戴彧君　曹芳　吉惠　佘艷軍

【摘要】 目的：探討達(dá)格列凈在2型糖尿病合并慢性腎臟病中的治療效果。方法：選取2021年1月—2022年1月云南省滇南中心醫(yī)院收治的106例2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=53）及對照組（n=53）。對照組接受氯沙坦治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈。對比兩組治療總有效率、腎功能指標(biāo)、血糖水平及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)。結(jié)果：觀察組的治療總有效率（94.34%）高于對照組（81.13%）（P<0.05）。治療前，兩組的血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、尿白蛋白排泄率（UAER）、腎小球濾過率（GFR）及肌酐清除率（Ccr）水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的BUN、Scr及24 h UAER較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）；GFR及Ccr較治療前均升高，且觀察組均高于對照組（P<0.05）。治療前，兩組的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的上述指標(biāo)較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：達(dá)格列凈聯(lián)合氯沙坦可顯著改善2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的腎功能、降低血糖水平，優(yōu)化血管內(nèi)皮功能，效果顯著。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病合并慢性腎臟病 氯沙坦 達(dá)格列凈 腎功能

Application Effect of Dapagflozin in Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Chronic Kidney Disease/DAI Yujun， CAO Fang， JI Hui， SHE Yanjun. //Medical Innovation of China， 2023， 20（33）： 0-029

[Abstract] Objective： To investigate the therapeutic effect of Dapagflozin in type 2 diabetes mellitus complicated with chronic kidney disease. Method： A total of one hundred and six patients with type 2 diabetes mellitus complicated with chronic kidney disease admitted to Southern Central Hospital of Yunnan Province from January 2021 to January 2022 were selected， and divided into observation group （n=53） and control group （n=53） using the random number table method. The control group was treated with Losartan， and the observation group was treated with Dapagflozin on the basis of the control group. The total effective rate of treatment， renal function indicators ， blood glucose level and vascular endothelial function indicators of the two groups were compared. Result： The total effective rate of treatment in the observation group （94.34%） was higher than that in the control group （81.13%） （P<0.05）. Before treatment， the levels of blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， urinary albumin excretion rate （UAER）， glomerular filtration rate （GFR） and creatinine clearance rate （Ccr） were not significantly different between the two groups （P>0.05）; after treatment， BUN， Scr and 24 h UAER in both groups were decreased compared with those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）， the GFR and Ccr were both increased compared with those before treatment， and those in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Before treatment， the levels of fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PG）， glycosylated haemoglobin （HbA1c）， angiotensinⅡ （AngⅡ）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and endothelin-1 （ET-1） were not significantly different between the two groups （P>0.05）; after treatment， all above indicators in both groups were reduced compared with those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Dapagflozin combined with losartan can significantly improve renal function， reduce blood glucose levels and optimize vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with chronic kidney disease， with significant effects.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus complicated with chronic kidney disease Losartan Dapagflozin Renal function

First-author's address： Southern Central Hospital of Yunnan Province， Mengzi 661100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.33.006

糖尿病是臨床常見的慢性疾病，其中2型糖尿病是其主要類型。2型糖尿病患者機(jī)體胰島素分泌不足或作用低下，常伴有腎損傷，導(dǎo)致慢性腎臟病[1]。慢性腎臟病以腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常為特征，持續(xù)時間≥3個月，若不加以及時治療，最終結(jié)局為終末期腎臟病，需接受腎臟替代治療以維持生命[2]。因此，應(yīng)給予2型糖尿病合并慢性腎臟病患者及時有效的干預(yù)治療，以降低血糖水平、減少腎臟損傷。以氯沙坦為代表的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體抑制劑為臨床常用藥物，在經(jīng)肝臟代謝后其活性物質(zhì)能與血管緊張素受體競爭性結(jié)合，產(chǎn)生拮抗AngⅡ的效果[3]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑是一種新型的降糖藥物，以達(dá)格列凈為代表，對腎臟中葡萄糖的再吸收具有顯著的阻斷作用，降糖效果優(yōu)異[4]。本研究通過平行對照法，探討達(dá)格列凈在2型糖尿病合并慢性腎臟病中的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年1月云南省滇南中心醫(yī)院收治的106例2型糖尿病合并慢性腎臟病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2型糖尿病及慢性腎臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肝等重要臟器功能障礙；（2）合并全身免疫性疾??；（3）合并精神意識障礙；（4）研究開始前3個月內(nèi)接受過AngⅡ受體抑制劑或SGLT2抑制劑治療。使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=53）及對照組（n=53）?；颊呔炇鹬橥鈺４搜芯拷?jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 方法

對照組接受氯沙坦治療。氯沙坦鉀片（生產(chǎn)廠家：浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143030，規(guī)格：100 mg）口服，100 mg/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈治療。達(dá)格列凈片（生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg）晨起口服，10 mg/次，1次/d。兩組均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療總有效率。于治療6個月后，綜合評價兩組的治療效果。若患者的臨床癥狀均消失、尿白蛋白排泄率（UAER）正?；蛳陆?50%，糖化血紅蛋白（HbA1c）下降>30%或恢復(fù)至正常值，則為顯效；若患者的臨床癥狀較治療前改善程度>60%，UAER及HbA1c均下降但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)，則為有效；若患者的臨床癥狀未有改善甚至惡化，UAER及HbA1c未有下降甚至升高，則為無效。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）腎功能指標(biāo)。于治療前及治療6個月后，采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，離心處理后取上清液，使用免疫比濁法檢測血尿素氮（BUN）及血清肌酐（Scr）水平；留取患者24 h尿液，使用全自動生化分析儀檢測UAER。男性腎小球濾過率（GFR）=175×Scr-1.234×年齡-0.179。女性GFR=175×Scr-1.234×年齡-0.179×0.79。肌酐清除率（Ccr）=（140-年齡）×體重（kg）/72×Scr（mg/dL）。（3）血糖水平。于治療前及治療6個月后，采集兩組空腹時及餐后外周靜脈血5 mL，離心處理后取上清液，使用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）水平，采用乳膠免疫凝集法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。（4）血管內(nèi)皮功能指標(biāo)。于治療前及治療6個月后，采集兩組患者外周靜脈血5 mL，離心處理后取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測AngⅡ、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及內(nèi)皮素-1（ET-1）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計數(shù)資料用率（%）表示，采用字²檢驗；計量資料用（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

觀察組男28例，女25例；年齡41～78歲，平均（58.69±2.14）歲；病程2～34個月，平均（21.43±2.31）個月；體重指數(shù)22～40 kg/m2，平均（27.13±2.31）kg/m2。對照組男29例，女24例；年齡40～78歲，平均（58.71±2.11）歲；病程3～33個月，平均（21.37±2.28）個月；體重指數(shù)23～40 kg/m2，平均（27.24±2.23）kg/m2。兩組基線資料相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 治療效果

觀察組的治療總有效率高于對照組（字²=4.296，P=0.038），見表1。

2.3 腎功能指標(biāo)

治療前，兩組BUN、Scr、UAER、GFR及Ccr水平相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組BUN、Scr及UAER較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）；GFR及Ccr較治療前均升高，且觀察組均高于對照組（P<0.05），見表2。

2.4 血糖水平

治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的各項指標(biāo)較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)

治療前，兩組的AngⅡ、VEGF及ET-1水平相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組的各項指標(biāo)均降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

2型糖尿病是臨床常見的代謝紊亂性疾病，慢性腎臟病是其常見的合并癥，臨床對于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的主要治療方向為降糖、減少腎損傷[5]。臨床主要采用AngⅡ受體抑制劑治療，代表藥物為氯沙坦，其經(jīng)過肝臟代謝后，其活性物質(zhì)可競爭性結(jié)合AngⅡ受體，從而對AngⅡ受體產(chǎn)生顯著拮抗[6-7]。而以達(dá)格列凈為代表的SGLT2抑制劑是新型的降糖藥物，是一種親和力較低的轉(zhuǎn)運蛋白，降糖效果優(yōu)異，在血糖控制不佳的患者中應(yīng)用效果顯著。且其活性及選擇性均較高，半衰期較長，口服后2 h即可達(dá)到最高血藥濃度，且藥代學(xué)較為穩(wěn)定[8-9]。兩者聯(lián)用對于2型糖尿病合并慢性腎臟病可起到優(yōu)異的治療效果。

BUN、Scr、UAER等是臨床評估腎功能的常用指標(biāo)。以達(dá)格列凈為代表的SGLT2抑制劑可特異性地作用于腎臟，可顯著抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，從而抑制腎臟血管的重構(gòu)，促進(jìn)微量蛋白尿的排出，促進(jìn)患者腎功能的改善[10-11]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的BUN、Scr及UAER均低于對照組，GFR及Ccr均高于對照組，可見達(dá)格列凈聯(lián)合氯沙坦可有效改善2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的腎功能。

達(dá)格列凈的降糖作用獨特，其不依賴于胰島素，可有效降低胰島β細(xì)胞的負(fù)荷，在降低機(jī)體血糖水平的同時，顯著緩解胰島β細(xì)胞的糖毒性，因此達(dá)格列凈對胰島β細(xì)胞的改善作用顯著[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于對照組，可見達(dá)格列凈聯(lián)合氯沙坦對于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的降糖作用顯著而持久。

血管內(nèi)皮功能損害是2型糖尿病各種并發(fā)癥發(fā)生的基礎(chǔ)性病變[14-15]。AngⅡ是一種促生長因子，可顯著促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞的增生及肥大，降低細(xì)胞外基質(zhì)的降解水平，刺激纖維細(xì)胞的增生，從而加重腎小球的損傷[16-17]。VEGF則可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，但在高糖狀態(tài)下可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷。ET-1是一種強(qiáng)作用的縮血管活性多肽，縮血管作用顯著[18-19]。達(dá)格列凈可顯著改善血管內(nèi)皮功能，改善腎臟血流動力學(xué)，顯著降低血壓，促進(jìn)尿糖及尿鈉的排泄[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的AngⅡ、VEGF及ET-1水平均顯著低于對照組，可見達(dá)格列凈聯(lián)合氯沙坦可顯著改善2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，達(dá)格列凈可顯著改善2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的腎功能、降低血糖水平，優(yōu)化血管內(nèi)皮功能，效果顯著。

參考文獻(xiàn)

[1]畢宇芳.2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥治療中國專家共識（2019年更新版）解讀[J].內(nèi)科理論與實踐，2019，14（6）：333-336.

[2]汪年松，張瑋.新型鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑Finerenone治療2型糖尿病合并慢性腎臟病的新選擇[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2022，23（8）：659-661.

[3]于文會，段書眾，臧亞茹，等.百令膠囊聯(lián)合氯沙坦鉀片對慢性腎臟病患者相關(guān)炎性因子的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2020，29（8）：819-822，834.

[4]徐琪，付佳，韓睿.SGLT-2抑制劑治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2020，17（8）：21-24.

[5] BLANCHFIELD D，O'CONNOR L.Involving clients to inform development and implementation of combined type 2 diabetes and chronic kidney disease care using discovery interview technique[J].Innovational Publishers，2019，3（4）：12-15.

[6] SARASWAT J，SINGH P，PATEL R.A computational approach for the screening of potential antiviral compounds against SARS-CoV-2 protease： Ionic liquid vs herbal and natural compounds[J].J Mol Liq，2021，2（10）：13-15.

[7]潘翠萍，周參新，施善芬.黃芪片聯(lián)合氯沙坦治療糖尿病腎病的療效研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2019，20（8）：722-723.

[8]隋超，陳亞鎮(zhèn)，賴貽旺.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合SGLT-2抑制劑治療糖尿病腎病效果研究[J].臨床軍醫(yī)雜志，2018，46（12）：1437-1438，1440.

[9]李歡，楊茂光，何揚芳，等.SGLT-2抑制劑在糖尿病伴慢性腎臟病結(jié)局中的作用進(jìn)展[J].中國實驗診斷學(xué)，2021，25（1）：137-140.

[10] YOUNIS F，LEOR J，ABASSI Z，et al.Beneficial effect of the SGLT2 inhibitor empagliflozin on glucose homeostasis and cardiovascular parameters in the cohen rosenthal diabetic hypertensive （CRDH） Rat[J].J Cardiovasc Pharmacol Ther，2018，23（4）：358-371.

[11] TAHARA A，TAKASU T.Prevention of progression of diabetic nephropathy by the SGLT2 inhibitor ipragliflozin in uninephrectomized type 2 diabetic mice[J].Eur J Pharmacol，2018，830：68-75.

[12]王宇佳，郝傳明.鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體-2抑制劑在糖尿病腎病中的作用機(jī)制及臨床意義[J].生理學(xué)報，2018，70（6）：663-669.

[13]趙珊珊，任毅，楊靜.SGLT-2抑制劑對糖尿病腎病的保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].臨床與病理雜志，2021，41（5）：1135-1139.

[14]楊洪梅，張康羿，胡勤錦.百令膠囊聯(lián)合丹參多酚酸鹽對糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮功能及氧化應(yīng)激情況影響分析[J].世界中醫(yī)藥，2018，13（11）：2815-2818，2822.

[15]王慶美，張林，孔素梅，等.羥苯磺酸鈣聯(lián)合前列地爾對早期糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2019，25（9）：674-678，682.

[16]蘇惠娟，陳永強(qiáng)，李紅帥，等.血必凈注射液對糖尿病腎病患者凝血纖溶系統(tǒng)及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的影響[J].安徽醫(yī)學(xué)，2018，39（5）：602-605.

[17]張茗，紀(jì)紅，嚴(yán)之紅.老年2型糖尿病認(rèn)知功能障礙患者血清胃促生長素和血管內(nèi)皮生長因子水平變化及臨床意義[J].中華實用診斷與治療雜志，2019，33（12）：1198-1201.

[18]劉愛茹，馬凌云，于文霞，等.清熱祛濁膠囊聯(lián)合利拉魯肽對濕熱瘀阻證2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2018，24（10）：1417-1420.

[19]李曉玲，朱艷霞，胡麗葉，等.津力達(dá)顆粒對2型糖尿病輕度認(rèn)知功能障礙患者血管內(nèi)皮功能及認(rèn)知功能的影響[J].疑難病雜志，2021，20（8）：765-769.

[20]史曉荻，魏志杰.SGLT-2抑制劑聯(lián)合常規(guī)降糖治療對2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的影響[J].安徽醫(yī)學(xué)，2020，41（1）：42-46.