薛瑞瑞,李向紅,李亮亮,尹向云,錫洪敏,楊萍,馬麗麗

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院 新生兒科,山東 青島 266555)

新生兒敗血癥是發(fā)展中國家引起新生兒死亡的第三大原因,直接威脅了新生兒生命及預(yù)后,已成為全球醫(yī)療保健中需優(yōu)先干預(yù)的事項(xiàng)[1]。早產(chǎn)兒作為早發(fā)型敗血癥(early-onset sepsis,EOS)的高危人群,胎齡越小、出生體重越低,發(fā)病率越高,具有臨床發(fā)病隱匿,血培養(yǎng)陽性率低,早期識別困難,病情進(jìn)展迅速,預(yù)后差,病死率高的特點(diǎn)[2-3],因此早產(chǎn)兒經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素非常普遍。但新生兒中的抗生素耐藥問題在國內(nèi)外均日趨嚴(yán)峻[4-5],不規(guī)范使用抗生素已導(dǎo)致耐藥菌株的增加和耐藥基因蔓延。Letouzey等[6]的研究顯示對于EOS低風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒早期使用經(jīng)驗(yàn)性抗生素與嚴(yán)重腦損傷和中重度支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)新生兒不規(guī)范的抗生素使用與晚發(fā)型敗血癥(late-onset sepsis,LOS)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)及死亡等明顯相關(guān)[7-8],并可增加兒童期哮喘和肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。國內(nèi)對早產(chǎn)兒尤其是胎齡小于32周早產(chǎn)兒抗生素應(yīng)用的相關(guān)研究較少。2019年“新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(2019 版)”[11]頒布,根據(jù)此共識,本研究進(jìn)行單中心的抗生素優(yōu)化管理,回顧性分析相關(guān)臨床資料,為早產(chǎn)兒抗生素的規(guī)范應(yīng)用提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 收集2017年1月1日至2018年6月30日、2019年1月1日至2020年12月31日于青島大學(xué)附屬醫(yī)院住院的胎齡小于32周早產(chǎn)兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)出生胎齡<32周;(2)在青島大學(xué)附屬醫(yī)院NICU住院,經(jīng)過系統(tǒng)治療且病歷資料完整者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出生24 h后入院者;(2)住院時(shí)間<72h者;(3)重大畸形需外科手術(shù)者;(4)懷疑或確診遺傳代謝性疾病者;(5)病歷資料不完整者。

1.2抗生素治療策略及分組

1.2.1優(yōu)化前抗生素管理策略 所有入住NICU的早產(chǎn)兒,無論患兒有無感染中毒癥狀及孕母有無胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、先兆早產(chǎn)等高危因素生后即給予抗生素治療,同時(shí)采集血標(biāo)本行血培養(yǎng)及血常規(guī)+C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)等非特異性感染指標(biāo)檢查。治療中抗生素調(diào)整策略：患兒無可疑癥狀、非特異性感染指標(biāo)無異常,待血培養(yǎng)回示陰性后?？股?有任何1項(xiàng)非特異性感染指標(biāo)異?；蚩梢筛腥景Y狀,無論血培養(yǎng)陽性與否,均延長抗生素使用時(shí)間或提升抗生素使用等級。

1.2.2優(yōu)化抗生素使用背景及措施 根據(jù)2019版新生兒敗血癥診斷及治療專家共識[11],青島大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科為優(yōu)化抗生素管理成立了抗生素管理小組,制定抗生素使用指征及療程,抗生素分級管理及查房討論制度等,具體優(yōu)化措施如下：(1)對所有入院患兒行EOS 風(fēng)險(xiǎn)評估[12],針對EOS高風(fēng)險(xiǎn)者,立即采集血培養(yǎng)并給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療,同時(shí)完善血常規(guī)聯(lián)合CRP等非特異性感染指標(biāo)檢查;(2)血培養(yǎng)72 h陰性、且無感染的臨床癥狀(體溫異常、反應(yīng)差、皮膚花斑等表現(xiàn))及連續(xù)兩次CRP正常者停用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療;(3)血培養(yǎng)陽性同時(shí)有感染的臨床癥狀者繼續(xù)當(dāng)前抗生素治療10～14 d;(4)血培養(yǎng)陰性但有臨床感染癥狀及非特異性感染指標(biāo)異常者,繼續(xù)使用有效抗生素至5～7 d;(5)血培養(yǎng)陽性但無感染的臨床癥狀者,立即復(fù)查血培養(yǎng),待血培養(yǎng)(5d)陰性且無感染癥狀者停用抗生素。

優(yōu)化抗生素管理措施自2019年1月實(shí)施,故將本研究進(jìn)行以下分組,2017年1月1日至2018年6月30日為優(yōu)化前組,2019年1月1日至2020年12月31日為優(yōu)化組。

1.3其他治療策略

1.3.1早產(chǎn)兒營養(yǎng)管理 按照2015年加拿大極低出生體重兒喂養(yǎng)指南[13]進(jìn)行腸內(nèi)、腸外營養(yǎng),奶量達(dá)120 ml/(kg·d)左右停止腸外營養(yǎng)。

1.3.2呼吸管理 生后即給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣;有呼吸窘迫、對氧氣需求增加者(吸氧濃度>30%)選擇使用肺表面活性物質(zhì)替代治療;病情危重、氧合不能維持者給予機(jī)械通氣,符合撤機(jī)指征的患兒盡早撤機(jī)。

1.3.3其他 抗生素策略改進(jìn)前后各種標(biāo)本的檢測均由青島大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科采用同一設(shè)備完成。

1.4研究方法

1.4.1數(shù)據(jù)收集 本研究為單中心回顧性研究,依據(jù)本中心病例系統(tǒng)的病人病案號收集2017年1月1日至2018年6月30日以及2019年1月1日至2020年12月31日入住青島大學(xué)附屬醫(yī)院的胎齡在32周以內(nèi)的早產(chǎn)兒臨床病歷資料,如下：(1)患兒一般情況：胎齡、出生體重、性別、分娩方式、窒息搶救情況;(2)孕母情況：孕母年齡、產(chǎn)前發(fā)熱、產(chǎn)前抗生素、產(chǎn)前激素;(3)住院資料：血液檢驗(yàn)、血培養(yǎng)、肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)應(yīng)用、經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管(Peripherally Inserted Central Catheter,PICC)應(yīng)用、機(jī)械通氣等相關(guān)治療;(4)住院治療期間抗生素應(yīng)用有關(guān)情況：抗生素種類、早期抗生素使用時(shí)間、抗生素使用總時(shí)間、住院時(shí)間、腸外營養(yǎng)使用時(shí)間;(5)近期不良結(jié)局：BPD、LOS、NEC、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)、嚴(yán)重腦損傷、死亡。

1.4.2相關(guān)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn) 新生兒敗血癥根據(jù)出生后發(fā)病日齡,將新生兒敗血癥分為EOS和晚發(fā)型敗血癥(late-onset sepsis,LOS);EOS是生后3 d內(nèi)血或其他無菌腔隙培養(yǎng)為陽性,或生后3 d內(nèi)起病(由B族鏈球菌感染所致EOS可延長至生后7 d內(nèi)起病[14-15]),同時(shí)至少2項(xiàng)非特異性感染指標(biāo)異常,或腦脊液檢查證實(shí)為化膿性腦膜炎者[11]。LOS指患兒>3 d齡后出現(xiàn)感染情況：如體溫異常、反應(yīng)差、呼吸支持需求增加、皮膚花紋樣改變等,同時(shí)無菌腔隙培養(yǎng)陽性,非特異性感染指標(biāo)至少2項(xiàng)異常,或腦脊液檢查證實(shí)系化膿性腦膜炎改變[11]。

1.4.3其他相關(guān)定義 NEC的診斷按修訂貝爾診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[16];BPD按照美國國家兒童健康和人類發(fā)展研究所 (National Institute of Child Health and Human Development,NICHD)2018年修訂的BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[17];ROP診斷依據(jù)第4版實(shí)用新生兒學(xué)[18];嚴(yán)重腦損傷：腦室內(nèi)出血伴腦室擴(kuò)張或腦實(shí)質(zhì)出血或腦室周圍白質(zhì)軟化[19];早期抗生素使用時(shí)間：生后即給予靜脈使用抗生素(≥1種)至結(jié)束的天數(shù);抗生素使用總時(shí)間：本次住院期間靜脈使用抗生素(≥1種)的總天數(shù);腸外營養(yǎng)使用時(shí)間：住院時(shí)間超過14 d的患兒腸外營養(yǎng)使用天數(shù);住院時(shí)間為除去放棄治療死亡的其他患兒的住院天數(shù);復(fù)合不良結(jié)局：BPD、ROP、LOS、NEC、嚴(yán)重腦損傷、死亡中,有其中至少一項(xiàng)結(jié)局者即為復(fù)合不良結(jié)局。

2 結(jié) 果

2.1基本資料 本研究共納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒314例：優(yōu)化前組158例,其中男嬰90例(56.96%),女嬰68例(43.04%);優(yōu)化組156例,其中男嬰88例(56.41%),女嬰68例(43.59%)。

優(yōu)化組與優(yōu)化前組相比,出生胎齡(29.7周 vs 30.23周)、出生體重(1311.96 g vs 1382.71 g)均明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);小于胎齡兒(Small for gestational age infant,SGA)比例優(yōu)化前組高于優(yōu)化組(P<0.05);優(yōu)化組血培養(yǎng)陽性率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常比例(<5×109/L或>30×109/L)以及PICC應(yīng)用比例高于優(yōu)化前組,優(yōu)化組機(jī)械通氣比例低于優(yōu)化前組,以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);優(yōu)化組孕母年齡高于優(yōu)化前組、優(yōu)化組產(chǎn)前抗生素及產(chǎn)前激素使用比率高于優(yōu)化前組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患兒在性別、分娩方式、是否為試管嬰兒、窒息、窒息搶救情況、C反應(yīng)蛋白升高(>5 mg/dl)、血小板減少(<50×109/L)、PS應(yīng)用、產(chǎn)前發(fā)熱以及胎膜早破(≥18 h)、宮內(nèi)窘迫的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒及孕母基本臨床資料的比較Tab.1 Comparison of clinical data of preterm infants and pregnant mothers between the two groups

2.2抗生素使用情況 與優(yōu)化前組相比,優(yōu)化組早期抗生素使用時(shí)間、抗生素使用總時(shí)間均明顯縮短(P<0.01)。與優(yōu)化前組相比,優(yōu)化組早期抗生素使用時(shí)間≤3 d和4～7 d的比例均升高,>7 d的比例明顯降低(P<0.01)。見表2～3。

表2 兩組抗生素使用時(shí)間比較[M(P25,P75),d]Tab.2 Comparison of the duration of antibiotic use between the two groups (M[P25,P75],d)

表3 兩組早期抗生素使用分布比較[例(%)]Tab.3 Comparison of the distribution of antibiotic use in the early postnatal period between the two groups (n[%])

2.3腸外營養(yǎng)時(shí)間及住院時(shí)間 與優(yōu)化前組比較,優(yōu)化組腸外營養(yǎng)時(shí)間明顯縮短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);住院時(shí)間延長,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 住院時(shí)間以及腸外營養(yǎng)持續(xù)時(shí)間比較[M(P25,P75),d]Tab.4 Comparison of hospitalization time and the duration of parenteral nutrition (M[P25,P75],d)

2.4近期臨床不良結(jié)局 兩組早產(chǎn)兒在嚴(yán)重腦損傷、BPD、LOS、NEC的發(fā)生率及病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);優(yōu)化組的ROP發(fā)生率較優(yōu)化前組減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組早產(chǎn)兒的復(fù)合結(jié)局發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),但優(yōu)化組復(fù)合結(jié)局的發(fā)生率呈下降趨勢。見表5。

表5 臨床近期不良結(jié)局比較[例(%)]Tab.5 Comparison of short-term adverse outcomes (n[%])

2.5抗生素使用情況與近期臨床不良結(jié)局的二元logistic回歸分析 將患兒近期臨床不良結(jié)局(嚴(yán)重腦損傷、BPD、ROP、LOS、NEC、死亡)為因變量,以優(yōu)化抗生素管理分組(優(yōu)化前組、優(yōu)化組)、抗生素使用時(shí)間、胎齡、性別、體重、1min及5minApgar評分、SGA、分娩方式、單多胎情況、試管嬰兒、窒息情況、PS及PICC應(yīng)用、機(jī)械通氣、白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常、血培養(yǎng)等患兒一般情況及孕母情況作為自變量,分別進(jìn)行單因素分析,將差異顯著的變量作為控制變量,進(jìn)行二元logistic回歸分析。結(jié)果顯示：胎齡及出生體重是臨床不良結(jié)局的保護(hù)因素;抗生素使用時(shí)間延長、血培養(yǎng)陽性以及機(jī)械通氣史與近期臨床不良結(jié)局顯著相關(guān)(P<0.05);優(yōu)化抗生素使用與早產(chǎn)兒近期臨床不良結(jié)局無明顯關(guān)聯(lián)(P>0.05)。見表6。

表6 多因素分析Tab.6 Multivariate analysis

3 討 論

抗生素是新生兒敗血癥的基本治療,及時(shí)合理使用抗生素能改善患兒預(yù)后[20]。然而由于早產(chǎn)兒敗血癥癥狀隱匿,不易識別,炎癥指標(biāo)如CRP、PCT等受分娩應(yīng)激的影響,缺乏特異性,血培養(yǎng)陽性率低等原因,早產(chǎn)兒抗生素的不合理使用普遍存在[21]。國外數(shù)據(jù)顯示超過75%的極低出生體重兒(very low birth weight,VLBW)和超過80%的超低出生體重兒(extremely low birth weight,ELBW)因可疑早發(fā)敗血癥接受抗生素治療,而VLBW及ELBW的EOS的發(fā)生率僅為0～7%,各治療中心抗生素使用差異明顯[22]。湖南省24家三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)新生兒病房抗生素使用情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)VLBW和ELBW住院期間抗生素使用時(shí)間/住院時(shí)間百分比平均為53.0%,最高達(dá)91.4%,其中2/3的單位超過50.0%[23]。江蘇省15家醫(yī)院調(diào)查顯示VLBW/ELBW抗生素使用人數(shù)占比為96.15%、中位抗生素使用率(antibiotic use rate,AUR)是50/100住院日[24],均遠(yuǎn)高于國外其他多中心研究水平,如加拿大抗生素使用人數(shù)占比84.9%、AUR為25～29/100住院日[12]。本研究優(yōu)化前組抗生素使用總時(shí)間達(dá)16 d,其中>7 d者達(dá)84.81%。以上研究均提示早產(chǎn)兒抗生素使用不規(guī)范,抗生素暴露時(shí)間長現(xiàn)象嚴(yán)重。

本研究顯示經(jīng)過優(yōu)化抗生素管理,優(yōu)化組早期抗生素使用時(shí)間為6 d、抗生素使用總時(shí)間為11 d,均較優(yōu)化前組明顯縮短,且抗生素使用時(shí)間≤3 d的比例明顯增加,>7 d的比例降低。血培養(yǎng)是診斷敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn),研究發(fā)現(xiàn)超過90%的血培養(yǎng)結(jié)果在36時(shí)內(nèi)報(bào)陽[25],有國外研究建議若36 h內(nèi)血培養(yǎng)未報(bào)陽性,無臨床感染中毒癥狀的患兒可停用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療[26],以縮短早產(chǎn)兒生后經(jīng)驗(yàn)性抗生素的使用時(shí)間。CRP和白細(xì)胞、血小板是臨床常用的感染指標(biāo),除了與感染有關(guān),還受分娩應(yīng)激、母體疾病等影響[27],均屬于非特異性的感染指標(biāo),僅依靠上述指標(biāo)異常會(huì)導(dǎo)致抗生素過度使用[28]。本研究優(yōu)化組早期抗生素使用時(shí)間及使用總時(shí)間仍然偏長,根據(jù)2021年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)指南：兩次CRP正常可指導(dǎo)更早停用抗生素[29],依此可進(jìn)一步規(guī)范早期抗生素使用。

早產(chǎn)兒生命早期腸道菌群尚未定植,既往研究發(fā)現(xiàn)抗生素的使用可破壞早產(chǎn)兒正常腸道菌群平衡、延遲腸道屏障發(fā)育成熟[30-31],導(dǎo)致早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受增加[32]。褚梅艷等[33]研究顯示改進(jìn)抗生素使用策略,明顯縮短了腸外營養(yǎng)使用時(shí)間,同時(shí)還縮短了住院時(shí)間。本研究也顯示優(yōu)化組早產(chǎn)兒腸外營養(yǎng)時(shí)間明顯縮短,與早期抗生素使用時(shí)間縮短促進(jìn)了早產(chǎn)兒腸道正常菌群穩(wěn)態(tài)的建立,改善喂養(yǎng)耐受性有關(guān)。本研究優(yōu)化組住院時(shí)間延長考慮與本組患兒胎齡、體重偏低有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)優(yōu)化抗生素管理,縮短抗生素使用時(shí)間后,盡管優(yōu)化組患兒的出生胎齡、體重更小,但嚴(yán)重腦損傷、BPD、LOS、NES、死亡以及復(fù)合不良結(jié)局的發(fā)生并未增加。ROP是早產(chǎn)兒的并發(fā)癥,與胎齡不成熟、氧中毒及炎癥反應(yīng)有關(guān)[34]。也有研究顯示早產(chǎn)兒ROP的危險(xiǎn)因素除了吸氧天數(shù)、最高吸氧濃度外,還與抗生素使用天數(shù)相關(guān)[35-36]。本研究優(yōu)化組ROP的發(fā)生率明顯降低,縮短抗生素暴露對降低ROP的具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

生命早期不必要的抗生素暴露與早產(chǎn)兒近期臨床不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[8,37],Ting等[7]發(fā)現(xiàn)在EOS低風(fēng)險(xiǎn)的極早早產(chǎn)兒抗生素使用每延長1 d,中重度BPD、Ⅲ度及以上的腦室內(nèi)出血(IVH) 等不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約7.3%。褚梅艷等[33]研究發(fā)現(xiàn)抗生素使用時(shí)間>7 d明顯增加了近期臨床不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究回歸分析結(jié)果也顯示,近期臨床不良結(jié)局的發(fā)生與抗生素使用時(shí)間延長顯著相關(guān),這與目前國內(nèi)外研究結(jié)果一致。

生后早期抗生素長時(shí)間暴露與VLBW不良預(yù)后相關(guān)[12],且不必要的抗生素暴露還可引起兒童期哮喘和肥胖的發(fā)生[9-10],國內(nèi)現(xiàn)有的早產(chǎn)兒抗生素調(diào)查數(shù)據(jù)顯示各中心的抗生素使用差異巨大,規(guī)范抗生素使用已成為新生兒科需要面對的嚴(yán)峻問題。本研究顯示通過優(yōu)化抗生素管理、減少抗生素使用時(shí)間,在不增加近期臨床不良結(jié)局的情況下,腸外營養(yǎng)時(shí)間縮短,ROP發(fā)生率降低。本研究系單中心回顧性研究,樣本量尚小,有一定的局限性,未來有必要開展多中心、前瞻性研究。