齊紅艷，北京市密云區(qū)鼓樓社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主任藥師，執(zhí)業(yè)中、西藥師，MTM藥師。在中心負責(zé)藥事質(zhì)控、藥師課堂、用藥宣教等。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腦心同治專業(yè)委員會鄉(xiāng)鎮(zhèn)專家組成員，北京市社區(qū)藥事管理委員會委員，密云區(qū)藥事質(zhì)控專家組成員。

在2023年7月刊中，我們學(xué)習(xí)了最常用的抗血小板藥物阿司匹林的注意事項，根據(jù)后期反饋，很多讀者對抗血小板藥物如何發(fā)揮作用還比較疑惑。所以，在介紹另一種常用抗血小板藥物氯吡格雷前，我們先回過頭談一談抗血小板藥物發(fā)揮作用的機制。

常用的抗血小板藥大體可分為六大類，其中，與血小板激活有關(guān)的抗血小板藥主要有以下三大類：二磷酸腺苷（ADP）受體阻斷藥，抑制血小板花生四烯酸（AA）代謝藥，血小板膜纖維蛋白原受體（GPⅡb/Ⅲa）抑制劑。

ADP受體阻斷藥的代表藥物為氯吡格雷、替格瑞洛。氯吡格雷通過選擇性抑制ADP與其血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)于ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化而抑制血小板聚集；還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，抑制其他激動藥誘導(dǎo)的血小板聚集；還可通過不可逆地修飾血小板ADP受體發(fā)揮作用，使暴露于氯吡格雷的血小板的壽命受到影響。

抑制血小板AA代謝藥又可分為環(huán)氧化酶抑制劑和TXA2合成酶抑制劑：前者如阿司匹林，能不可逆地抑制環(huán)氧化酶1，從而阻斷TXA2合成；后者如奧扎格雷，能選擇性地抑制血栓素合成酶，從而抑制TXA2產(chǎn)生和促進前列環(huán)素（PGI2）產(chǎn)生，最終抑制血小板聚集和減輕血管痙攣。

血小板膜GPⅡb/Ⅲa抑制劑（如替羅非班）可以阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合，進而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。

下面言歸正傳，我們一起看看另一種大名鼎鼎的抗血小板藥物—氯吡格雷，它在服用期間都有哪些注意事項呢？

注意一：并非人人都適用

氫氯吡格雷是一種前體藥物，不能直接發(fā)揮抗血小板作用，需要先經(jīng)過肝臟代謝，成為含有巰基（-SH）的活性代謝物，才具有抗血小板的作用。氯吡格雷的代謝很大程度上依賴CYP2C19的活性，而CYP2C19具有基因多態(tài)性，依據(jù) CYP2C19的不同基因型表現(xiàn)，可分為超快代謝型（EM）、快代謝型（RM）、正常代謝型（NM）、中間代謝型（IM）和慢代謝型（PM）。其中，CYP2C19中間代謝型和慢代謝型患者體內(nèi)氯吡格雷的活化代謝率下降，服用推薦劑量的氯吡格雷時，活性代謝物的血藥濃度減低，抗血小板作用降低，有形成血栓的風(fēng)險。而中國人群慢代謝型的發(fā)生率約為14%。所以，對于高危缺血風(fēng)險或者預(yù)后較差的動脈粥樣硬化性心血管疾病患者，可先進行氯吡格雷基因多態(tài)性檢測—如果是中間代謝型和慢代謝型，可以更換藥物為替格瑞洛或普拉格雷。

注意二：服藥時間應(yīng)固定

總的來說，氯吡格雷常用的維持劑量為75 mg，每日1次，口服，早晚均可，不受飲食影響。需要強調(diào)的是，雖然早晚服藥均可，但服藥時間最好固定。

看到“每日1次”的服藥頻率，可能很多人會認為氯吡格雷的半衰期一定很長。事實上，氯吡格雷的半衰期很短，約為6小時，其中活性代謝產(chǎn)物的半衰期甚至只有差不多半小時—那么，半衰期如此短，為什么可以每日服用1次呢？

這是因為：氯吡格雷活性代謝物的-SH可與ADP受體上的半胱氨酸殘基上的-SH形成二硫鍵，形成的二硫鍵很牢固，結(jié)合過程不可逆。所以，氯吡格雷可以作用于血小板的整個生命周期，而血小板的生命周期約為8～11日，故氯吡格雷每日服用1次即可。如果發(fā)生漏服，但尚在常規(guī)服藥時間12小時之內(nèi)，應(yīng)馬上補服一次標準劑量，并按照常規(guī)服藥時間服用下一次劑量；如漏服超過常規(guī)服藥時間12小時，則在下次常規(guī)服藥時間服用標準劑量，無需加倍服藥。

注意三：相互作用查這里

為更好地認識氯吡格雷與其他藥物的相互作用，我們先了解一下其在體內(nèi)的代謝過程。氯吡格雷主要通過兩種途徑代謝：一種（約85%）由酯酶介導(dǎo)并水解為無活性的羧酸衍生物，另一種（約15%）由CYP450介導(dǎo)。其中，CYP450以CYP2C19為主，而CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4也有參與。

1.藥動學(xué)相互作用

（1）強效或中效CYP2C19抑制劑，如質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）奧美拉唑、艾司奧美拉唑。氯吡格雷需要在CYP2C19的作用下代謝為活性產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板作用，而奧美拉唑、艾司奧美拉唑可以抑制CYP2C19，影響氯吡格雷抗血小板聚集的作用。因此，建議避免合用。

不過，并非所有“拉唑”都應(yīng)避免與氯吡格雷合用。比如，服用雙聯(lián)抗血小板藥物的患者有時需要服用一種PPIs來降低消化道損傷，預(yù)防出血及復(fù)發(fā)出血，此時就可以選擇泮托拉唑。泮托拉唑的代謝無需CYP2C19參與，不會與氯吡格雷發(fā)生藥物間相互作用，可以合用；除此之外，蘭索拉唑、雷貝拉唑也可與氯吡格雷合用。

（2）西柚（葡萄柚）汁。不能飲用西柚汁的原因和不能合用奧美拉唑的原因相似：西柚汁所含的呋喃香豆素是CYP3A4抑制劑，會影響氯吡格雷的代謝活化過程，降低其抗血小板聚集作用。

（3）強效CYP2C19誘導(dǎo)劑，如利福平。利福平會導(dǎo)致氯吡格雷代謝產(chǎn)物的藥物水平增加，抗血小板作用增強，可能增加出血風(fēng)險。因此，建議避免合用。

（4）CYP2C8的底物，如降糖藥瑞格列奈。在氯吡格雷的第一種代謝途徑中，最終代謝物?；?葡糖醛酸為CYP2C8強效抑制劑，可以增加主要經(jīng)CYP2C8清除藥物（如瑞格列奈）的體內(nèi)藥量，增強和（或）延長瑞格列奈的降血糖作用，故應(yīng)避免合用。如不能避免，建議瑞格列奈初始劑量為0.5 mg/次，根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量，日劑量不超過4 mg。

2.藥效學(xué)相互作用

（1）華法林。合用會導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，可能增加出血強度，最好避免合用；如必須合用，應(yīng)監(jiān)測出血風(fēng)險。

（2）阿司匹林。氯吡格雷會增強阿司匹林對血小板聚集的抑制作用，使出血風(fēng)險增加，合用時應(yīng)注意觀察。

（3）肝素。氯吡格雷與肝素之間存在藥效學(xué)相互作用，使出血風(fēng)險增加，合用時應(yīng)注意觀察。

（4）非甾體抗炎藥（NSAIDs）。氯吡格雷與非甾體抗炎藥（包括非特異性COX抑制劑和特異性COX-2抑制劑）合用時，應(yīng)監(jiān)測出血風(fēng)險。

（5）選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs），如氟西汀、帕羅西汀。血小板中的5-HT可以促進血小板聚集和收縮血管，SSRIs、SNRIs可抑制血小板對5-HT攝取再利用這一過程，與氯吡格雷聯(lián)用可加重出血，合用時應(yīng)監(jiān)測出血風(fēng)險。

注意四：術(shù)前七日藥需停

對于需擇期進行手術(shù)的患者，如抗血小板治療非必須，醫(yī)生通常會建議術(shù)前7日停用氯吡格雷。這是因為：氯吡格雷對血小板ADP受體的作用不可逆，暴露于氯吡格雷的血小板在整個生命周期都會受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)時間同血小板的更新時間一致。

注意五：不良反應(yīng)應(yīng)知曉

1.出血風(fēng)險

服用氯吡格雷容易引起出血，出血的類型多種多樣，如嘔吐物像咖啡渣、血尿、黑便、紅便或柏油樣便、牙齦出血、陰道異常出血、無緣無故的瘀傷、流血。日常生活中應(yīng)小心，避免受傷。建議使用軟毛牙刷、電動剃須刀。

對于合用阿司匹林、非甾體抗炎藥、肝素、SSRIs和SNRIs或溶栓藥物的患者，出現(xiàn)瘀斑和發(fā)生出血的風(fēng)險更高；止血時間也可能延長。如果發(fā)生長期的、過多的出血，或出現(xiàn)糞便或尿液中見血的情況，必須立即就診。

2.過敏反應(yīng)

氯吡格雷結(jié)構(gòu)中有噻吩并吡啶結(jié)構(gòu)，噻吩并吡啶可能會造成輕度至重度過敏反應(yīng)，例如皮疹、血管性水腫或血液學(xué)不良反應(yīng)（血小板減少和中性粒細胞減少癥）。鑒于噻吩并吡啶之間存在交叉過敏反應(yīng)的情況，應(yīng)對服用氯吡格雷患者的過敏史進行評價，重點排查其他含噻吩并吡啶的藥物（如普拉格雷、噻氯匹定）。研究顯示，既往對一種噻吩并吡啶出現(xiàn)過敏反應(yīng)和/或血液學(xué)不良反應(yīng)的患者，對另一種噻吩并吡啶出現(xiàn)相同或其他不良反應(yīng)的風(fēng)險可能增加。所以，患者在服用氯吡格雷期間，建議監(jiān)測交叉過敏反應(yīng)。

3.其他不良反應(yīng)

氯吡格雷可能導(dǎo)致肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎和肌酐水平增加；此外，氯吡格雷含有氫化蓖麻油，可能導(dǎo)致胃部不適和腹瀉。

注意六：這些情況禁忌用

1.嚴重肝損傷

嚴重肝損傷患者不建議服用氯吡格雷。若患者為輕中度肝腎功能不全，則不必停藥，氯吡格雷經(jīng)肝腎雙通道排泄，約50%由尿液排出，約46%由糞便排出，對輕中度肝腎功能不全患者的影響并不大。

2.活動性病理性出血

出現(xiàn)活動性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血）時，停用氯吡格雷。但需要強調(diào)的是，常見的輕微出血（指任何無須藥物干預(yù)或進一步評估的出血，如皮膚擦傷、瘀斑、自愈性的鼻出血和少量的結(jié)膜出血等）不是使用氯吡格雷的禁忌，建議繼續(xù)服藥治療。

3.半乳糖不耐受

氯吡格雷中含有乳糖，半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用本品。

此外，對本品活性物質(zhì)或任何成分過敏者禁用。

最后，不知道細心的朋友是否發(fā)現(xiàn)了：把每一段的標題連在一起，就是一首幫您記憶的順口溜哦！

并非人人都適用，

服藥時間應(yīng)固定。

相互作用查這里，

術(shù)前七日藥需停。

不良反應(yīng)應(yīng)知曉，

這些情況禁忌用。

（本系列待續(xù)）