎo)致了兩種蛋白的底物特異性[13]。

已知ALKBH5只作用于m6A,而FTO也可以將N6,2′-O-二甲基腺苷 (N6,2′-O-dimethyladenosine,m6Am) 和 N1-甲基腺嘌呤修飾的RNA脫甲基[14]。有趣的是,既往報道稱FTO比m6A更傾向于催化m6Am[15],而最新的生物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn),FTO的去甲基化活性對于相同 RNA 序列中的內(nèi)部m6A和m6Am是相同的[16]。這些研究發(fā)現(xiàn),FTO在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中表現(xiàn)出不同的底物偏好,在不同類型的細(xì)胞中具有不同的定位模式。值得注意的是,最新的研究發(fā)現(xiàn)了一種新的m6A去甲基化酶RBM33,通過與ALKBH5形成復(fù)合物,在ALKBH5介導(dǎo)的mRNA m6A去甲基化中起關(guān)鍵作用[17]。

1.3m6A甲基化閱讀蛋白 m6A的功能被 “m6A閱讀器”識別,即甲基化閱讀蛋白,也被稱作m6A結(jié)合蛋白。目前m6A結(jié)合蛋白包括同源域(YT521-B homology,YTH)結(jié)構(gòu)域蛋白家族,即YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、YTHDC1、YTHDC2;核異質(zhì)核糖核蛋白家族(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein,HNRNP),包括HNRNP A2/B1和HNRNPC等;以及胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白 (Insulin Like Growth Factor 2 mRNA Binding Protein 3,IGF2BPs)[18]。

YTH蛋白家族中進(jìn)化保守的YTH結(jié)構(gòu)域可以選擇性識別m6A。YTHDC2可能在調(diào)控mRNA穩(wěn)定性方面發(fā)揮作用[19],且其對m6A的選擇性識別在胚胎分化過程起到重要作用[20]。YTHDF1和YTHDF3在細(xì)胞質(zhì)中協(xié)同工作,以增強(qiáng)目標(biāo)mRNA的翻譯,而YTHDF2已被證明通過使m6A修飾的RNA在mRNA衰變機(jī)制中局部化,從而影響其穩(wěn)定性。YTHDC2可以促進(jìn)其靶點的翻譯效率,同時通過與不同的結(jié)合蛋白相互作用降低RNA的穩(wěn)定性。而YTHDC1作為唯一的核m6A閱讀蛋白,調(diào)控其靶蛋白的核加工過程,包括選擇性剪接、m6A修飾mRNA的輸出和染色質(zhì)相關(guān)RNA的轉(zhuǎn)換[21]。

相比之下,HNRNPC和HNRNPG不能直接結(jié)合m6A位點,但它們可以通過識別和結(jié)合依賴于m6A的結(jié)構(gòu)靶點來介導(dǎo)包含m6A修飾的轉(zhuǎn)錄本的選擇性剪接過程[22]。真核起始因子3通過結(jié)合mRNA的5 '-UTR中的m6A位點啟動翻譯過程,而IGF2BPs(包括IGF2BP1/2/3) 使靶基因和相應(yīng)的翻譯更加穩(wěn)定[23]。此外,富含脯氨酸的卷曲螺旋2a是一種新型的m6A結(jié)合蛋白,它通過與編碼序列中的一致GGACU模體結(jié)合,以依賴于m6A的方式穩(wěn)定mRNA的表達(dá)[24]。

2 m6A甲基化修飾與缺血性心肌病

2.1m6A甲基化修飾與動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS) AS是心肌梗死、中風(fēng)和冠心病等CVD的潛在原因[25]。AS是指由脂質(zhì)和纖維成分組成的斑塊在血管壁上不斷積聚,最終形成AS壞死病變[26]。AS是冠心病的發(fā)展階段之一,隨著心肌長期缺血導(dǎo)致心肌收縮力下降,最終發(fā)展為心力衰竭[27]。血管內(nèi)皮細(xì)胞與血管再生、血管舒張、血管炎癥等血管生理學(xué)密切相關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和侵襲影響AS斑塊的穩(wěn)定性、血小板活化和AS并發(fā)癥的發(fā)生。

內(nèi)皮細(xì)胞在功能和結(jié)構(gòu)上的完整性對于維持血管穩(wěn)態(tài)是必不可少的,血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙被認(rèn)為是AS起始和進(jìn)展的一個因素[28]。氧化低密度脂蛋白 (oxidized low density lipoprotein,ox-LDL) 通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的激活和功能障礙等多種機(jī)制調(diào)控AS的發(fā)展,是AS的主要危險因素[29]。Dong等[30]建立由ox-LDL處理的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 (human umbilical vein endothelial cells,HUVECS) 模型,發(fā)現(xiàn)METTL3在ox-LDL誘導(dǎo)的失調(diào)的HUVECS中高度表達(dá),且利用生物信息學(xué)分析篩選出了JAK-STAT信號通路的相關(guān)基因。此前,JAK2/STAT3信號通路已被發(fā)現(xiàn)參與AS的發(fā)病機(jī)制[31],在敲除METTL3的HUVECS中,JAK2 mRNA和蛋白水平以及p-STAT3蛋白水平顯著降低。METTL3基因的下調(diào)抑制了HUVECS中的JAK2/STAT3信號通路,表明METTL3敲除通過降低JAK2的表達(dá)和mRNA的穩(wěn)定性,以m6A依賴的方式抑制JAK2/STAT3信號通路。由此可見,METTL3/JAK2/STAT3軸在AS過程中的重要作用以及依賴IGF2BP1的調(diào)控機(jī)制,深入了解m6A相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可能有助于更好地管理包括AS在內(nèi)的m6A相關(guān)疾病。

既往研究表明,AS病變形成的主要刺激因素是內(nèi)皮細(xì)胞的局部激活和通透性的增加,這可能是由血管分叉和彎曲部位的血流動力學(xué)改變觸發(fā)的[32]。Chien等[8]利用體外和體內(nèi)實驗方法,證實了紊亂流動和振蕩剪切應(yīng)力 (oscillatory stress,OS) 引起的METTL3表達(dá)和m6A高甲基化的增加。METTL3高甲基化m6A的多個下游靶點,上調(diào)Nod樣受體蛋白(Nod-like receptor pyrin domain,NLRP)1,下調(diào)Krüppel樣因子(Krüppel-like factor,KLF)4,引發(fā)AS反應(yīng)。在OS下敲除METTL3后,NLRP1 mRNA表達(dá)下調(diào),KLF4 mRNA表達(dá)上調(diào)。在暴露于OS的HUVECS中敲除METTL3后,單核細(xì)胞的黏附能力明顯降低,而同時過表達(dá)NLRP1和(或)敲除KLF4可增加單核細(xì)胞黏附,因此表明這兩個因素在調(diào)節(jié)單核細(xì)胞黏附中的關(guān)鍵作用,以及單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附是AS發(fā)生的關(guān)鍵病理事件。同時,致AS動脈結(jié)扎術(shù)在誘導(dǎo)斑塊的形成和動脈管腔大小的減少的同時介導(dǎo)了METTL3和NLRP1的上調(diào)。shMETTL3可消除AS動脈結(jié)扎術(shù)誘導(dǎo)的血小板形成,并降低METTL3和NLRP1的表達(dá)。以上結(jié)果表明m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3是一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子,介導(dǎo)OS誘導(dǎo)的RNA轉(zhuǎn)錄本上的m6A修飾來調(diào)節(jié)AS。抑制METTL3可以抑制OS誘導(dǎo)的m6A甲基化,炎癥反應(yīng)和單核細(xì)胞黏附,逆轉(zhuǎn)OS條件下內(nèi)皮細(xì)胞 NLRP1和KLF4表達(dá)水平的變化。為RNA表觀遺傳學(xué)參與剪切應(yīng)激的細(xì)胞反應(yīng)和AS的發(fā)病機(jī)制提供了實驗證據(jù)。METTL3作為OS誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞促炎反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的發(fā)現(xiàn),提示了一種通過靶向于METTL3治療AS的潛在方法。

2.2m6A甲基化修飾與心肌缺血再灌注 心肌缺血再灌注損傷是臨床最常見的缺血性心臟病病理狀態(tài)之一,尤其是急性心肌梗死 (acute myocardial infarction,AMI) 后經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。心肌心肌缺血再灌注損傷是AMI治療失敗和病情惡化的主要原因之一[33]。

心臟疾病如心肌缺血和心力衰竭通常伴有不可逆的心肌細(xì)胞 (cardiomyocyte,CM) 損失。心臟疾病相關(guān)的持續(xù)的CM損失和心功能不全在很大程度上歸因于其有限的再生能力[34]。因此,促進(jìn)心臟缺血再灌注損傷后成人CM增殖再激活的策略尤為重要。Ke等[35]研究了m6A修飾在出生后和成人損傷期間心臟再生中的作用,發(fā)現(xiàn)了m6A去甲基化酶ALKBH5在CM的增殖和再生中起重要作用。敲除小鼠的ALKBH5顯著抑制了CM的增殖和再生,而AAV9介導(dǎo)的ALKBH5過表達(dá)促進(jìn)了AMI損傷后心臟功能恢復(fù)。在機(jī)制上,ALKBH5介導(dǎo)的m6A去甲基化改善了YTHDF1 mRNA的穩(wěn)定性,增加了其表達(dá)的同時促進(jìn)了Yes相關(guān)蛋白(yes-associated protein,YAP)的翻譯。YAP通過Hippo信號通路參與調(diào)節(jié)器官大小,細(xì)胞增殖和干細(xì)胞命運的決定。在人誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞來源的CM中,ALKBH5和YTHDF1表達(dá)的調(diào)節(jié)一直產(chǎn)生類似的結(jié)果。這一研究強(qiáng)調(diào)ALKBH5-m6A-YTHDF1-YAP軸在調(diào)節(jié)CM重新進(jìn)入細(xì)胞周期中的重要作用。

既往研究發(fā)現(xiàn),缺血后再灌注過程中發(fā)生凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等變化[36]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以轉(zhuǎn)錄激活一系列由應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子家族緊密控制的適應(yīng)通路,包括激活轉(zhuǎn)錄因子4 (activating transcription factor 4,ATF4),它控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因的表達(dá)[37]。Wang等[38]探討了m6A甲基轉(zhuǎn)移酶WTAP在缺血再灌注損傷中的作用及其對m6A修飾ATF4 mRNA、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和凋亡的影響,在AC16細(xì)胞中沉默WTAP后進(jìn)行缺氧/復(fù)氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)發(fā)現(xiàn),沉默WTAP顯著抑制H/ R引起的m6A水平升高,且顯著抑制H/ R誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究顯示,沉默WTAP對凋亡標(biāo)記蛋白和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)記蛋白表達(dá)的上調(diào)都有抑制作用,表明H/R通過上調(diào)WTAP使AC16細(xì)胞m6A水平升高,促進(jìn)細(xì)胞凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在注射WTAP shRNA載體的心肌梗死大鼠模型中,缺血/再灌注(ischemia and reperfusion,I/R)處理顯著降低了大鼠的射血功能、縮短部分和收縮壓,而WTAP的下調(diào)逆轉(zhuǎn)了這一趨勢。沉默WTAP顯著改善I/R誘導(dǎo)的CM凋亡,且可以降低I/R誘導(dǎo)的m6A水平,也可以降低I/R誘導(dǎo)的CM中ATF4的上調(diào)。這些結(jié)果表明,ATF4可以結(jié)合WTAP的啟動子區(qū)域調(diào)控其轉(zhuǎn)錄,且下調(diào)WTAP通過減弱ATF4的mRNA穩(wěn)定性,進(jìn)而降低ATF4的表達(dá),最終對CM凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生保護(hù)作用。通過靶向WTAP/ATF4消除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,明確了心肌梗死的一個新的分子機(jī)制,為I/ R誘導(dǎo)的損傷提供了一種新的潛在的治療途徑。

3 m6A甲基化修飾與心臟重構(gòu)

3.1m6A甲基化修飾與心肌纖維化(myocardial fibrosis,MF) MF是CVD的常見病理結(jié)果,也是心力衰竭的重要危險因素[39]。纖維化組織由于缺乏傳導(dǎo)電信號和引起機(jī)械收縮的能力而導(dǎo)致心臟功能的嚴(yán)重?fù)p害。因此,抗纖維化治療已經(jīng)成為一種改善致MF心臟疾病預(yù)后的有效手段。Li等[40]利用生物信息學(xué)工具分析circCELF1序列發(fā)現(xiàn),circCELF1具有miR-636的結(jié)合位點,而miR-636的一個重要靶基因是Wnt信號通路抑制因子2 (Dickkopf2,DKK2)。DKK2是Wnt/β-cateninn信號通路的拮抗劑,可抑制多種纖維化過程。因此,circCELF1可能通過miR-636/DKK2通路在MF中發(fā)揮調(diào)控作用。血管緊張素(angiotensin,Ang )Ⅱ和相關(guān)介質(zhì)的信號系統(tǒng),在促纖維化過程中起核心作用[41]。本研究中,AngII誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞激活與circCELF1表達(dá)下調(diào)有關(guān)。Ang II導(dǎo)致miR-636表達(dá)增加,提示circCELF1/miR-636是MF的重要途徑。過表達(dá)circ-CELF1或miR-636抑制劑可顯著逆轉(zhuǎn)Ang II對DKK2的抑制作用,提示Ang II通過circCELF1/miR-636通路抑制DKK2的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),circCELF1通過影響FTO的表達(dá)降低了DKK2的m6A水平。綜上所述,circCELF1通過上調(diào)FTO的表達(dá)降低了DKK2的m6A水平,從而抑制了miR-636與DKK2的結(jié)合,最終促進(jìn)了DKK2的表達(dá)。FTO通過對circCELF1-miR-636-DKK2軸進(jìn)行m6A甲基化修飾,從而抑制MF的進(jìn)展。

3.2m6A甲基化修飾與心肌肥厚 Gao等[42]發(fā)現(xiàn),甲基化酶METTL3和CM的肥大以及心臟重構(gòu)相關(guān)。他們檢測到主動脈縮窄模型鼠左心室的心肌肥厚相關(guān)pi-RNA (Cardiac-hypertrophy-associated piRNA,CHAPIR) 水平升高,進(jìn)而研究發(fā)現(xiàn),CHAPIR-PIWIL4復(fù)合物直接與METTL3相互作用并阻斷Parp10 mRNA轉(zhuǎn)錄物的m6A甲基化,上調(diào)多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶10的表達(dá),進(jìn)而抑制糖原合成酶激酶-3β活性,從而導(dǎo)致核鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶依賴性活化T細(xì)胞核因子4積累和病理性肥大的進(jìn)展。這種機(jī)制呈現(xiàn)出了一個心肌肥厚和適應(yīng)性不良心臟重構(gòu)的新型靶向治療。

4 m6A甲基化修飾與糖尿病相關(guān)CVD

4.1m6A甲基化修飾與糖尿病后CM焦亡 焦亡是一種以caspase-1激活,焦孔素D 成熟,焦亡泡形成為特征,并伴隨胞內(nèi)促炎介質(zhì)(IL-1β、IL-18)大量釋放的細(xì)胞程序性死亡[43],在糖尿病和冠心病的發(fā)生和發(fā)展過程中均具有重要意義[44]。參與焦亡的主要信號通路是caspase-1激活,導(dǎo)致IL-1β、IL-18和焦孔素D的成熟過程。Meng等[45]探究了METTL14介導(dǎo)的m6A修飾在焦亡和糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)進(jìn)展中的作用。建立DCM大鼠模型,通過得失功能實驗確定METTL14-TINCR-NLRP3軸在焦亡和DCM中的作用。RNA下拉和RNA免疫共沉淀檢測被用來驗證潛在的相互作用。結(jié)果表明焦亡密切參與了DCM的進(jìn)展。在DCM大鼠CM中,METTL14表達(dá)下調(diào)。在功能上,METTL14通過下調(diào)lncRNA TINCR抑制焦亡和DCM,進(jìn)一步降低了焦亡相關(guān)關(guān)鍵蛋白NLRP3的表達(dá)。在機(jī)制上,METTL14增加了TINCR基因的m6A甲基化水平,導(dǎo)致其下調(diào)。并且,m6A解讀器蛋白YTHDF2對m6A甲基化至關(guān)重要,并介導(dǎo)了TINCR的降解,TINCR通過提高NLRP3 mRNA的穩(wěn)定性,對其進(jìn)行正向調(diào)控。此研究揭示了METTL14介導(dǎo)的m6A甲基化和lncRNA調(diào)控在焦亡和DCM中的新作用。

4.2DCM與FTO調(diào)控 Ju等[46]發(fā)現(xiàn),DCM中總m6A水平較高,而脂肪量和FTO水平下調(diào)。FTO在DCM模型小鼠中過表達(dá)可通過減少MF和CM肥大改善心功能。該項研究以(db/ +)小鼠為對照,建立了db/db小鼠 DCM模型,并對比了兩組心臟組織樣本的m6A甲基化譜,發(fā)現(xiàn)db/db小鼠中的m6A RNA甲基化發(fā)生了改變。生信分析表明,差異甲基化基因與MF、心肌肥厚和心肌能量代謝特別相關(guān)。與db/+小鼠相比,db/db小鼠FTO表達(dá)下調(diào),且db/db小鼠FTO過表達(dá)改善心功能,顯著減少MF和肌細(xì)胞肥大。這一研究提供了FTO介導(dǎo)的DCM的治療新思路。

5 小結(jié)與展望

靶向m6A調(diào)節(jié)因子是治療常見CVD的一種新的治療策略。通過改變m6A的調(diào)節(jié)因子來控制m6A的水平,可能是防止心臟功能惡化的一種新的有效治療方案。總的來說,m6A修飾在心臟發(fā)育、再生和疾病中起著至關(guān)重要的作用,而m6A及其調(diào)節(jié)器可能是治療心力衰竭的潛在靶點。然而,m6A與其他CVD甚至與心血管相關(guān)疾病之間的可能聯(lián)系仍未被完全探索。雖然在不同的動物或細(xì)胞模型中已經(jīng)確立了RNA修飾酶在m6A修飾中的心臟保護(hù)作用,但缺乏足夠的臨床證據(jù)支持。因此,需要更多的臨床研究來進(jìn)一步驗證m6A甲基化修飾在CVD中的作用以及其在診斷和治療中的應(yīng)用前景。

此外,為了更好地理解m6A影響RNA命運的機(jī)制,我們必須開發(fā)新的和更好的工具或方法來更精確地操縱特定位點的特定轉(zhuǎn)錄本的m6A甲基化,以精準(zhǔn)靶向m6A甲基轉(zhuǎn)移酶、去甲基酶、或甲基化閱讀蛋白的方式,安全有效地將m6A甲基化應(yīng)用于CVD的治療。