唐芳,鄒舒鵬,張錦文,陳云舟

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430030)

奈達(dá)鉑屬第二代有機(jī)鉑類抗腫瘤藥,結(jié)構(gòu)式為順鉑分子上的2個(gè)氯離子被替換為乙醇酸,其優(yōu)點(diǎn)在于化學(xué)穩(wěn)定性較高、水溶性好、抗腫瘤活性強(qiáng)等。與一代化療藥順鉑相比,其毒性和胃腸道反應(yīng)也較低,耳毒性和神經(jīng)毒性少見(jiàn)。但目前奈達(dá)鉑使用中仍存在不良反應(yīng)(adverse drug reation,ADR)甚至嚴(yán)重不良反應(yīng)(serious adverse drug reaction,SADR)的發(fā)生。為了提升臨床化療方案的安全性,本研究作者采取回顧性分析,對(duì)近十年我院上報(bào)至國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的奈達(dá)鉑相關(guān)的SADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[1]。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 回顧性分析2012年1月-2021年12月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院注射奈達(dá)鉑后發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)90例患者臨床資料。

1.2方法

1.2.1病例的納入與排除 納入所有的病例均為藥物導(dǎo)致的SADR,其臨床表現(xiàn)為用藥后不同系統(tǒng)出現(xiàn)的嚴(yán)重?fù)p傷,排除原患疾病及食物的影響,排除病程資料不全(用藥信息不全,臨床表現(xiàn)描述不清楚)的病例。

1.2.2關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 納入可能、很可能和肯定相關(guān)的SADR病例,嚴(yán)重不良反應(yīng)因果關(guān)系判定標(biāo)準(zhǔn),采用由原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心推薦的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[2],即肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)和無(wú)法評(píng)價(jià)。

1.2.3分析項(xiàng)目 發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患者的性別、年齡、原患疾病、藥品用法用量等基礎(chǔ)情況,以及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間和臨床表現(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[3]。

1.2.4數(shù)據(jù)處理方法 采用Excel軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性結(jié)果 90例SADR的轉(zhuǎn)歸結(jié)果見(jiàn)表1。依據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性原則,肯定35例,很可能49例,可能6例。

表1 奈達(dá)鉑SADR的轉(zhuǎn)歸結(jié)果Tab.1 Outcomes of serious adverse reactions of nedaplatin

2.2SADR患者性別、年齡等基礎(chǔ)情況 在90例SADR報(bào)告中,年齡分布在32～79歲,總樣本的平均年齡(52.7±9.51)歲。男性43例,平均年齡(55.6±10.90)歲;女性47例,平均年齡(52.7±9.63)歲。患者原患疾病中,卵巢腺癌、宮頸鱗癌、子宮內(nèi)膜細(xì)胞癌、盆壁鱗癌、子宮惡性腫瘤等婦科腫瘤37例(41.1%),肺癌占25例(27.8%),腹腔腫瘤、食道癌、胃癌、肝癌等消化系統(tǒng)腫瘤占15例(16.7%),鼻咽腫瘤占9例(10.0%),其他惡性腫瘤占4例(4.4%)[4]。

2.3化療方案及藥品用法用量 90例患者中,5例采用小劑量<30 mg多次給藥方案;72例采用劑量30～60 mg單次給藥方案;13例采用大劑量100～140 mg 單次給藥方案。其中,首次使用39例(占43.3%),再次用藥51例(占56.7%),所有病例均用0.9%氯化鈉溶液500 mL配置后靜脈緩慢滴注。90例SADR患者具體使用情況見(jiàn)表2,奈達(dá)鉑單用占比38.9%,其中首次使用26例(占比74.3%),奈達(dá)鉑聯(lián)用占比61.1%,其中首次使用19例(占比34.5%),見(jiàn)表2。另外,在各組的平均劑量中,奈達(dá)鉑與培美曲塞聯(lián)用時(shí)的平均劑量最大,為66.7 mg。

表2 發(fā)生SADR患者的化療方案Tab.2 Chemotherapy regimens of patients with severe adverse drug reation

2.4SADR發(fā)生時(shí)間 90例患者均報(bào)告ADR發(fā)生時(shí)間,見(jiàn)表3,SADR最快在5 min內(nèi)發(fā)生,最遲有1個(gè)月發(fā)現(xiàn),超過(guò)15 d的SADR均為不同程度的骨髓抑制[5]。

表3 SADR發(fā)生時(shí)間Tab.3 The occurrence time of patients with severe adverse drug reation

2.5SADR臨床表現(xiàn) 90例SADR報(bào)告中(見(jiàn)表4),主要表現(xiàn)為骨髓抑制,胸悶、呼吸困難、心悸、血壓上升等嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)甚至是過(guò)敏性休克。奈達(dá)鉑所致的SADR以血液系統(tǒng)損害為主,如骨髓抑制等,占42.4%,其中Ⅲ級(jí)骨髓抑制31例,Ⅱ級(jí)骨髓抑制10例,IV級(jí)骨髓抑制9例,常伴隨血紅蛋白減少、血小板減少等。其次是呼吸系統(tǒng),呼吸困難、胸悶為主要表現(xiàn),占19.2%,常伴隨發(fā)熱、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏性休克患者占7例,均在30 min以內(nèi)發(fā)生。

表4 SADR臨床表現(xiàn)Tab.4 Severe SADR involved clinical manifestations

2.6患者治療SADR的處理情況 所有發(fā)生SADR的患者均進(jìn)行對(duì)癥治療。所有中重度骨髓抑制的患者均使用重組人粒細(xì)胞刺激因子,部分患者使用重組人促紅素注射液、重組人血小板生成素注射液。所有過(guò)敏性休克患者進(jìn)行緊急搶救,以地塞米松靜脈推注,多巴胺升壓,平衡液擴(kuò)容等,并給予吸氧處理后均逐漸好轉(zhuǎn)[6]。

3 討論

作者對(duì)我院十年間上報(bào)的SADR報(bào)告進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì),從一般資料、用藥情況、發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)以及處理預(yù)后幾個(gè)方面來(lái)分析奈達(dá)鉑引發(fā)SADR的規(guī)律,從而對(duì)突發(fā)情況做好預(yù)警措施[7]。

90例SADR患者中,男女比例(1：1.09),無(wú)明顯差異,表明注射用奈達(dá)鉑SADR的發(fā)生與性別無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。該樣本平均年齡在53歲,其中50～60歲患者占41.1%,大部分SADR發(fā)生在中老年人群,這與多數(shù)患者患有基礎(chǔ)疾病,各器官代謝功能減退有關(guān)。在YOSHIDA等的臨床試驗(yàn)中,老年患者(≥70歲)3/4級(jí)血液學(xué)毒性、肌酐升高的發(fā)生率顯著高于年輕患者,但年老組和年輕組在無(wú)進(jìn)展生存期(P=0.27)和總生存期(P=0.46)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。

90例患者的SADR中,奈達(dá)鉑單用占比38.9%,其中首次使用26例(占比74.3%)。奈達(dá)鉑單用中,首次使用引發(fā)SADR的比例明顯高于非首次(P<0.01),表明在患者初次化療使用奈達(dá)鉑時(shí)應(yīng)該密切關(guān)注ADR的發(fā)生。一項(xiàng)回顧性研究表明普通鉑劑過(guò)敏史的患者在初次使用奈達(dá)鉑時(shí),發(fā)生超敏反應(yīng)的幾率會(huì)明顯增加[9]。

從ADR發(fā)生時(shí)間看,30 min內(nèi)以及2～14 d的發(fā)生率最高,30 min內(nèi)發(fā)生的SADR(占34.4%)均為過(guò)敏性休克以及呼吸困難、胸悶、血壓升高等過(guò)敏樣癥狀。同樣,一項(xiàng)在日本的回顧性研究中,8例單用奈達(dá)鉑的超敏不良反應(yīng)中,有5例(63%)在10分鐘內(nèi)觀察到,最常見(jiàn)的癥狀是臉紅和呼吸不適[9]。其次,該樣本超過(guò)2天發(fā)生的不良反應(yīng)為Ⅱ至Ⅳ骨髓抑制,少部分為肝功能異常。表明在2天內(nèi)應(yīng)密切關(guān)注患者的過(guò)敏癥狀,以及出院后叮囑患者定期檢查血常規(guī),防止骨髓抑制[3]。

人們提出了多種機(jī)制來(lái)解釋鉑類藥物依賴性超敏反應(yīng)。首先,普通鉑劑重度超敏反應(yīng)與IgE依賴性超敏反應(yīng)之間存在相關(guān)性,在普通鉑劑超敏反應(yīng)史的患者中,外周血嗜堿性粒細(xì)胞IgE受體ⅰ型Fc片段(Fcε RI)表達(dá)水平及Fcε RI的 mRNA水平均顯著高于沒(méi)有過(guò)敏史的患者[10]。其次,在普通鉑劑超敏史患者中發(fā)現(xiàn)特異性IgE,而奧沙利鉑沒(méi)有,可能與普通鉑劑存在和奧沙利鉑不存在伯胺基團(tuán)(表位)有關(guān)[11]。因此,監(jiān)測(cè)嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI表達(dá)的藥效學(xué)變化或者詢問(wèn)鉑劑過(guò)敏史對(duì)預(yù)防奈達(dá)鉑高危過(guò)敏患者有重要意義。

在SADR應(yīng)對(duì)方案中,除了停藥以外,大部分為對(duì)癥治療。例如藥物熱采取物理降溫以及退熱處理,過(guò)敏癥狀服用抗過(guò)敏藥物或者靜脈注射地塞米松。過(guò)敏性休克,予以地塞米松靜脈注射,異丙嗪肌肉注射、腎上腺素靜脈注射,嚴(yán)重者繼續(xù)呼吸面罩通氣,給予抗感染、護(hù)心、護(hù)胃、護(hù)肝、補(bǔ)液對(duì)癥治療[12]。骨髓抑制患者采取升白處理。

綜上所述,在應(yīng)用奈達(dá)鉑作為化療方案時(shí),應(yīng)密切關(guān)注用藥30 min內(nèi)以及2周的不良反應(yīng)發(fā)生,做好搶救應(yīng)急預(yù)案和定期血常規(guī)檢查。目前臨床仍存在給藥方案不規(guī)范、患者血常規(guī)檢測(cè)未受重視、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間未掌握等情況,臨床應(yīng)用時(shí)需加強(qiáng)管理,有助于提升用藥安全性。