高璐陽，羅 勤，趙智慧，趙 青，柳志紅

中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院 國家心血管病中心 國家心血管疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100037

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是一種復雜的慢性血栓栓塞性疾病，由機化的血栓引起肺動脈狹窄或阻塞，血流重新分布以及肺微血管床重構，導致肺動脈壓力和肺血管阻力(pulmonary vascular resis-tance，PVR)進行性升高，最終引發(fā)右心衰竭甚至死亡[1]。肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(pulmonary endarterectomy，PEA)被認為是 CTEPH 的首選治療方法，然而約40%的CTEPH患者由于遠端病變或術后出現(xiàn)肺動脈高壓無法進行PEA手術[2]。球囊肺動脈成形術(balloon pulmonary angioplasty，BPA)是在血管造影引導下使用合適大小的球囊逐級擴張并打開狹窄或閉塞肺血管的導管介入技術，能夠為無法接受PEA手術的CTEPH患者提供新的治療選擇[3]。本文就BPA臨床治療及術后并發(fā)癥的預測、BPA與PEA聯(lián)合治療、BPA與利奧西呱聯(lián)合治療等方面的最新研究進展作一綜述，以期為CTEPH患者臨床治療方案的選擇提供參考。

1 BPA臨床治療及術后并發(fā)癥預測

1.1 BPA臨床治療

1988年，Voorburg等[4]首次采用BPA治療1例30歲男性CTEPH患者，術后血流動力學參數(shù)明顯改善，且除一過性肺水腫外未發(fā)生其他并發(fā)癥。而Feinstein等[5]在2001年采用BPA治療18例CTEPH患者，61%(11/18)的患者術后出現(xiàn)再灌注性肺水腫。此后十余年間BPA治療未有進展，直至2012年，Kataoka等[6]報道了28例CTEPH患者在BPA術后半年至1年的隨訪中血流動力學參數(shù)明顯改善，此后Mizoguchi等[7]對BPA治療方法進行改良，在保證治療安全性的同時提高了療效。2022年歐洲肺動脈高壓診治指南推薦不可手術或PEA術后出現(xiàn)肺動脈高壓的CTEPH患者可采用BPA治療[3]。此類患者入院時應停用華法林，改用低分子肝素進行治療，并將激活全血凝固時間(activated clotting time，ACT)控制在250～300 s，且需維持血流動力學、右心功能穩(wěn)定，必要時可選擇血管擴張劑、正性肌力藥及利尿劑進行治療。BPA治療應秉持“分次逐級擴張”的原則，即依次選用由小到大的球囊，擴張由少至多的血管，以達到改善血流動力學、心肺功能及長期預后的治療效果，并避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生[8-9]。

1.1.1 改善血流動力學

Ogawa等[10]研究表明，約80.8%(249/308)的CTEPH患者術后平均肺動脈壓力(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)降低，63.6%(196/308)的患者在最后一次BPA操作后mPAP由基線時(43.2±11.0)mm Hg降至(24.3±6.4)mm Hg，隨訪時降至(22.5±5.4)mm Hg。Kennedy等[11]的一項薈萃分析表明，BPA術后mPAP下降13.2(11.8，14.7)mm Hg，PVR下降311(271，350)dynes/sec/cm5。此外，Brenot等[12]在一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，接受BPA治療的CTEPH患者mPAP和PVR在前21個月分別下降22%和37%，而在后21個月分別下降30%和49%，表明BPA對血流動力學改善的程度隨著操作次數(shù)的增多而增加，提示BPA的療效與術者經(jīng)驗積累相關。

1.1.2 改善心肺功能

Jansa等[13]研究表明，BPA術后美國紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級為Ⅰ/Ⅱ級患者比例為79%，較基線時(Ⅰ/Ⅱ級患者比例為4%)顯著改善(P<0.001)，6分鐘步行距離(6-minute walk distance，6MWD)較基線時增加54.3 m(P<0.001)。Umemoto等[14]研究發(fā)現(xiàn)，mPAP較低的CTEPH患者BPA術后6MWD增加與肺動脈順應性增加有關，提示6MWD可反映BPA對此類患者運動耐量的改善程度。Jin等[15]對10例接受4～14次BPA手術的患者進行分析，在接受最后一次BPA手術后，患者的世界衛(wèi)生組織功能分級(World Health Organization functional class，WHO-FC)、峰值攝氧量、6MWD均有所改善。Yamasaki等[16]報道，BPA術后右心房縱向應變較術前增大(42.7%比32.4%)，心房儲備功能恢復，這與腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和PVR的改善相關。

1.1.3 改善長期預后

2019年，法國一項單中心研究表明184例無法手術的CTEPH患者在接受BPA治療后有7例死亡，其中4例在圍術期內(nèi)死亡，1年和3年生存率分別為97.3%和95.1%[12]。2021年國內(nèi)研究顯示，CTEPH患者在BPA術后1年、3年、5年和7年的預計生存率分別為96.7%、88.1%、70.0%和70.0%[17]。此外，Velázquez等[18]研究表明，155例患者在BPA術后1、3年的預計生存率分別為90.5%和82.8%，且70歲以上患者的生存率不低于70歲以下患者。

1.2 BPA術后預測指標

1.2.1 BPA術后結(jié)局預測

為降低術后并發(fā)癥的發(fā)生風險，BPA 通常需要分階段進行治療，每次治療的肺血管數(shù)量有限，大約需要3～10次操作后才可達到理想的血流動力學結(jié)果[19]。因此，患者基線數(shù)據(jù)對于手術規(guī)劃及預測療效具有重要的臨床意義。

(1)一氧化碳彌散量(diffusing capacity of the lungs for CO，DLCO)

Li等[20]研究發(fā)現(xiàn)BPA術后有反應型患者(指術后mPAP<30mm Hg或PVR下降≥30%)的DLCO先下降隨后回到基線水平，而無反應型患者DLCO持續(xù)升高，且基線 DLCO<70% 和 ΔDLCO>6% 可以獨立預測BPA治療效果不佳，提示DLCO有助于識別 BPA 術后血流動力學結(jié)果不理想的患者。

(2)肺通氣灌注顯像

Wang等[21]報道，BPA患者術后肺灌注缺損百分比(percentage of perfusion defects，PPDs%)顯著改善，尤以右肺上葉為著，提示其可作為術后結(jié)局預測指標之一。Kriechbaum等[22]研究顯示，N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)下降<53%和中段心房利鈉肽下降<24%，提示右心室射血分數(shù)(right ventricular ejection fraction，RVEF)在BPA術后改善程度有限，二者與術后 RVEF的改善程度呈負相關，表明其可作為BPA術后右心功能恢復情況評估指標[23]。1分鐘心率恢復(heart-rate recovery at 1 min，HRR1)作為衡量心臟自主神經(jīng)功能的指標，在BPA術后7 d即增加，并在隨訪期間保持增長趨勢，這與NT-proBNP、mPAP和PVR的改善相關，提示HRR1可預測BPA術后結(jié)局[24]。CTEPH患者BPA術后是否出現(xiàn)右心功能不全是影響術后結(jié)局的重要因素。

(3)胸膜下灌注評估

胸膜下灌注評估分為灌注正常和灌注不良(poor subpleural perfusion，PSP)，后者指胸膜下空間的所有肺段沒有灌注或沒有最低限度的灌注，提示肺血管存在彌漫性遠端血栓形成，是BPA術后結(jié)局的重要預測指標。Taniguchi等[25]發(fā)現(xiàn)BPA術后無反應型患者中有46.7%存在PSP，而反應型患者PSP占比僅為13.9%。此外，相較于灌注正常者，存在PSP的患者支氣管動脈總橫截面積更少，這表明支氣管-肺吻合在維持血栓下游的肺毛細血管床開放方面發(fā)揮了關鍵作用。

(4)CXC趨化因子配體10(CXC chemokine-ligand-10，CXCL10)

Hong等[26]研究發(fā)現(xiàn)，CTEPH患者血漿中CXCL10水平顯著高于健康人，且在BPA術后會大幅下降。進一步研究發(fā)現(xiàn)，BPA治療前后CXCL10水平與血流動力學參數(shù)(如mPAP、sPAP、RAP等)呈正相關，因此CXCL10水平的變化可在一定程度上反映BPA術后血流動力學改善情況。

1.2.2 BPA術后并發(fā)癥預測

BPA術后的主要并發(fā)癥包括再灌注性肺水腫(reperfusion pulmonary edema，RPE)及肺損傷，預測指標包括以下幾種。

(1)肺水腫預測指數(shù)(pulmonary edema predictive scoring index，PEPSI)

當患者mPAP>40 mm Hg和/或 PVR>7 WU時，RPE的發(fā)生率明顯增加[27]，高達53%～60%，出現(xiàn)RPE后圍術期死亡率為0～10%[28]，PEPSI(治療血管總肺血流分級評分變化分數(shù)×基線PVR)可作為RPE的預測指標[29]，而患者術前PVR可作為參考決定本次BPA術中需要開通的血管數(shù)量與程度，從而減少RPE發(fā)生。

(2)mPAP

肺損傷與血管病變種類及術中操作相關，發(fā)生率為0～7%，常導致出血、血腫、肺動脈夾層等，最終可能導致呼吸衰竭[27，30]，基線時的mPAP可作為肺損傷的重要預測指標[31]。Rodgers等[32]開展的一項多因素分析研究顯示，mPAP、PVR、CO、NT-proBNP、治療的總血管數(shù)與總閉塞病變數(shù)、BPA總操作數(shù)均能預測急性肺損傷的發(fā)生。

(3)可溶性生長刺激表達基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)

sST2是白介素受體家族成員之一，已被證實可用于評估心衰的不良結(jié)局[33]。Banaszkiewicz等[34]報道，發(fā)生并發(fā)癥的CTEPH患者較未發(fā)生并發(fā)癥者術后24 h的sST2水平顯著增高，提示sST2水平可作為BPA術后并發(fā)癥的預測指標。

(4)CT檢查

CTEPH患者的肺血管病變分為網(wǎng)狀、環(huán)狀、突然狹窄和閉塞性病變4種類型，其中僅閉塞性病變與BPA術后并發(fā)癥的發(fā)生相關[35]。提示對于病變嚴重的患者，可優(yōu)先處理網(wǎng)狀、環(huán)狀病變，待患者情況好轉(zhuǎn)后，再治療閉塞性病變。Ikeda等[35]對112次BPA術中發(fā)生的93例出血事件進行分析發(fā)現(xiàn)，肺血管造影僅識別出21例(22.6%)，余72例均在CT檢查中發(fā)現(xiàn)。因此，針對閉塞性病變的患者可在BPA術后進行CT檢查，以避免BPA術后并發(fā)癥的發(fā)生。

此外，BPA術后心電圖QRS時限延長可能是BPA術后右心功能恢復不良的預測因素[36]。BPA術后主肺動脈直徑和右心房直徑減小也可作為mPAP下降程度的預測因素[37]。近年來，研究者仍在不斷探索新的生物標志物用于預測BPA術后結(jié)局。

2 BPA與PEA聯(lián)合治療

PEA能夠去除肺動脈內(nèi)慢性纖維化的機化血栓，直接解決原發(fā)病灶，是CTEPH患者的首選治療方法[38]。一項納入54項研究的薈萃分析顯示，接受BPA治療的患者相較于接受PEA治療的患者生存率更高、并發(fā)癥更少、活動耐量恢復更顯著，而后者相較于前者，其血流動力學改善更顯著[39]。但PEA的療效取決于CTEPH的嚴重程度以及病灶的具體位置[40]，對于不符合PEA適應證(如遠端血管病變)、可接受PEA治療但風險較高、接受PEA 術后持續(xù)/復發(fā)肺動脈高壓的患者，可考慮改用或聯(lián)合BPA進行治療。

聯(lián)合治療可分為BPA序貫PEA 治療和PEA序貫BPA治療。對于高危CTEPH患者，經(jīng)全方位評估后可先進行BPA治療以降低PVR從而控制外科手術的風險，再進行PEA手術[41]，術后需對患者進行審慎評估(包括但不限于肺動脈CT血管造影)。有研究者建議對于同時具有近端病變及遠端網(wǎng)狀病變CTEPH患者可在PEA術后接受BPA序貫治療[38]。一項前瞻性研究表明，PEA術后殘余肺動脈高壓的患者在接受BPA治療后3個月，6MWD、mPAP、PVR、WHO-FC、心指數(shù)等指標均顯著改善，證實了BPA對治療PEA術后持續(xù)/復發(fā)肺動脈高壓的有效性[42]，但額外的介入操作可能會導致并發(fā)癥的發(fā)生[43]。

3 BPA與利奧西呱聯(lián)合治療

利奧西呱是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，作為肺動脈高壓靶向藥物能夠介導血管舒張功能的NO通路，可用于治療遠端血管閉塞無法手術的CTEPH患者，或BPA、PEA術后持續(xù)/復發(fā)性CTEPH患者[44]。多項非隨機對照研究顯示，利奧西呱與BPA均能改善患者的運動耐量和血流動力學參數(shù)、延長6MWD，盡管BPA可在更大程度上改善上述指標，但其具有一定的手術相關風險，二者在改善心輸出量和心指數(shù)方面無明顯差異[45-47]。日本一項隨機對照研究結(jié)果與之相似，該研究將61例無法手術的CTEPH患者分為BPA組(32例)和利奧西呱組(29例)進行治療，1年后隨訪時發(fā)現(xiàn)，與利奧西呱組比較，BPA組mPAP下降更明顯，因此，可選擇經(jīng)驗豐富的術者對該類患者進行BPA治療，以防止并發(fā)癥的發(fā)生[48]。

利奧西呱可單獨使用，也可與BPA聯(lián)合治療，二者聯(lián)合治療較單獨治療效果更好，不良事件發(fā)生率更低。Aoki等[49]比較了BPA序貫利奧西呱與BPA單獨治療的療效，結(jié)果顯示，與BPA單獨治療比較，BPA序貫利奧西呱組的心輸出量、PVR均得到明顯改善，mPAP/心排量的斜率顯著降低，對患者的血流動力學與運動耐量均有積極影響[50]，且更適用于對BPA治療反應不良的患者[1]。Wiedenroth等[51]研究發(fā)現(xiàn)，接受利奧西呱的患者血流動力學與運動耐量得到改善，隨后接受BPA治療可進一步獲益。然而，起始治療選用BPA或利奧西呱目前尚存有爭議。法國的一項多中心隨機對照研究納入 105例CTEPH患者，將其隨機分為BPA組和利奧西呱組進行治療，BPA組在治療26周后PVR下降至基線的39.9%(利奧西呱組PVR下降至基線的66.7%)，不良反應發(fā)生率為42%且多為肺損傷，而利奧西呱組不良反應發(fā)生率為9%且多伴有暈厥的嚴重低血壓。此外，該研究在治療第27周時對兩組進行為期26周的序貫聯(lián)合治療(即BPA序貫利奧西呱或利奧西呱序貫BPA治療)，發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合治療第26周時BPA序貫利奧西呱組患者的PVR略高于利奧西呱序貫BPA組[52]，而利奧西呱序貫BPA組較BPA序貫利奧西呱組BPA相關嚴重不良事件發(fā)生率更低，這表明利奧西呱序貫BPA治療，可降低BPA并發(fā)癥的發(fā)生率。

4 小結(jié)與展望

BPA為無法接受外科手術或術后殘余肺動脈高壓的CTEPH患者帶來了治療希望。目前已有諸多研究證實BPA能夠改善患者的血流動力學、運動耐量、功能狀態(tài)等指標，但其作為有創(chuàng)手術，如醫(yī)生經(jīng)驗不足，則可能因操作不當而導致并發(fā)癥的發(fā)生。因此，未來仍需針對BPA的治療目標[包括血流動力學恢復、右心室功能改善、從靜息到運動mPAP/心排量斜率>3 mm Hg/(L·min)、生活質(zhì)量提高等]、不同年齡的患者是否要達到同樣的治療目標等方面進行探索研究，應著重建立CTEPH患者多模式治療方案，將BPA、PEA聯(lián)合靶向藥物對此類患者進行治療，以期獲得最佳治療效果。

作者貢獻：高璐陽負責文獻檢索及論文撰寫；羅勤、趙智慧、趙青負責論文修訂；柳志紅負責提供論文寫作思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突