王成棟，孫芳芳，杜雪梅*

心臟疾病是全球死亡率最高的疾病之一，其死亡人數(shù)占我國因疾病死亡人數(shù)的40%以上[1-2]。隨著國民生活方式的變化，以及加速的人口老齡化，心臟病患病率和發(fā)病率仍持續(xù)增高。心臟病的早期診斷和及時干預(yù)對于提高病人生活質(zhì)量、降低社會經(jīng)濟(jì)壓力具有重要意義。成纖維活化蛋白（fibroblast activated protein，F(xiàn)AP） 在活化的心肌成纖維細(xì)胞（cardiac fibroblasts, CF）中高表達(dá)，而活化的CF 又與心室重構(gòu)直接相關(guān)[3]?；罨腃F 是一個有吸引力的治療靶點，可以調(diào)節(jié)心肌重塑過程并改善心功能[4]。以FAP 為靶點的正電子發(fā)射體層成像（PET）/CT 成像方法可以評估心臟活化CF 水平。其具有無創(chuàng)性，且特異性、敏感性、準(zhǔn)確性均較高。目前已有多個研究組開展了靶向FAP 的PET/CT 成像分子探針的研究及臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化工作，本文綜述近年來靶向FAP PET/CT 成像在心臟疾病診斷中的研究進(jìn)展。

1 心肌纖維化機(jī)制

心肌梗死（myocardial infarction,MI）、肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病等多種心臟疾病的發(fā)生發(fā)展都涉及心肌纖維化。心肌纖維化是一種以CF 異常增殖、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）過度沉積及異常分布為特征的病理表現(xiàn)，是各類心臟疾病的重要病理特征之一，也是心功能障礙的重要誘因。CF 是健康心臟ECM 的來源，也是心臟病理改變的重要中介。在缺血、缺氧或炎癥刺激條件下，CF 受到自身分泌或旁分泌的促炎癥因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β 等或是促纖維化因子如醛固酮、血管緊張素-Ⅱ、內(nèi)皮素-1、轉(zhuǎn)化生長因子-β 等的刺激，以及胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子WT1、T-box-18/20 等的作用，會促進(jìn)CF 的活化。功能性CF 被活化并分化為肌成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出增殖和侵襲特性，并啟動修復(fù)性的愈合反應(yīng)。它們分泌大量的細(xì)胞因子、生長因子和膠原蛋白纖維，促進(jìn)心臟組織中纖維化瘢痕生成。心臟組織內(nèi)過度纖維化和活性成纖維細(xì)胞持續(xù)存在可導(dǎo)致基質(zhì)硬度增加和心功能異常，如左心室僵硬增加等風(fēng)險，從而降低心臟功能。此外，過量ECM 的存在可能會降低心肌對氧和營養(yǎng)的攝取和利用，損害心臟功能[5-7]。

2 心肌纖維化顯像劑及顯像機(jī)制

FAP 是一種同二聚體膜結(jié)合絲氨酸蛋白酶，具有胞內(nèi)和胞外可溶性截斷形式。正常情況下，CF 處于靜止?fàn)顟B(tài)，幾乎不表達(dá)FAP。當(dāng)心肌受到損傷或發(fā)生炎癥時，CF 被活化，并大量表達(dá)FAP[8]。因而針對心肌表達(dá)FAP 的顯像即是對心肌纖維化的可視化評估。

目前，針對FAP 表達(dá)的放射標(biāo)記FAP 抑制劑（FAP inhibitor,FAPI）已經(jīng)成功地在小鼠腫瘤模型和不同類型惡性腫瘤病人中應(yīng)用，并顯示出良好的顯像性能[9-10]。近年來，不同修飾結(jié)構(gòu)的放射性FAPI被不斷開發(fā)[11-12]，不僅大量應(yīng)用于臨床腫瘤病人的診斷，在心臟疾病以及其他疾病中的應(yīng)用前景亦被證實[13-14]。

3 放射性FAPI PET/CT 成像在心臟疾病中的應(yīng)用

3.1 MI MI 是指心肌缺血引起的心肌壞死，可引發(fā)心力衰竭（heart failure,HF）、心律失常等。MI 后，纖維化反應(yīng)在左心室重構(gòu)中發(fā)揮關(guān)鍵作用?；罨腃F 已被確定是這種修復(fù)反應(yīng)的中心介質(zhì)[3]。因而針對CF 及其表達(dá)產(chǎn)物FAP 的靶向顯像可以評估MI后心臟重構(gòu)。放射性FAPI PET/CT 成像作為一種新的檢測方式，比血清生物標(biāo)志物更直接、更可靠。但是，目前臨床應(yīng)用仍處于起步階段，動物實驗及臨床應(yīng)用案例仍在不斷進(jìn)行中，且病人心肌的樣本獲取又比較困難，臨床組織病理學(xué)的驗證仍是一大難題。

動物實驗方面，Varasteh 等[15]對大鼠MI 模型進(jìn)行68Ga-FAPI PET/CT 成像，這也是首次對MI 和心臟疾病的68Ga-FAPI PET/CT 成像探索。該結(jié)果顯示在冠狀動脈結(jié)扎后的第6 天，梗死區(qū)域出現(xiàn)了68Ga-FAPI 的攝取增高，而手術(shù)組大鼠遠(yuǎn)離梗死區(qū)的心肌以及假手術(shù)組的心肌始終保持示蹤劑的微量攝取。Qiao 等[16]的大鼠MI 模型68Ga-FAPI-04 PET/CT 成像中也在術(shù)后第6 天獲得與Varasteh 等研究一致的發(fā)現(xiàn)。同時Qiao 等延長了實驗的進(jìn)程至心肌梗死后35 d，并采用68Ga-FAPI-04 PET/CT 成像對MI 術(shù)后修復(fù)性纖維化動態(tài)變化進(jìn)行驗證。FAPI PET 影像與大鼠心臟組織切片F(xiàn)AP 免疫熒光染色結(jié)果相符合，MI 發(fā)生后3 d FAP 開始表達(dá)，此時FAPI 影像也顯示出與對照組的差異。隨著時間的變化，F(xiàn)AP 的表達(dá)在第6 天達(dá)到高峰，PET 影像也顯示出最高的FAPI 攝取。在第28-30 天，F(xiàn)API 顯像圖片變?yōu)橥耆年幮裕庖邿晒庖诧@示FAP 表達(dá)消失。同時心臟組織切片整體的免疫熒光染色結(jié)果與68Ga-FAPI 的放射自顯影結(jié)果非常吻合。放射性68Ga-FAPI-04 PET/CT 能夠?qū)崿F(xiàn)對MI 大鼠梗死區(qū)域的準(zhǔn)確、特異和動態(tài)判斷，但是仍缺少關(guān)于驗證MI 中心區(qū)域以及邊緣區(qū)域CF 表達(dá)FAP 機(jī)制的研究。

在臨床應(yīng)用方面，Siebermair 等[17]研究了32 例進(jìn)行癌癥分期病人的68Ga-FAPI PET/CT 心臟影像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有6 例（18.8%）顯示局灶性心肌的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）為7.1±4.8、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmean）為5.2±4.0，明顯高于背景和遠(yuǎn)端心肌的SUVmax（2.2±0.6）和SUVmean（1.6±0.4）。同時，局灶性心肌示蹤劑攝取組遠(yuǎn)端心肌的SUVmax為2.2±0.6、SUVmean為1.6±0.4，均高于非局灶性心肌示蹤劑攝取組（SUVmax：1.5±0.4 和SUVmean：1.2±0.3），表明這些病人的整個左心室在重構(gòu)，這一點在動物實驗中未被發(fā)現(xiàn)。在其中的3 例冠心病病人中，主要病變心肌的面積與這些病人的局部FAPI 攝取也有良好的相關(guān)性。在已知心血管危險因素的病人中觀察到局灶性富集更多，局部炎癥反應(yīng)或間歇性局部缺血可能是這種局部68Ga-FAPI 信號積累的解釋[18]。對于MI 治療預(yù)后的監(jiān)測，68Ga-FAPI PET/CT 亦能發(fā)揮優(yōu)勢，不論是接受再灌注治療后11 d 內(nèi)、治療1 個月后或者是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后病人，放射性FAPI PET/CT 成像均顯示梗死區(qū)域68Ga-FAPI 攝取增高，但是相較于心臟MR（CMR），放射性FAPI PET/CT成像比CMR 成像能檢出更多受累心肌，有高估實際梗死區(qū)面積的可能性[19-22]。同時在臨床應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)，MI 后成熟的瘢痕組織是不攝取示蹤劑的，提示放射性FAPI PET/CT 成像在MI 早期診斷中的重要價值[19]。綜上，放射性FAPI PET/CT 無創(chuàng)成像可以在心肌纖維化發(fā)生初期明確診斷，在分子水平上提供研究心臟重塑的方法，動態(tài)監(jiān)測纖維化進(jìn)程，可指導(dǎo)醫(yī)生適時干預(yù)，防止過度纖維化引起的HF。同時進(jìn)行PET/MRI可以從MRI 中獲得更多的信息以提高診斷準(zhǔn)確度，識別需要預(yù)防性干預(yù)的早期重塑表現(xiàn)，因而建議有條件的單位補(bǔ)充PET/MRI 診斷。

3.2 腫瘤心臟病 惡性腫瘤在治療過程中病人很可能同時發(fā)生多器官不良事件，如心臟病[23]。心臟毒性常在接受胸部放射治療和化學(xué)治療期間或治療后發(fā)生，包括心肌病、血栓、高血壓、左心室功能不全。一些化療藥物，如長春堿、蒽環(huán)類藥物、拉米珠單抗、曲妥珠單抗、環(huán)磷酰胺和5-氟尿嘧啶等，都可能增加腫瘤病人發(fā)生心臟病的風(fēng)險[24]。

放射性FAPI PET/CT 可為腫瘤放化療過程中產(chǎn)生的心臟毒性以及心肌損傷提供一種無創(chuàng)、即時和無偏差的診斷方法[11]。Totzeck 等[25]報道了1 例67歲男性胰腺導(dǎo)管腺癌病人的68Ga-FAPI PET/CT 心臟成像，在接受了多種抗腫瘤藥物的化療方案后，病人PET/CT 影像顯示左心室心肌的大量示蹤劑攝取。有些研究[18-19,26]也發(fā)現(xiàn)放射性FAPI 的攝取增高與既往接受蒽環(huán)類藥物或烷基化劑治療，亦或是接受免疫檢查點抑制劑治療均具有相關(guān)性。放療相關(guān)腫瘤心臟病方面，Wei 等[27]首次使用18F-FAPI-04 PET/CT 對放射相關(guān)腫瘤心臟病進(jìn)行了系統(tǒng)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同步放化療治療后，病人心肌示蹤劑攝取的組織與血液比明顯增高（治療后：1.88±0.70；治療前：1.53±0.53），提示心肌損傷和重構(gòu)。在放射性治療-腫瘤心臟病大鼠模型中，從輻射暴露后的第2周開始，損傷心肌中示蹤劑攝取顯著增加，并在第5周達(dá)到峰值。與遠(yuǎn)端心肌相比，在受損心肌中觀察到更強(qiáng)的示蹤劑攝取，且早于心臟超聲檢查左室射血分?jǐn)?shù)的變化，提示18F-FAPI-04 PET/CT 具有先于左室射血分?jǐn)?shù)變化前早期監(jiān)測輻射心肌損傷的臨床潛力。動物組織切片實驗中，放射自顯影結(jié)果顯示18F-FAPI-04 的攝取主要在受損心肌組織中（平均強(qiáng)度為:1 250.00±84.46），而在遠(yuǎn)端未受累心肌組織中未發(fā)現(xiàn)明顯的攝?。ㄆ骄鶑?qiáng)度為:493.80±49.74），Masson 和HE 染色顯示的病灶位置與動物PET/CT成像結(jié)果也是相匹配的。同時，免疫組化結(jié)果顯示輻照后心臟的FAP 表達(dá)明顯高于對照組。Heckmann等[18]研究發(fā)現(xiàn)放射性FAPI 示蹤劑的攝取增高與既往胸部放射治療（OR=3.5，P=0.024）呈正相關(guān)，而且1 例食管癌病人在靠近心臟的位置予以放射治療后顯示心肌FAPI 強(qiáng)度顯著增加。但Siebermair 等[17]研究發(fā)現(xiàn)1 例早期接受胸部放射治療的病人（累積劑量為1.04 Gy）未表現(xiàn)出局灶性FAPI 示蹤劑攝取，與前述研究結(jié)果相悖，這可能是由于治療時間久遠(yuǎn)，心肌損傷已經(jīng)修復(fù)完全。放射性FAPI 示蹤劑最先開發(fā)出來是用在腫瘤診斷和分級中，對心臟疾病的診斷和預(yù)后監(jiān)測效果已經(jīng)初步顯現(xiàn)，使用放射性FAPI 示蹤劑對腫瘤診斷的同時，能否對腫瘤放化療所引起的腫瘤心臟病實現(xiàn)早診和監(jiān)測治療是值得探討和期待的。但是腫瘤治療過程中相關(guān)心肌病的發(fā)病率較低（約為1.4%）[21]，而且這種新型綜合征的表型具有高度的可變性，因此明確診斷仍然具有挑戰(zhàn)性。

3.3 HF HF 是一種由多種因素引起的心臟結(jié)構(gòu)或功能異常的慢性進(jìn)行性臨床綜合征。隨著病情進(jìn)展，HF 病人的生存期降低，可被視為心血管“惡性腫瘤”[28]。心臟損傷后，CF 開始通過分泌過量的ECM 重塑心肌，導(dǎo)致組織硬度增加，順應(yīng)性降低。有創(chuàng)的心肌內(nèi)膜活檢和MRI 可用于評估CF 密度和病理，但是不能在疾病早期發(fā)現(xiàn)病理性CF。

目前，關(guān)于HF 的放射性FAPI PET/CT 應(yīng)用仍局限于動物實驗研究，臨床研究甚少。但是相關(guān)發(fā)現(xiàn)也足以證實其在HF 疾病中的診斷前景。Wang 等[29]使用68Ga-FAPI-04 PET/CT 對高血壓型HF 大鼠模型（主動脈縮窄術(shù)）的心臟纖維化進(jìn)行可視化研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在術(shù)后的第2 周就出現(xiàn)了相較于假手術(shù)組的68Ga-FAPI-04 攝取，第4 周和第8 周更是始終保持高攝取狀態(tài)，且最后也通過FAP 免疫組化等實驗進(jìn)行了驗證。Song 等[30]對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的HF 大鼠模型進(jìn)行了68Ga-FAPI PET/CT 成像實驗，研究發(fā)現(xiàn)HF 組大鼠心臟在實驗第7 天68Ga-FAPI的攝取達(dá)到峰值，隨時間的推移，心肌68Ga-FAPI 的攝取不斷減弱，而心肌纖維化程度和心肌損傷程度仍不斷增加。放射自顯影結(jié)果顯示，HF 組大鼠68Ga-FAPI 吸收量在第7、14 天逐漸升高，在第21及28 天減少。FAP 免疫熒光染色結(jié)果顯示FAP 表達(dá)在第7 天達(dá)到峰值，第21 天開始下降，第28 天已檢測不到。Masson 和HE 染色結(jié)果也顯示HF 組大鼠在0～28 d 纖維化程度增加。因而，68Ga-FAPI 攝取結(jié)果與心肌Masson 染色和FAP 免疫熒光染色結(jié)果是一致的。造成HF 的原因是多樣的。盡管主動脈縮窄術(shù)或異丙腎上腺素誘導(dǎo)的HF 動物模型對于揭示HF 的原因是非常有意義的，但仍有其局限性，因此迫切需要在臨床應(yīng)用中探索經(jīng)驗?？傊?，放射性FAPI PET/CT 可以監(jiān)測HF 早期成纖維細(xì)胞的動態(tài)變化，可較好地預(yù)測非缺血性HF 預(yù)后。

3.4 肺動脈高壓 肺動脈高壓（pulmonary hypertension,PAH）是一種由多因素引起的疾病，其特征是肺血管阻力增加導(dǎo)致右心室負(fù)荷升高，右心室肥厚和適應(yīng)性纖維化不斷發(fā)生并最終導(dǎo)致右心室功能衰竭。使用傳統(tǒng)的心臟成像（包括超聲心動圖、CT和CMR）評估右心室功能較困難，因為右心室具有復(fù)雜的新月形幾何形狀，具有小梁結(jié)構(gòu)和非常薄的游離壁[31]。有關(guān)PAH 所致心肌纖維化的68Ga-FAPI PET/CT 診斷報道仍較少，但大多數(shù)研究的結(jié)果和結(jié)論基本一致。右心室游離壁、右心房整體以及右心室插入點均可見顯著攝取68Ga-FAPI[32]。示蹤劑攝取程度與右心室面積變化分?jǐn)?shù)、三尖瓣環(huán)收縮期位移以及N 端B 型利鈉肽水平均有顯著相關(guān)性[31,33]。以上研究表明，68Ga-FAPI PET/CT 成像可能是評估PAH 病人右心室纖維化重塑的一種有前途和獨(dú)特的方法，但由于研究的病人數(shù)量有限，與CMR 成像的關(guān)系仍需要進(jìn)一步的研究。

3.5 肥厚型心肌病與擴(kuò)張型心肌病 肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy, HCM）是一種常染色體顯性疾病，其特征為心室肥厚，而無其他病因引起心臟負(fù)荷過重，其中心肌纖維化是HCM 的病理學(xué)特征[34-35]。針對HCM 的18F-FAPI PET/CT 成像已有系統(tǒng)性的臨床研究，Wang 等[36]通過對50 例HCM病人的18F-FAPI PET/CT 影像研究發(fā)現(xiàn)，左室心肌18F-FAPI 攝取顯著且不均勻，均高于22 例健康對照組，18F-FAPI 攝取的平均靶與背景比分別為8.8和2.1。在HCM 病人中，對比CMR 影像顯示18FFAPI 攝取的節(jié)段顯著多于心肌肥厚節(jié)段的數(shù)量，大量的非肥厚節(jié)段也顯示18F-FAPI 攝取[37]。法布里病病人不僅在左心室均觀察到顯著且不均勻的18FFAPI 攝取，右心室也有同樣表現(xiàn)[38]。Shi 等[39]報道了1 例非缺血性擴(kuò)張型心肌病的68Ga-FAPI-04 PET/CT 影像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心臟攝取68Ga-FAPI-04 顯著，左室下壁攝取最明顯。以上研究表明，放射性FAPI PET/CT 相對于CMR 不僅可為心肌病提供早期和補(bǔ)充的信息，而且可為抗炎或靶向治療減少成纖維細(xì)胞活化提供分子證據(jù)。18F-FAPI 顯像比CMR 能識別更多受累心肌，有助于了解肥厚心肌以及擴(kuò)張心肌的發(fā)病機(jī)制。

3.6 心肌淀粉樣變 輕鏈型淀粉樣變是一種罕見但危及生命的疾病，心臟受累在受累器官中預(yù)后最差，早期識別心臟受累可以及時進(jìn)行干預(yù)，防止不可逆的心肌重構(gòu)。Guo 等[40]報道1 例經(jīng)心臟MR 診斷為心肌淀粉樣變的女性病人，在行68Ga-FAPI PET/CT 檢查后，顯示增厚的左心室心肌彌漫性和不均勻的68Ga-FAPI 攝取。Xi 等[41]對1 例輕鏈型心臟淀粉樣變病人進(jìn)行18F-FAPI 顯像，并進(jìn)行CMR 檢查，結(jié)果顯示雙心室心肌攝取顯著但不均勻，在心尖前壁攝取最高（SUVmax=3.7）；此外，還觀察到雙房心肌輕度攝?。⊿UVmax=2.6）。以上2 例報道進(jìn)一步證明了放射性FAPI PET/CT 成像在檢測心肌淀粉樣變心房成纖維細(xì)胞激活的能力，但均為個案報道，仍需要大量臨床研究來驗證。

3.7 其他心臟疾病 除應(yīng)用于常見的心臟病外，放射性FAPI 也應(yīng)用于其他罕見的心臟病。Lin 等[42]報道了1 例高血壓病人心臟的68Ga-FAPI PET/CT 彌漫攝取，在給予一定的改善心臟重構(gòu)等藥物治療后病人癥狀改善。Kupusovic 等[43]回顧性分析了經(jīng)冷凍消融和射頻技術(shù)行肺靜脈隔離（pulmonary vein isolation, PVI）術(shù)后病人的左心房肺靜脈區(qū)68Ga-FAPI 的攝取情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)PVI 病人中示蹤劑攝取增加[SUVmax：4.3±2.2，標(biāo)準(zhǔn)攝取峰值（SUVpeak）：2.9±1.4]，而在對照組中沒有攝?。⊿UVmax：1.6±0.2，SUVpeak：1.3±0.2），且與射頻病人（SUVpeak：2.5±0.8）比，冷凍消融病人的攝取值（SUVpeak：4．4±1.5）更高，表明在心肌熱損傷后特異性的成纖維細(xì)胞激活。但該回顧性研究有一些局限性，首先沒能夠提供組織學(xué)驗證，而且在消融前沒有進(jìn)行68Ga-FAPI PET/CT，因此無法區(qū)分術(shù)后攝取和潛在的術(shù)前局部成纖維細(xì)胞激活之間的差異。未來的研究有必要評估這種方式是否有助于更好地理解PVI 后心房顫動復(fù)發(fā)的機(jī)制。Si 等[44]報道1 例罕見的嗜酸性粒細(xì)胞白血病合并進(jìn)展性嗜酸性心肌炎且有心內(nèi)血栓病人的18F-FAPI-04 PET/CT 影像，通過指導(dǎo)和監(jiān)測18F-FAPI PET/CT 成像，并聯(lián)合多模態(tài)成像技術(shù)，獲得了心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)早期成纖維細(xì)胞激活變化的可視化影像，后期經(jīng)抗纖維化治療，取得了良好的臨床療效。

4 小結(jié)與展望

心臟疾病發(fā)生發(fā)展過程中，活化的CF 在心臟重塑過程中發(fā)揮作用，F(xiàn)AP 作為活化的CF 穩(wěn)定表達(dá)蛋白，在心肌發(fā)生損傷時大量表達(dá)，靶向FAP 的放射性FAPI PET/CT 成像對于監(jiān)測心臟疾病中的CF 的活化具有顯著優(yōu)勢。損傷心肌對放射性FAPI的攝取也與FAP 的表達(dá)水平呈正相關(guān)。活化成纖維細(xì)胞的無創(chuàng)FAPI PET/CT 成像可憑借其獨(dú)特的方式來反映心臟疾病發(fā)展過程中心臟重塑隨時間的變化，并能夠?qū)Ψ乐剐呐K功能進(jìn)行性下降的治療干預(yù)措施進(jìn)行評價。但是，相關(guān)疾病的臨床病例仍較少，缺乏一定的系統(tǒng)性，臨床研究有一定的特殊性；動物模型的臨床前研究不能完全代表臨床應(yīng)用，因此放射性FAPI PET/CT 要在臨床中發(fā)揮真正實力仍有很多問題亟待解決。同時，隨著心臟疾病不斷被重視，其分類更為細(xì)化，包括糖尿病心肌病、代謝性心肌病和射血分?jǐn)?shù)保留型HF 在內(nèi)的心臟疾病，其臨床診斷和預(yù)后監(jiān)測都需要更為精準(zhǔn)的手段。因此，未來需要更多的核藥學(xué)、核醫(yī)學(xué)及臨床醫(yī)生的鼎力合作，最大程度發(fā)揮放射性FAPI PET/CT 的臨床效能，助力心臟病和其他疾病的精準(zhǔn)診療。