白亦彤，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部藥師，曾于門診藥房、病房藥房及靜脈調(diào)配中心輪轉(zhuǎn)，具有5年藥學(xué)一線工作經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)病具有濃厚興趣，定期撰寫相關(guān)科普文章。

2021年12月3日，國(guó)家醫(yī)療保障局宣布諾西那生鈉進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，談判專家張勁妮女士與企業(yè)代表談判視頻中的“金句”一度在各大社交媒體播放：“希望企業(yè)拿出更有誠(chéng)意的報(bào)價(jià)，每一個(gè)小群體都不該被放棄”“談判組對(duì)底價(jià)的調(diào)整空間是0”，以及最后的“確認(rèn)，成交！”。一場(chǎng)談判下來(lái)，諾西那生鈉由每瓶53680元調(diào)整至33000元，廣大患兒家長(zhǎng)喜極而泣，全國(guó)人民感動(dòng)不已。那么，這個(gè)曾經(jīng)“70萬(wàn)元一瓶，7000元一滴”的諾西那生鈉究竟是何“神藥”呢？

一、諾西那生鈉的適應(yīng)證

諾西那生鈉（Nusinersen）于2016年12月23日被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療兒童和成人患者的脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）。SMA是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性遺傳病，好發(fā)于嬰幼兒人群。

SMA在我國(guó)新生兒中的發(fā)病率約為1/6000至1/10000，主要是由于編碼運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（SMN）1失活變異造成，是一種可導(dǎo)致全長(zhǎng)SMN蛋白不足，最終產(chǎn)生肌無(wú)力、肌萎縮，甚至累及延髓和呼吸肌的致死性常染色體隱性遺傳單基因病。按疾病嚴(yán)重程度，臨床上由高至低可分為0型至4型共5種類型，高達(dá)70%以上的患者為較嚴(yán)重的1型（無(wú)法坐立）和2型（可以坐但不能行走）。在諾西那生鈉問(wèn)世之前，對(duì)SMA的主要治療措施為預(yù)防或治療嚴(yán)重肌無(wú)力產(chǎn)生的各種并發(fā)癥，對(duì)主癥則無(wú)有效治療手段。當(dāng)時(shí)，80%以上的1型SMA患兒將在1歲內(nèi)死亡，很少能存活超過(guò)2歲，是2歲以下兒童致死性遺傳病的頭號(hào)殺手。

二、諾西那生鈉的藥理作用和臨床療效

諾西那生鈉是一種修飾的反義寡核苷酸。人類的SMN基因有2個(gè)結(jié)構(gòu)基本相同的拷貝：SMN1基因和SMN2基因，SMN1基因失活會(huì)導(dǎo)致SMA，而由于SMN2基因與SMN1基因序列基本相同，僅在表達(dá)時(shí)由于缺少7號(hào)外顯子而導(dǎo)致SMN蛋白略短，從而易降解失活。諾西那生鈉可以和SMN2的mRNA前體結(jié)合，促進(jìn)7號(hào)外顯子編入mRNA中，產(chǎn)生功能類似于SMN1的蛋白，從而可以克服SMA患者的遺傳缺陷。簡(jiǎn)而言之，由于SMN1基因缺陷導(dǎo)致的疾病，諾西那生鈉可以促使與其相似的SMN2基因完美代替SMN1基因的功能，從而達(dá)到治療目的。

脊髓性肌萎縮癥臨床實(shí)踐指南工作組通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)和病例報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，肯定了諾西那生鈉治療SMA的療效，并作出了數(shù)項(xiàng)推薦意見(jiàn)：

（1）諾西那生鈉鞘內(nèi)給藥治療至少為1型SMA患兒提高了6個(gè)月的生存率，接受諾西那生鈉治療≥6個(gè)月的患兒生存率是未接受治療的1.4倍；此外，一項(xiàng)臨床研究比較了諾西那生鈉初始計(jì)量6 mg和12 mg的安全性和有效性，除證明12 mg劑量組的療效更佳外，還證明75%的患兒存活時(shí)間超過(guò)3年，提示諾西那生鈉可以大幅改善患兒生存率。

（2）諾西那生鈉鞘內(nèi)給藥治療至少為1型SMA患兒提高了6個(gè)月不依賴永久通氣存活率，存活率是未接受治療患兒的1.9倍。

（3）諾西那生鈉治療1型SMA至少6個(gè)月后，患兒的運(yùn)動(dòng)功能有所改善，2型和3型患兒至少可維持原有運(yùn)動(dòng)功能；一項(xiàng)納入121例SMA患兒的全球多中心臨床研究結(jié)果表明，相比于未接受藥物治療的對(duì)照組，接受諾西那生鈉鞘內(nèi)注射治療的藥物組的運(yùn)動(dòng)發(fā)展指標(biāo)明顯改善（藥物組有效率40%，對(duì)照組有效率0%）。

與空白對(duì)照組相比，在諾西那生鈉治療期間，嚴(yán)重不良事件及導(dǎo)致治療中斷的不良事件分別降低了25%和60%。

三、諾西那生鈉的使用方法

諾西那生鈉治療SMA時(shí)采用鞘內(nèi)注射的方法，負(fù)荷劑量共4劑，每劑12 mg，分別于第0日、第14日、第28日、第63日給藥，之后每4個(gè)月1次，每劑12 mg。肝功能損害者無(wú)需調(diào)整劑量。

四、諾西那生鈉的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)

諾西那生鈉的耐受性好，較少出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為下呼吸道感染（包括肺炎、支氣管炎等）、肺不張和便秘，臨床一般根據(jù)患兒具體情況對(duì)癥治療；極少出現(xiàn)血小板低于正常值下限和蛋白尿，提示在每劑給藥前檢查患兒的血小板計(jì)數(shù)和尿蛋白試驗(yàn)；此外，諾西那生鈉可降低患兒的生長(zhǎng)速率，對(duì)于停藥后是否可逆，目前尚不明確。

諾西那生鈉注射前需引流與藥物體積相同的腦脊液，注射時(shí)間1～3分鐘；如前4劑負(fù)荷劑量漏用，需盡快補(bǔ)用，并按規(guī)定間隔天數(shù)重新計(jì)算給藥日期；如維持劑量漏用，需盡快補(bǔ)用，并按每4個(gè)月1次繼續(xù)用藥。

五、諾西那生鈉的治療費(fèi)用

雖然SMA是一種罕見(jiàn)病，但據(jù)估算我國(guó)仍有3～5萬(wàn)名SMA患者，且以每年1500～2500例的速度增加。諾西那生鈉具有滿意的臨床療效，且患兒耐受性佳，解決了此前SMA“無(wú)藥可醫(yī)”的窘境。

但是，諾西那生鈉售價(jià)昂貴，在其進(jìn)入醫(yī)保前，以53680元/劑計(jì)算，數(shù)萬(wàn)個(gè)家庭將面臨第1年超過(guò)30萬(wàn)元、后續(xù)每年超過(guò)20萬(wàn)元的治療費(fèi)用。巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)導(dǎo)致SMA雖有藥可用，但患者家庭無(wú)力支付。為此，國(guó)家醫(yī)保局本著“一個(gè)都不能少”的理念，沒(méi)有放棄每一個(gè)小群體，再現(xiàn)“靈魂砍價(jià)”，以國(guó)家力度竭力促成了諾西那生鈉進(jìn)入醫(yī)保。

諾西那生鈉進(jìn)入醫(yī)保后，患者自費(fèi)花費(fèi)降低至每年10萬(wàn)元左右，為全國(guó)SMA患兒及家庭帶來(lái)了曙光。這充分展現(xiàn)了人民至上、生命至上的執(zhí)政理念。有這樣的國(guó)家和政府，何其有幸！

六、SMA的預(yù)防

SMA是一種遺傳性疾病，治療手段極其有限且費(fèi)用昂貴，因此SMA的預(yù)防變得尤為重要。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期對(duì)SMA的研究，目前其遺傳模式明確、致病原因清楚，具有可預(yù)防的特點(diǎn)。為此，我國(guó)實(shí)行三級(jí)預(yù)防的策略：

一級(jí)預(yù)防措施：對(duì)高危人群及一般人群進(jìn)行攜帶者篩查，通過(guò)干預(yù)，避免SMA出生缺陷。

二級(jí)預(yù)防措施：通過(guò)產(chǎn)前診斷，減少SMA患兒出生。

三級(jí)預(yù)防措施：通過(guò)新生兒/兒童期篩查，避免或減輕臨床后果。