任泓沁 趙倩 姜姣 楊文 付愛雙 張婉 戈艷蕾

1 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 河北唐山 063000;2華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院工會

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一類以咳嗽、咳痰和呼吸困難及持續(xù)氣流受限為主要特點的呼吸系統(tǒng)慢性疾病,通常以長時間吸入有害顆?；驓怏w為主要原因,且病情呈進行性發(fā)展,為重大的全球健康問題[1]。據(jù)估計,中國患有COPD的總?cè)藬?shù)約為1億,60歲以上的成年人中COPD的發(fā)病率超過27%[2]。但由于對COPD的認識不足導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)成為COPD患者住院的主要原因。AECOPD被定義為呼吸道癥狀惡化導(dǎo)致常規(guī)治療改變,可導(dǎo)致患者身體機能惡化且可能存在過早死亡和勞動能力損失,間接負擔(dān)甚至更重,對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠的負面影響[3]。目前西醫(yī)治療方案主要以緩解臨床癥狀、控制病情進展為主,但增加了患者經(jīng)濟、心理負擔(dān)。隨著祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,中醫(yī)藥越來越廣泛應(yīng)用于各種疾病的診療,并且取得較好療效。本文就中西醫(yī)對AECOPD不同認知及藥物治療進行探討,為中西醫(yī)結(jié)合治療AECOPD提供思路。

1 西醫(yī)對AECOPD發(fā)病機制的認知

1.1炎癥機制 當(dāng)機體接觸到有害氣體對氣道產(chǎn)生刺激,促使機體不斷地釋放各類炎癥細胞及炎性介質(zhì),共同刺激氣道黏膜導(dǎo)致黏液分泌增加及氣道不可逆性的損傷[4]。相對于穩(wěn)定期COPD患者,AECOPD患者體內(nèi)炎癥細胞及腫瘤壞死因子-α(Tumour necrosis factor alpha,TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素(Interleukin,IL)-8和IL-6等炎性細胞因子水平顯著升高,TNF-α和CRP高表達可促進氣道重塑及氣道平滑肌痙攣,影響氣道氣流的穩(wěn)定性[5-6]。IL-8作為一種趨化細胞因子,可趨化中性粒細胞聚于氣道黏膜,同時抑制其凋亡,誘導(dǎo)釋放蛋白水解酶引起肺泡上皮和肺血管內(nèi)皮的損傷,導(dǎo)致肺血管的通透性增加,最終加重炎癥反應(yīng)[7]。

1.2氧化/抗氧化失衡機制 細胞氧化和抗氧化機制之間基本平衡在維持呼吸系統(tǒng)的生理功能方面起著至關(guān)重要的作用。氧化劑包括外源性或內(nèi)源性來源,會導(dǎo)致生物分子如脂質(zhì)、DNA和蛋白質(zhì)的損害,而脂質(zhì)是首先受到損害的物質(zhì)之一[8]。研究發(fā)現(xiàn)在AECOPD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激生物標志物顯著高于穩(wěn)定期患者,氧化負荷大量消耗抗氧化劑,氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡提示AECOPD患者存在氧化應(yīng)激的加劇,進一步通過增加炎癥反應(yīng)、皮質(zhì)類固醇抵抗、加速肺和細胞衰老等過程進而直接或間接損傷氣道和肺部導(dǎo)致病情惡化[9-11]。

1.3蛋白酶/抗蛋白酶失衡機制 肺細胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)包括基底膜、氣道固有層和肺泡間質(zhì)?；啄ぶ饕鞍踪|(zhì)成分包括膠原蛋白IV和層粘連蛋白,固有層和間質(zhì)主要蛋白成分包括纖維狀膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白、糖胺聚糖和蛋白聚糖;上述物質(zhì)紊亂可導(dǎo)致肺組織重塑,從而影響COPD患者氣道壁纖維化和肺氣腫[12]。ECM的降解由內(nèi)源性蛋白酶調(diào)節(jié),其中主要包括基質(zhì)金屬蛋白酶和中性粒細胞彈性蛋白酶,其活性分別由α1-抗胰蛋白酶和金屬蛋白酶的組織抑制劑調(diào)節(jié),這些蛋白酶和抗蛋白酶之間的平衡一旦打破,均可使肺組織結(jié)構(gòu)遭到破壞,導(dǎo)致彈性蛋白喪失降低肺組織彈性,誘發(fā)肺氣腫[13]。不僅如此,有研究發(fā)現(xiàn)在AECOPD期間,ECM成分的周轉(zhuǎn)增加,導(dǎo)致彈性蛋白、膠原蛋白和蛋白聚糖等ECM成分的酶促降解,并提議將這些ECM片段作為預(yù)測COPD進展的潛在生物標志物[14]。

1.4免疫機制 支氣管上皮細胞、中性粒細胞、巨噬細胞等涉及的先天免疫系統(tǒng)參與COPD發(fā)病的各個環(huán)節(jié),導(dǎo)致支氣管慢性炎癥持續(xù)存在、細菌定植以及肺結(jié)構(gòu)和功能的破壞[15]。輔助性T 細胞(T helper cell,Th)17和調(diào)節(jié)性T細胞介導(dǎo)的促炎和抗炎免疫反應(yīng)不平衡會加重肺組織損傷[16]。COPD患者體內(nèi)Th1/Th2細胞分化紊亂,可導(dǎo)致體內(nèi)免疫應(yīng)答失衡,進而引起持續(xù)性炎癥反應(yīng)、氣道重塑和肺氣腫[17]。除此之外,自身免疫也在COPD患者中存在潛在作用,自身抗體存在于血清中,其中一些抗體與特定的疾病表型相關(guān),并且某些自身抗體和疾病嚴重程度之間具有相關(guān)性[18]。隨著疾病的發(fā)展,適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活逐漸衰竭,COPD惡化的表現(xiàn)和過程反映了肺部適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的殘留能力[19]。

1.5其他機制 除以上所提及的發(fā)病機制外,細胞衰老、細胞凋亡、細胞自噬和細胞修復(fù)、腸道微生物群落失衡等機制也與AECOPD發(fā)病存在密切關(guān)系[20-21]。各種發(fā)病機制在疾病的發(fā)生發(fā)展中并非單獨存在,而是相互影響。

2 中醫(yī)對AECOPD病機的認知

2.1古代醫(yī)家對AECOPD病機的認知 祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中并無AECOPD的明確記載,而是根據(jù)其咳嗽、咳痰、喘息的臨床特點及病情進展情況,將其歸屬于“咳嗽”、“肺脹”、“喘證”等范疇,但其中以“肺脹”癥候與AECOPD的臨床表現(xiàn)最為相符[22]。肺脹一詞最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,其中《靈樞·經(jīng)脈》提到“肺脹滿膨膨而喘咳”,指出肺脹的臨床表現(xiàn),而明確提出肺脹的病名及病位是《靈樞·脹論》。漢代張仲景所著《金匱要略》首次提到越婢加半夏湯和小青龍加石膏湯分別用于治療熱重飲輕和飲重?zé)彷p的肺脹,認為該病與“痰飲”有關(guān),從另一方面提示肺脹病機主要為外邪閉肺,風(fēng)遏水停,肺失宣發(fā)肅降。隋朝太醫(yī)巢元方所著《諸病源候論》曰“肺虛感微寒而成咳……,故謂之咳逆上氣也”,認為肺虛是肺脹的致病條件,感受外邪后正邪相搏于肺部所致,肺失宣肅,肺氣上逆為發(fā)病的根本機理。北宋王懷隱等人編纂的《太平圣惠方》中提到“夫肺主于氣,若臟腑不和,肺氣虛弱……,則喘息不調(diào),故令喉中作水雞聲也”認為痰飲留滯阻塞氣道為肺脹發(fā)展的重要機制,而另一由宋代政府組織編纂的著作《圣濟總錄》中所言“所謂上氣者,蓋氣上而不下,升而不降,……肺脹葉舉,諸臟之氣又上沖而壅遏,此所以有上氣之候也”則著重強調(diào)氣逆這一病機,同時首次提出“肺脹葉舉”理論。元代朱丹溪所著《丹溪心法》中的“肺脹而咳……,此痰挾瘀血礙氣而病”,首次提出痰液中夾雜瘀血,認為于痰挾瘀血為肺脹病機,痰瘀阻滯致肺氣不能宣通。金代劉完素和張從正分別編撰的《素問病機氣宜保命集》和《儒門事親·病機》均認為肺脹可由郁火滯肺導(dǎo)致。明代龔?fù)①t的《壽世保元·痰喘》認為本病的發(fā)生是寒痰水飲之邪射肺所致,而吳正倫所著《脈癥治方》認為肺脹病機為火熱傷肺使肺氣郁結(jié)所致?！疤祳A瘀血礙氣而脹”是由清代張璐撰寫的《張氏醫(yī)通》提出,其認為肺脹以實證居多,其發(fā)生與痰濁、血瘀有關(guān),并與多臟腑均有聯(lián)系。同時期的李用粹所著《證治匯補》提及“又有氣散而脹者,……,當(dāng)參虛實而施治”,強調(diào)了肺脹虛實夾雜的復(fù)雜病機特點,當(dāng)分虛實辨證施治。通過歷代醫(yī)家對肺脹的探索,為肺脹的現(xiàn)代診治提供了重要的意義。

2.2現(xiàn)代醫(yī)家對AECOPD病機認識 現(xiàn)代醫(yī)家在前人的理論基礎(chǔ)之上對AECOPD的病機進一步研究與完善。AECOPD病位在肺,但可由肺及脾、腎兩臟,肺為氣之主,主通調(diào)水道,腎為氣之根,主納氣,脾為氣機升降之樞紐,主運化水液。劉建秋[23]認為外邪犯肺是導(dǎo)致AECOPD的主要原因,外邪入體致肺氣宣降失常,影響呼吸出入,肺氣雍滯而致肺氣脹。洪廣祥[24]認為陽氣虛損是其發(fā)病的首要內(nèi)在因素,風(fēng)寒外侵是最主要誘因,而痰瘀互結(jié),深伏肺絡(luò)是AECOPD反復(fù)發(fā)作的宿根。劉小虹[25]認為脾肺分別在氣、津液、經(jīng)絡(luò)以及五行之間存在相互聯(lián)系,在疾病病程中痰濁、瘀血相互影響,終致痰瘀膠結(jié),久之郁而化熱,耗損肺脾之氣,復(fù)感外邪后致病情急性加重;劉教授同時遵循“三因制宜”思想,結(jié)合嶺南地區(qū)的確實情況,認為肺脾氣虛是當(dāng)?shù)谻OPD的病機特點,痰濁瘀阻貫穿該病的全程。孫增濤[26]指出正虛感邪,正虛責(zé)之肺、脾、腎三臟功能失調(diào),未能驅(qū)邪外出,致氣滯、痰凝、血瘀等病理變化,因此氣虛痰瘀,外邪引動為AECOPD的核心病機。李建生等[27]認為痰熱日久損傷氣陰,氣虛則氣化津液無力,津液不得正化反釀成痰濁而使陰津生化不足,從而將AECOPD的病機總結(jié)為痰瘀互阻或痰邪(痰熱、痰濁)阻肺,常兼有氣虛或氣陰兩虛,兩者相互影響,其中以痰瘀互阻為病機關(guān)鍵。除上述醫(yī)家外,還有大量醫(yī)家對AECOPD病機作出論述,各醫(yī)家關(guān)于AECOPD的病機各有側(cè)重點,但歸結(jié)起來以正虛、痰、熱、瘀為本,具體表現(xiàn)在肺、脾、腎三臟虧虛,病性為本虛標實,外邪侵襲為急性加重的主要外因,痰、瘀、熱為AECOPD之標實。

3 中西治療AECOPD的藥物研究進展

3.1西醫(yī)治療藥物 Moghoofei M等的一項薈萃分析顯示COPD患者細菌感染后AECOPD患病率約為50%,其中20%可能是細菌和病毒感染同時發(fā)生的合并感染[28]。因此對有感染性加重證據(jù)的患者進行經(jīng)驗性抗生素治療,隨后再根據(jù)痰培養(yǎng)或其他檢查結(jié)果給予針對性的抗生素已成為常規(guī)診療流程。目前建議對有三個主要癥狀(呼吸困難、痰量增加和膿性痰),或有兩個主要癥狀(任意癥狀加膿性痰),或需要機械通氣(有創(chuàng)或無創(chuàng))的AECOPD患者使用抗生素治療[29]。尤其是在病毒感染引起急性加重時,應(yīng)用更靈敏和快速的方法明確診斷疾病的真正的病原體,有助于對感染的AECOPD患者進行更精確的治療。支氣管舒張劑在AECOPD的治療中有重要地位,通過調(diào)節(jié)支氣管平滑肌的功能達到舒張支氣管的作用,臨床常用的有β2受體激動劑、抗膽堿能藥物和茶堿類藥物。還有一些新型藥物如苦味受體激動劑、E型前列腺素受體4激動劑、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動劑、Rho激酶抑制劑和松弛素受體4激動劑等尚處于研發(fā)階段[30]。目前指南推薦優(yōu)先選擇單用短效β2受體激動劑(如特布他林、沙丁胺醇等)或聯(lián)合短效抗膽堿能藥物(如異丙托溴銨)吸入治療,上述藥物治療12～24h后,病情改善不佳時可考慮聯(lián)合應(yīng)用茶堿類[31]。糖皮質(zhì)激素抗炎作用較強,AECOPD患者全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后可以減輕患者呼吸困難的癥狀,改善機體缺氧及二氧化碳潴留,縮短住院時間,減少復(fù)發(fā)風(fēng)險[32]。Leuppi JD等在2013年提出激素治療AECOPD的最佳劑量(潑尼松40mg/d)和治療持續(xù)時間(5d)的觀點[33]。但全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇較霧化吸入皮質(zhì)類固醇不良反應(yīng)更多,因此吸入性用藥在某些患者中可替代或部分替代全身性用藥[34]。痰量增多是AECOPD特征之一,乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)作為一種抗氧化劑和黏液溶解劑在臨床中使用較為廣泛。一項薈萃分析顯示NAC可以提高AECOPD患者的癥狀改善率,改善肺功能,增強機體的抗氧化能力[35]。但該項研究規(guī)模較小,需要更大規(guī)模研究來進一步證實其在AECOPD患者中的有效性。雖然西醫(yī)在臨床上治療AECOPD占據(jù)重要地位,但不能達到給予患者個體化治療,存在一定局限性。

3.2中醫(yī)治療藥物 AECOPD常見風(fēng)寒襲肺、痰熱壅肺、痰濁阻肺、外寒內(nèi)飲等證,證型可單獨存在也可互相夾雜,治療上應(yīng)遵循“急則治其標,緩則治其本”的原則[36]。風(fēng)寒襲肺證治法以宣肺散寒,止咳平喘為主,方藥如三拗湯,李艷青等[37]對154例風(fēng)寒襲肺型AECOPD患者分組研究,在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用三拗湯,發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀體征積分和血氣分析指標得到改善,其療效明顯優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療。痰熱壅肺證治法以清肺化痰、降逆平喘為主,方藥如清金化痰湯?；魰鄣萚38]納入80例痰熱壅肺型AECOPD患者將其分為兩組,加用清金化痰湯的患者中醫(yī)癥候積分顯著降低,患者臨床癥狀改善,炎癥因子水平降低,且不良反應(yīng)發(fā)生率低。痰濁阻肺證治法以燥濕化痰,宣降肺氣為主,方藥如二陳湯合三子養(yǎng)親湯。徐紅等[39]將112例痰濁阻肺型AECOPD患者分為兩組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與常規(guī)西藥治療比較,采用聯(lián)合二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療更有利于緩解患者臨床癥狀,改善肺功能,減輕炎癥反應(yīng),提高臨床療效,患者生活質(zhì)量評分更高。外寒內(nèi)飲證治法以疏風(fēng)散寒,溫肺化飲為主,方藥如小青龍湯。張美萃等[40]通過對98例AECOPD(外寒內(nèi)飲型)患者分組研究發(fā)現(xiàn),小青龍湯聯(lián)合西醫(yī)療效總有效率高于對照組,能更好且安全地緩解的炎癥反應(yīng),預(yù)防氣道重塑,改善肺功能。痰、瘀在AECOPD病程中起到重要作用,痰瘀互結(jié)證治法以活血化痰祛痰為主,方藥如桂枝茯苓丸。唐軍偉等[41]對60例痰瘀互結(jié)型AECOPD患者研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合桂枝茯苓丸可以提高治療總有效率,改善血氣指標,提高抗炎能力。除上述證型及藥物,中醫(yī)辯證治療AECOPD的方藥還有很多。除口服用藥外,中藥霧化、穴位貼敷、穴位注射等方法也在中醫(yī)診療中開展[42]。隨著中醫(yī)的現(xiàn)代化發(fā)展,中成藥作為臨床上常用的典型代表,包括清熱解毒抗炎類如血必凈注射液、痰熱清注射液;扶正中藥注射劑如參麥注射液;活血化瘀類如丹參注射液等[43]。目前已有研究揭示中成藥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單用西醫(yī)常規(guī)治療可以更好地使患者從中獲益[44]。

4 總結(jié)與展望

AECOPD作為常見的呼吸系統(tǒng)疾病,中醫(yī)與西醫(yī)的對其認知各有特點。在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥應(yīng)用,不僅可以彌補各自的不足,還可以達到更好的治療效果。中藥化學(xué)成分復(fù)雜,通過多靶點、多機制干預(yù)疾病的治療,但其具體分子調(diào)節(jié)通路尚不明確。在現(xiàn)代科學(xué)研究(如網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等)的基礎(chǔ)上對中藥進行深入研究,進一步探索中藥制劑的活性成分,尋找治療相應(yīng)治療靶點,為未來探究中藥在治療AECOPD的關(guān)鍵靶蛋白及藥理作用機制提供新的線索及科學(xué)依據(jù)。