趙雅男,王 麗,李曉雷

(河北省兒童醫(yī)院 血液腫瘤科,河北 石家莊 050031)

黑熱病又稱內臟利什曼病,是由親內臟的杜氏利什曼原蟲寄生于人體巨噬細胞內所致的地方性慢性傳染病,該病由白蛉叮咬人體傳播[1]。傳染源是患者和病犬,臨床主要表現為高熱、肝脾大及血細胞減少。各年齡均可發(fā)病,以兒童最為常見。在我國主要分布于新疆、甘肅、內蒙古、四川、陜西和山西等地[2]。人體感染該病后若得不到及時有效的治療,90%以上的患者2年內將因合并感染其他疾病等而死亡,因此危害較嚴重。本研究對就診于我院的2 例黑熱病患者誤診為噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)進行回顧性分析,現報告如下。

1 臨床資料

病例1,男,2歲,主因發(fā)熱半月余于2021年7月23日入院,半月前患兒無明顯誘因出現發(fā)熱,熱峰2～3次/d,體溫最高39.0 ℃,病初臀部出現皮疹,為紅色斑丘疹,部分皮疹呈風團樣,伴癢感,有輕壓痛,自行給予“軟膏”涂抹,皮疹轉為暗紅色斑塊,無破潰,病程中無寒戰(zhàn)、抽搐,無鼻塞、流涕,飲食欠佳,無惡心、嘔吐,未訴腹痛,無腹脹,就診于當地醫(yī)院考慮“上呼吸道感染”,給予“連花清瘟顆粒、阿奇霉素、奧司他韋顆粒、小兒消積止咳口服液”等藥物口服治療5 d,效果欠佳,后就診于我院門診給予“干擾素鼻噴霧劑”治療3 d,仍有間斷發(fā)熱,為進一步診治入院。自發(fā)病以來患兒精神、飲食欠佳,大小便正常。入院時查體：意識清楚,反應欠佳,面色、口唇無發(fā)紺,咽稍充血,扁桃體Ⅰ°腫大,心肺聽診未見異常,肝肋下1 cm,脾肋下1.5 cm,質韌,移動性濁音陰性。實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞6.2×109/L、血紅蛋白99 g/L、血小板114×109/L、淋巴細胞百分數68.2%、中性粒細胞百分數21.8%、C-反應蛋白1.39 mg/L;降鈣素原定量測定0.15 μg/L;EB病毒PCR檢測(血)2.813E+03 copy/ml?？紤]EB病毒感染,給予阿昔洛韋抗病毒,仍有間斷發(fā)熱,且患兒脾臟進行增大。入院第10天,查體脾臟肋下6 cm,質韌,肝臟無明顯變化。復查血常規(guī)、C反應蛋白：白細胞2.7×109/L、中性粒細胞數絕對值0.92×109/L、血紅蛋白97 g/L、血小板108×109/L、C-反應蛋白6.90 mg/L;降鈣素原定量測定0.65 μg/L;鐵蛋白1552.3 μg/L;血脂：甘油三酯2.14 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇0.60 mmol/L、載脂蛋白A1 0.83 g/L、余項正常;心肌酶、肝腎功能及凝血四項：均正常;胸片：支氣管炎;骨髓涂片：三系增生骨髓象,可見吞噬細胞;可溶性CD25 1968 U/ml;NK細胞活性23.62%(≥15.11%)。CD107a激發(fā)試驗：NK細胞脫顆粒功能可能存在異常。診斷：①EB病毒感染;②HPS?給予阿昔洛韋抗病毒、頭孢他啶及去甲萬古霉素聯合抗感染及激素治療,仍有間斷發(fā)熱,進一步查病原微生物基因檢測：提示嬰兒利什曼原蟲及EB病毒感染,rk39蛋白陽性,修正診斷：①黑熱病;②EB病毒感染。給予葡萄糖酸銻鈉治療(每個療程總量200 mg/kg,分6次,每日1次,共計2個療程),同時加用地塞米松抗炎,經治療患兒體溫正常,肝脾逐漸回縮,病情好轉出院,隨診病情無復發(fā)。

病例2,女,1歲,主因腹脹半年余,發(fā)現脾大1 d,轉氨酶升高半天于2021年8月1日入院。半年余前患兒無明顯誘因出現腹脹,無惡心、嘔吐,體溫正常,無腹痛、腹瀉,無皮疹,無皮膚黃染,家長未予重視。1 d前因腹脹就診于當地醫(yī)院,查血常規(guī)大致正常;腹部超聲：脾大(長徑100 mm,厚約30 mm)、脾旁低回聲(考慮副脾),建議上級醫(yī)院治療。遂就診我院門診,查肝功能：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)371 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)467 U/L、谷氨酰轉移酶(GGT)46 U/L、總膽汁酸(TBA)10.0 μmol/L,總膽紅素(TBil)7.7 μmol/L、直接膽紅素(DBiL)4.3 μmol/L,腎功能、心肌酶、血清蛋白大致正常,為進一步治療,以“脾大、肝功能異?！笔杖朐骸Ｗ园l(fā)病以來患兒精神尚可,飲食欠佳,大小便正常。入院時查體：意識清楚,精神反應可,周身皮膚未見黃染、皮疹及出血點,淺表淋巴結未觸及腫大,心肺聽診未見異常,腹部膨隆,觸軟,壓之無異?？摁[,脾肋下5 cm,質硬,邊鈍,肝肋下2 cm,質軟,邊銳。實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞5.0×109/L、中性粒細胞百分數23.2%、淋巴細胞百分數68.8%、紅細胞4.50×1012/L、血紅蛋白101 g/L、血小板150×109/L、C-反應蛋白5.65 mg/L、白細胞形態(tài)：未見明顯異常、紅細胞形態(tài)：中心淡染區(qū)擴大;血小板形態(tài)：未見明顯異常;血沉21 mm/h;凝血四項、血脂、鐵蛋白大致正常。EBV、CMV及單純皰疹病毒Ⅰ型Ⅱ型PCR：陰性;PPD及TSPOT：陰性;血遺傳代謝病氨基酸和?；鈮A譜分析：無顯著異常;尿液有機酸分析：顯示4-羥基苯乳酸及4-羥基苯丙酮酸增高,可能繼發(fā)于肝功能損傷,暫不支持遺傳代謝性疾病;自身免疫性肝病抗體∶抗核抗體(ANA)：1∶160,余陰性;全腹部CT：脾大,肝臟格林森鞘稍增寬,部分腸管壁增厚;入院后給予甘草酸單銨半胱氨酸、復合輔酶保肝治療。入院第7天患兒出現間斷發(fā)熱,熱峰2～3次,最高體溫39.0 ℃,無咳嗽、流涕,大小便正常,給予清熱解毒治療效果欠佳。復查血常規(guī)：白細胞4.3×109/L、中性粒細胞數絕對值1.59×109/L、血紅蛋白75 g/L、血小板16×109/L、C-反應蛋白12.60 mg/L;血清蛋白：白蛋白27.4 g/L;凝血四項：凝血酶原時間14.2 s、國際標準化比值1.26、凝血酶時間23.3 s、活化部分凝血活酶時間29.6 s、纖維蛋白原0.86 g/L;鐵蛋白382.8 μg/L;血脂：甘油三酯2.07 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇0.24 mmol/L?；純喊l(fā)熱、伴肝脾腫大、血常規(guī)兩系細胞減低,甘油三酯、鐵蛋白高于正常,纖維蛋白原減低,HPS不能除外,建議進一步查噬血基因、可溶性CD25、NK細胞活性及細胞因子家屬拒絕,治療上給予地塞米松、丙球抑制異常免疫反應,輸注血小板、人血白蛋白對癥治療。并行骨髓穿刺檢查,結果回報：片中可見大量原蟲,多在巨噬細胞內或散在于細胞外,成橢圓形,胞漿粉紅色,細胞核較大,圓形,呈紫紅色,核旁可見動基體;查杜氏利什曼原蟲IgG抗體陽性。追問病史：患兒家中養(yǎng)狗,近1年有多次山西旅行史,修正診斷：內臟利什曼病,給予葡萄糖酸銻鈉治療(總量200 mg/kg,分6次,每日1次,共6 d),經治療患兒體溫正常,復查血常規(guī)、凝血四項、肝功能大致正常,復查骨髓穿刺未見利什曼原蟲,準予出院,間隔半月后再次給予葡萄糖酸銻鈉治療,劑量同前,復查骨穿未見異常,后定期復診病情無反復。

2 討 論

HPS又稱為噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH),是一種遺傳性或獲得性免疫調節(jié)功能異常導致的嚴重炎癥反應綜合征[3]。根據觸發(fā)因素不同,被分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩大類。目前公認的HPS診斷標準是由國際組織細胞協會修訂的HLH-2004診斷標準[4],符合以下兩條標準中任何一條時可以診斷HPS,即(1)分子診斷符合HLH：在目前已知的HLH相關致病基因,如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等發(fā)現病理性突變。(2)符合以下8條指標中的5條：①發(fā)熱：體溫>38.5 ℃,持續(xù)>7 d;②脾大;③血細胞減少(累及外周血兩系或三系)：血紅蛋白<90 g/L,血小板<100×109/L,中性粒細胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致;④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：三酰甘油>3 mmol/L或高于同年齡的3個標準差,纖維蛋白原<1.5 g/L或低于同年齡的3個標準差;⑤在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結里找到噬血細胞;⑥血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500 μg/L;⑦ NK細胞活性降低或缺如;⑧ 可溶性白細胞介素-2受體(sCD25)升高。本文2例患兒均有發(fā)熱、脾大,查血常規(guī)、血脂、凝血四項及鐵蛋白提示異常,雖未達到HPS診斷標準,但隨著病情進展有發(fā)展為HPS的可能,遂我科積極給予激素等對癥治療,效果不佳,進一步檢查確診為黑熱病。

黑熱病是由杜氏利什曼原蟲感染引起,通過白蛉傳播的慢性地方性傳染病,分為人源型(平原型)、犬源型(山丘型) 及自然疫源性型(荒漠型)三大類,前兩型的傳染源主 要為人類和犬,后一型主要為野生動物如野鼠、野犬等[5]。全球每年150萬～200萬新發(fā)病例[6]。在我國主要分布于四川、甘肅、山西、新疆及內蒙古等地。本病發(fā)病無明顯季節(jié)性,不同地區(qū)發(fā)病年齡有所不同,人類普遍易感,多見于3歲以下幼兒[7]。黑熱病潛伏期長短不一,一般為3～6個月[8],臨床主要表現為長期規(guī)則發(fā)熱、貧血、肝脾腫大,尤以脾大為主,常合并呼吸道等感染、血三系降低,出現各種并發(fā)癥如HPS、肝功能損害等[9]。黑熱病的診斷包括流行病學史、臨床表現、實驗室檢查,確診主要依靠病原學及免疫學檢測,在肝、脾、淋巴結及骨髓中見到利杜小體,其中骨髓穿刺涂片是最常見的檢查方法。但是由于骨髓穿刺術為有創(chuàng)檢查,多數家長接受困難,骨髓取材不良多次未找到利杜體,故可用有較高特異度和靈敏度的rk39免疫層析試紙條,該試紙條對黑熱病表現癥的檢出率高,同骨髓檢查相比,rk39 試紙條法具有簡便、快速、特異度與靈敏度高等優(yōu)點,值得在臨床上推廣應用[10-11]。

在我國,葡萄糖酸銻鈉是治療黑熱病的首選藥物[6],銻劑在體內進入細胞穿過吞噬溶酶體膜在活性作用位點被還原成活性更強的三價銻劑,選擇性的抑制利什曼原蟲的糖酵解及脂肪酸氧化作用,療效顯著,復發(fā)較少。治療總量為180 mg/kg,病程較短、病情較輕總量分6次,每日1次,連續(xù)6 d為1療程;病程長,癥狀重者總量分6次,每周2次,3周為1療程。療效欠佳者行第2個療程。由于治療不規(guī)范,我國出現銻劑耐藥較多。國外主要采用兩性霉素 B 治療,故對于銻劑治療無效的患兒可使用該藥。國內袁傳杰,袁傳杰和朱渝[12]報道顯示兩性霉素B脂質體作為兒童耐銻劑黑熱病的治療藥物,療效肯定,不良反應小,安全可靠。

患兒誤診原因分析：①黑熱病與HPS臨床表現有相似之處,均有發(fā)熱、貧血、肝脾腫大、全血細胞減少等表現,由于臨床醫(yī)生對其認識不全面,極易誤診[13],羅澤民等[14]報道,臨床上黑熱病誤診率達84.2%。本文2例患兒以發(fā)熱、脾大為主要表現,查血脂、凝血四項及鐵蛋白均有異常,表現同HPS,且例1骨髓涂片可見吞噬細胞,從而造成誤診。②臨床醫(yī)生對黑熱病認識不足：黑熱病發(fā)病率低,臨床較少見,且我省為黑熱病低風險區(qū),該病早期表現無特異性,故臨床醫(yī)師?？紤]常見病、多發(fā)病,因對黑熱病知識掌握較少,未考慮本病。③未能重視流行病學資料：例2患兒家中養(yǎng)狗,近1年有多次山西旅行史,臨床醫(yī)生未能重視,造成未能及時甄別。

對于防范誤診的措施：①提高臨床醫(yī)師對黑熱病的認識：對發(fā)熱、肝脾大、全血細胞減少患者,需注意鑒別黑熱病可能。②重視患者流行病學資料：對長期不規(guī)則發(fā)熱、肝脾大患者,注意詢問是否來自黑熱病疫區(qū)以及是否有犬等寵物喂養(yǎng)史。②盡早完善病原學檢查,如骨髓穿刺、病原微生物基因檢測,有條件的醫(yī)院應及時行重組抗原rk39特異性檢測。③注意鑒別診斷：對考慮HPS患者治療效果欠佳,需警惕黑熱病繼發(fā)HPS可能。

總之,臨床醫(yī)師接診以發(fā)熱、肝脾增大、全血細胞減少為主要表現者,應詳細詢問流行病學資料,盡早行相關關病原學檢查,以減少誤診誤治。