張歡，張曉明，鄭立春*

淋巴瘤是目前我國(guó)發(fā)病率增長(zhǎng)速度最快的惡性腫瘤之一，其死亡率居所有惡性腫瘤的第11 位[1]，分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）兩大類。濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）是NHL 中第2 常見(jiàn)的病理亞型，占8.1%～23.5%，也是惰性淋巴瘤中最常見(jiàn)的類型[2]。FL的預(yù)后整體較好，5 年生存率達(dá)到80%～90%[3]。但FL 有不同的病理分級(jí)，且易復(fù)發(fā)，由于臨床和病理的異質(zhì)性使得不同個(gè)體間預(yù)后有很大差異。18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG）PET/CT 能夠同時(shí)觀察到全身受累病灶及葡萄糖代謝情況，是目前診斷淋巴瘤敏感性和特異性最高的影像學(xué)檢查。不同病理分級(jí)FL 的18F-FDG PET/CT表現(xiàn)不同，利用18F-FDG PET/CT 可以監(jiān)測(cè)FL 病人病情和治療療效、預(yù)測(cè)預(yù)后，從而指導(dǎo)治療方案的制定。本文將對(duì)近年來(lái)18F-FDG PET/CT 在FL 的診斷及分期、不同病理分級(jí)、療效評(píng)估及預(yù)測(cè)預(yù)后中的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)。

1 18F-FDG PET/CT 在FL 診斷及分期中的應(yīng)用價(jià)值

1.118F-FDG PET/CT 代謝參數(shù) 淋巴瘤可以發(fā)生在全身任何部位，最常見(jiàn)的受累部位是淋巴結(jié)，部分可累及結(jié)外器官。18F-FDG PET/CT 常用的代謝參數(shù)包括最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value, SUVmax）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume, MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis,TLG），其中SUVmax為目前臨床中反映葡萄糖代謝情況最常用的半定量指標(biāo)，測(cè)量的是感興趣區(qū)內(nèi)的最大18F-FDG 攝取值，但只能反映腫瘤代謝最高部位的局部信息，不能體現(xiàn)腫瘤整體代謝情況。MTV 指超過(guò)一定閾值的高代謝病灶的容積，通常以41%SUVmax或SUVmax≥2.5 作為閾值[5]，包括全身所有受累病灶的MTV。TLG 則是感興趣區(qū)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化攝取均值（mean standardized uptake value,SUVmean）與MTV 的乘積。與SUVmax相比，MTV 和TLG 能夠更準(zhǔn)確地反映腫瘤整體的代謝負(fù)荷情況，是FL 預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4]。

1.2 診斷18F-FDG PET/CT 診斷NHL 的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性均高于CT[6]。一項(xiàng)回顧性研究[7]顯示18F-FDG PET/CT 診斷FL 的特異度和準(zhǔn)確度（96.9%、97.7%）均明顯高于CT（51.5%、64.4%），對(duì)淋巴結(jié)受累的病灶檢出率較CT 增加51%，結(jié)外病灶檢出率增加89%。另一項(xiàng)研究[8]對(duì)治療前、治療后及隨訪期的FL 病人共進(jìn)行115 人次18F-FDG PET/CT 檢查，總體敏感度為98%，特異度為94%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為95%，陰性預(yù)測(cè)值為98%，與傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查（超聲、CT 檢查）相比有更高的診斷效能。18F-FDG PET/CT 對(duì)淋巴瘤受累淋巴結(jié)的診斷敏感性和特異性也高于MRI（包括DWI）[9]。國(guó)外一項(xiàng)大樣本研究[10]對(duì)FL 病人一線治療后的病灶反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT 診斷效能優(yōu)于增強(qiáng)CT。由此可見(jiàn)，18F-FDG PET/CT 是目前診斷FL 的最佳影像學(xué)方法。

1.3 分期 目前FL 常采用Ann Arbor 臨床分期，根據(jù)受累淋巴結(jié)數(shù)量、區(qū)域及結(jié)外器官受累情況共分為4 期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期。2022 年最新的中國(guó)濾泡性淋巴瘤診斷與治療指南[2]中指出，F(xiàn)L 治療方案的制定除了與分級(jí)有關(guān)，還與臨床Ann Arbor 分期和腫塊大小有關(guān)。當(dāng)Ⅰ-Ⅱ期FL 腫塊直徑＜7 cm 時(shí)采取局部放療即可，腫塊直徑≥7 cm 時(shí)采用抗CD20 單抗并酌情輔以放化療及局部手術(shù)切除治療；Ⅲ-Ⅳ期根據(jù)有無(wú)臨床治療指征進(jìn)一步確定是否需要治療。所以，對(duì)FL 進(jìn)行全面準(zhǔn)確地分期對(duì)于治療決策的制定有重要意義。FL 最常見(jiàn)的結(jié)外受累部位是骨髓，最常累及中軸骨和近端附肢骨，這與紅骨髓的分布有關(guān)；其次是皮膚和軟組織。研究[11]發(fā)現(xiàn)當(dāng)FL 病人有2 個(gè)以上結(jié)外器官或組織（如骨髓、脾、軟組織）受累時(shí)能夠預(yù)測(cè)早期臨床治療失敗，18F-FDG PET/CT 評(píng)估FL 分期較其他影像學(xué)檢查的準(zhǔn)確性更高，可以更好地識(shí)別高危病人并指導(dǎo)治療。有研究[12]顯示18F-FDG PET/CT 對(duì)原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤的診斷準(zhǔn)確度高于CT（82.35%和76.56%），18FFDG PET/CT 能更準(zhǔn)確地診斷結(jié)外淋巴瘤并調(diào)整病人的臨床分期。18F-FDG PET/CT 評(píng)估為Ⅰ-Ⅱ期的FL 病人均有較高的生存率及較低的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但FL 的代謝參數(shù)SUVmax數(shù)值與臨床分期無(wú)關(guān)[13-14]。此外，與超聲和CT 檢查相比，18F-FDG PET/CT 可使FL 病人的臨床分期得到調(diào)整，因?yàn)?8F-FDG PET/CT 能夠準(zhǔn)確檢測(cè)出更多淋巴結(jié)和結(jié)外器官受累病灶，可使8%病人的治療方案發(fā)生改變并獲益[5]。

1.4 骨髓侵犯（bone marrow involvement，BMI） 臨床中準(zhǔn)確評(píng)估FL 是否伴有BMI 十分重要，BMI 是FL 國(guó)際預(yù)后指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)中的關(guān)鍵因素之一，一旦確定BMI 可提示病人預(yù)后不良。18F-FDG PET/CT 是診斷BMI 最準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)影像學(xué)檢查方法，但對(duì)FL 病人BMI 的診斷敏感度和特異度只有72%和84%，與骨髓穿刺（bone marrowbiopsy,BMB）相比無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，所以在診斷BMI 方面，18F-FDG PET/CT 不能取代BMB[15]。最新的大型研究由Ródenas-Qui?onero 等[16]對(duì)299 例FL 病人行BMB 和18F-FDG PET/CT 檢查，分別以2 種檢查作為BMI 的標(biāo)準(zhǔn)，以18F-FDG PET/CT 結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，11 例（3.7%）病人的臨床分期上調(diào)到Ⅳ期，以BMB 結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，65 例（21.7%）病人的臨床分期上調(diào)到Ⅳ期；18F-FDG PET/CT 診斷BMI 的敏感度和準(zhǔn)確度分別為40%、70.9%，BMB 的敏感度和準(zhǔn)確度分別為85.5%、92.8%，提示BMB 的診斷效能明顯優(yōu)于18F-FDG PET/CT。大多數(shù)BMI 的FL 病人18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)為多發(fā)性放射性攝取增高灶，而大部分（91.2%）骨髓病灶都不位于臨床常用的穿刺部位（髂骨頂部），所以單獨(dú)采用BMB 的診斷效能欠佳。通過(guò)18FFDG PET/CT 檢查可以顯示出BMI 病灶的代謝情況及分布部位，而準(zhǔn)確選擇BMB 的穿刺部位能大大提高BMI 檢出率，因此當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)能夠更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)BMI，有利于進(jìn)一步調(diào)整治療方案，從而降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。Nakajima 等[17]認(rèn)為18F-FDG PET/CT 診斷的BMI 是影響病人無(wú)進(jìn)展生存期（progressive-free survival,PFS）和總生存期（overall survival, OS）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但是BMI 并不會(huì)影響晚期FL 病人的預(yù)后，因此對(duì)于晚期FL 病人，只參考18F-FDG PET/CT 結(jié)果即可，無(wú)需再行BMB。

2 18F-FDG PET/CT 與FL 病理分級(jí)的相關(guān)性

2.1 分級(jí) 世界衛(wèi)生組織FL 病理分類根據(jù)鏡下母細(xì)胞個(gè)數(shù)將FL 分為1～3 級(jí)，3 級(jí)又進(jìn)一步分為3A級(jí)和3B 級(jí)[2]。1 級(jí)、2 級(jí)和大部分3A 級(jí)FL 病人表現(xiàn)為惰性，而3B 級(jí)FL 病人表現(xiàn)為侵襲性。不同級(jí)別的FL 治療方案有很大差異，3B 級(jí)FL 通常參照彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B lymphoma,DLBCL）的治療策略進(jìn)行治療，所以準(zhǔn)確的FL 分級(jí)對(duì)于病人治療方案的制定及預(yù)后預(yù)測(cè)有重要意義。最準(zhǔn)確的分級(jí)方法是活檢病理，但對(duì)于FL 病人來(lái)說(shuō)具有時(shí)間偏倚性和部位偏倚性，F(xiàn)L 分級(jí)可隨疾病發(fā)展而變化，且不同部位的受累病灶可有不同的病理分級(jí)，所以單部位穿刺活檢確定病理分級(jí)有一定的局限性。而18F-FDG PET/CT 可以全面準(zhǔn)確地顯示全身病灶的代謝情況，從而精準(zhǔn)有效地指導(dǎo)穿刺活檢部位及治療方案的制定[18]。18F-FDG PET/CT 能夠檢出FL 病人中隱匿性的小病灶，指南推薦各級(jí)別FL 均應(yīng)接受18F-FDG PET/CT，并且對(duì)于高級(jí)別FL（3A 級(jí)和3B 級(jí)）的推薦強(qiáng)度要高于低級(jí)別FL（1 級(jí)和2 級(jí)）[2]。不同病理分級(jí)FL 病灶間的SUVmax存在重疊，但目前的研究結(jié)論并不一致。有研究[19]認(rèn)為FL 級(jí)別越高則受累病灶的代謝活性也越高；也有研究[20]認(rèn)為SUVmax與FL 分級(jí)無(wú)關(guān)。MTV 和TLG 是18F-FDG PET/CT 中反映腫瘤負(fù)荷的代謝參數(shù)，但區(qū)分低級(jí)別與高級(jí)別FL 的診斷效能與SUVmax相比未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)，所以目前還不能通過(guò)18F-FDG PET/CT取代活檢來(lái)確定FL 分級(jí)[19]。另外，目前18F-FDG PET/CT 研究多針對(duì)不同病理分級(jí)FL 間的代謝參數(shù)，對(duì)同一個(gè)FL 病人不同受累病灶多位點(diǎn)穿刺得到的病理分級(jí)結(jié)果與18F-FDG PET/CT 參數(shù)間的研究尚缺乏。

2.2 預(yù)測(cè)組織學(xué)轉(zhuǎn)化 FL 病變進(jìn)展緩慢，在成熟的B 細(xì)胞淋巴瘤中，F(xiàn)L 的5 年OS 較高，但可向侵襲性淋巴瘤發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化，最常轉(zhuǎn)化為DLBCL，每年大約有3%的FL 病人向DLBCL 轉(zhuǎn)化[21]，且高級(jí)別FL 發(fā)生轉(zhuǎn)化的概率明顯高于低級(jí)別FL。隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，F(xiàn)L 發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化概率也隨之增長(zhǎng)。18F-FDG PET/CT 中SUVmax與腫瘤的惡性程度有關(guān)，惡性程度越高則病灶SUVmax也越大。有研究[22]比較了淋巴瘤病人連續(xù)2 次18F-FDG PET/CT 檢查結(jié)果的差異，當(dāng)FL 受累病灶增多和/或SUVmax增高時(shí)，對(duì)檢出惰性淋巴瘤發(fā)生轉(zhuǎn)化有一定的提示意義，以SUVmax＞13 為診斷閾值時(shí)，判斷FL 向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的特異度高達(dá)95.5%。基線和末期18FFDG PET/CT 上的SUVmax對(duì)FL 轉(zhuǎn)化具有預(yù)測(cè)價(jià)值，而中期18F-FDG PET/CT 的SUVmax和多維爾評(píng)分（Deauville score，DS）對(duì)轉(zhuǎn)化均無(wú)提示意義[21]。但Mir 等[23]對(duì)549 例FL 病人基線18F-FDG PET/CT 的SUVmax與免疫治療后發(fā)生組織學(xué)轉(zhuǎn)化間的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高腫瘤負(fù)荷的FL，根據(jù)基線18FFDG PET/CT 中SUVmax高低對(duì)病灶進(jìn)行重新活檢判斷是否轉(zhuǎn)化并沒(méi)有意義，F(xiàn)L 發(fā)生轉(zhuǎn)化最早是在治療結(jié)束后的6.8 個(gè)月，而基線SUVmax反映的是治療前的腫瘤代謝活性，此時(shí)并沒(méi)有發(fā)生腫瘤微環(huán)境改變導(dǎo)致的代謝增加。所以18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)對(duì)不同治療時(shí)期的FL 病人發(fā)生轉(zhuǎn)化是否有預(yù)測(cè)價(jià)值仍需要進(jìn)一步研究。

3 18F-FDG PET/CT 在FL 治療及預(yù)測(cè)預(yù)后中的價(jià)值

3.1 療效評(píng)估方法及預(yù)后相關(guān)參數(shù) 目前NHL 的18F-FDG PET/CT 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中，以DS 為基礎(chǔ)的Lugano 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為主。DS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：1 分，無(wú)殘留病灶；2 分，病灶SUVmax≤縱隔血池SUVmax；3 分，縱隔血池SUVmax＜病灶SUVmax≤肝臟血池SUVmax；4 分，病灶SUVmax＞肝臟血池SUVmax；5 分，病灶SUVmax高于肝臟SUVmax的2 倍以上。其中，1～3 分為18FFDG PET/CT 陰性，4～5 分為18F-FDG PET/CT 陽(yáng)性，DS-5 分較DS-4 分的FL 病人PFS 要短。另外，目前較多研究還采用ΔSUVmax、ΔMTV 和ΔTLG 進(jìn)行療效評(píng)估，分別通過(guò)計(jì)算基線及治療后18F-FDG PET/CT參數(shù)SUVmax、MTV、TLG 間的差值并除以基線參數(shù)獲得。治療前的腫瘤負(fù)荷可以作為預(yù)測(cè)治療效果及復(fù)發(fā)的重要因素[24]，但是目前沒(méi)有文獻(xiàn)證明MTV、TLG在預(yù)測(cè)FL 預(yù)后方面優(yōu)于SUVmax。

除以上代謝參數(shù)外，還有研究[25-26]表明靶病灶與肝臟的SUVmax比值（rPET）、距離最遠(yuǎn)的2 個(gè)病灶間的距離（Dmax）均可以作為免疫治療后疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，rPET 和Dmax越大則提示病人疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越大。rPET 定義為目標(biāo)病變SUVmax與肝右葉SUVmax之間的比值，能夠排除病人個(gè)體代謝差異導(dǎo)致的差別；而Dmax可以體現(xiàn)病灶累及的范圍，能與MTV 作為互補(bǔ)信息。這些新的代謝參數(shù)在FL 病人診治中的應(yīng)用價(jià)值需要進(jìn)一步的深入研究證實(shí)。

3.2 基線18F-FDG PET/CT Yang 等[27]對(duì)采取“觀察或等待”治療方案的低腫瘤負(fù)荷的無(wú)癥狀FL 病人進(jìn)行分析，病人開(kāi)始治療的中位時(shí)間是28 個(gè)月，當(dāng)基線18F-FDG PET/CT 的SUVmax＞9.5 和TLG＞145.0 g時(shí)，建議病人在1 年內(nèi)開(kāi)始接受治療。另一項(xiàng)回顧性研究[28]顯示，基線18F-FDG PET/CT 的MTV 和TLG 能識(shí)別早期高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展的病人，且均與等待治療時(shí)間之間顯著相關(guān)，而SUVmax與等待治療時(shí)間則不相關(guān)。由此可見(jiàn)，對(duì)于采取等待治療的無(wú)癥狀FL病人來(lái)說(shuō)，利用18F-FDG PET/CT 提供的代謝參數(shù)信息，可以識(shí)別短期內(nèi)需要治療的病人并進(jìn)行及時(shí)有效的治療。有研究[29]分析了FL 病人的基線18F-FDG PET/CT，SUVmax＞9.85 者的5 年P(guān)FS（46.36%）低于SUVmax＜9.85 者（85.63%），此外，基線MTV、TLG 也是PFS 和OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3.3 中期18F-FDG PET/CT 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤診療指南[30]推薦采用18F-FDG PET/CT 進(jìn)行中期及化療后療效評(píng)估，高級(jí)別FL 為Ⅰ類推薦（專家一致推薦），低級(jí)別FL 為Ⅱ類推薦（專家基本一致推薦，且爭(zhēng)議?。?。由于FL 發(fā)展隱匿且進(jìn)展緩慢，病程較長(zhǎng)，所以18F-FDG PET/CT 在FL 中的預(yù)后預(yù)測(cè)及療效評(píng)估中的價(jià)值僅見(jiàn)少量報(bào)道。有研究[31]對(duì)行3 個(gè)周期免疫治療后的FL 病人行中期18F-FDG PET/CT 檢查發(fā)現(xiàn)，SUVmax與PFS 呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)SUVmax＜3.15 時(shí)提示PFS 獲益。中期18F-FDG PET/CT 是評(píng)估FL 病人預(yù)后的重要手段，對(duì)FL 病人進(jìn)行中期療效評(píng)估時(shí)，18F-FDG PET/CT 陰性者的PFS 優(yōu)于陽(yáng)性者，ΔSUVmax陽(yáng)性的病人預(yù)后更差，ΔMTV＞66.3%和ΔTLG＞64.5%時(shí)病人有更好的PFS和OS[32-33]。

3.4 末期18F-FDG PET/CT 有研究[32]表明末期18FFDG PET/CT 對(duì)FL 病灶預(yù)后預(yù)測(cè)的敏感度和特異度分別為100%、99%，比其他預(yù)后因素（如臨床分期等）更有意義，SUVmax及其他代謝參數(shù)是PFS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。末期18F-FDG PET/CT 中采用的DS 評(píng)分是FL 病人PFS 和OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，當(dāng)DS≥4分時(shí)有較差的PFS 和OS[34]。18F-FDG PET/CT 進(jìn)行療效評(píng)估時(shí)應(yīng)區(qū)分?jǐn)z取增高灶的性質(zhì)，治療后的攝取增高灶往往由治療后炎癥造成，例如單獨(dú)的腸系膜攝取[35]。但也有研究者[36]對(duì)末期18F-FDG PET/CT 對(duì)FL 的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值持懷疑態(tài)度，主要是由于PFS結(jié)束的定義不夠嚴(yán)謹(jǐn)。國(guó)外一項(xiàng)多中心研究利用化療后PET/CT 評(píng)估FL 病人的預(yù)后，采用PET 完全緩解（PET complete response，PET-CR）替代PFS 預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)PET-CR 病人在特定時(shí)間后的無(wú)進(jìn)展生存和整體生存的概率更高，但PET-CR 與PFS 這2 個(gè)終點(diǎn)事件間沒(méi)有強(qiáng)相關(guān)性，所以對(duì)于FL 病人PFS的代替指標(biāo)仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)探討和研究[37]。FL 病人病情發(fā)展緩慢，生存時(shí)間長(zhǎng)，預(yù)后的長(zhǎng)期隨訪有一定困難，因此對(duì)PFS、OS 的研究仍需要進(jìn)一步的深入研究。

4 小結(jié)與展望

18F-FDG PET/CT 在FL 診斷和臨床分期中的作用已經(jīng)得到證實(shí)，與其他影像學(xué)檢查相比，其診斷敏感性和特異性最高，尤其對(duì)結(jié)外器官的診斷準(zhǔn)確性更高，能夠?qū)L 病人進(jìn)行更準(zhǔn)確的臨床分期，還有助于臨床治療方案的制定。18F-FDG PET/CT 可聯(lián)合BMB 來(lái)提高BMI 的檢出率，從而降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但還不能完全替代BMB。對(duì)于FL 不同病理分級(jí)來(lái)說(shuō)，18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)與分級(jí)、伴有組織學(xué)轉(zhuǎn)化之間是否存在相關(guān)性尚有爭(zhēng)議。基線18FFDG PET/CT 有助于篩選出進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的病人并及時(shí)治療干預(yù)；SUVmax、MTV、TLG 等參數(shù)是PFS 和OS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；在治療中期、末期的18F-FDG PET/CT 中，利用DS 為基礎(chǔ)的Lugano 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)FL 病人進(jìn)行療效評(píng)估、預(yù)測(cè)預(yù)后，從而及時(shí)指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。18F-FDG PET/CT 在FL 病人診治過(guò)程中的臨床研究會(huì)越來(lái)越多，臨床價(jià)值也會(huì)越來(lái)越明確。