賁新宇，易西南，李其富

（1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 海口 570102；2.海南省熱帶腦科學(xué)研究與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?571199）

1-磷酸鞘氨醇 （S1P） 是一種生物活性脂質(zhì)，由神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)化為鞘氨醇，通過(guò)鞘氨醇激酶 （sphingosine kinase，SphK） 磷酸化鞘氨醇而產(chǎn)生［1］。S1P 可以在細(xì)胞內(nèi)參與各項(xiàng)生理活動(dòng)，也可以轉(zhuǎn)出細(xì)胞外并與細(xì)胞上的 S1P 受體（S1PR）結(jié)合［2］。S1P 通過(guò)五種 S1P 特異性細(xì)胞表面 G 蛋白偶聯(lián)受體（S1PR1～S1PR5）以自分泌或旁分泌方式發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡等過(guò)程［3-6］。S1P 通過(guò)這些受體的激活PI3K/Akt 通路和Ras/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 （ERK） 通路以促進(jìn)增殖和防止細(xì)胞凋亡［7，8］。此外，S1P 還可以激活蛋白激酶 C 來(lái)抑制神經(jīng)酰胺介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抵消神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的應(yīng)激激活蛋白 激 酶 （SAPK/JNK） 的 激 活［9］。這 些 證 據(jù) 表 明S1P 在調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡的過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用。

將鞘氨醇磷酸化為S1P 的關(guān)鍵酶SphK 包括兩種亞型，即SphK1 和 SphK2。細(xì)胞因子介導(dǎo)的SphK1 激活導(dǎo)致鞘氨醇磷酸化，使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生S1P，然后由鞘脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 （sphingolipid transporter 2，SPNS2） 將S1P 從細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)出來(lái)［10］。SphK2 主要位于線粒體和細(xì)胞核中，其磷酸化線粒體中的鞘氨醇產(chǎn)生的S1P 與抑制素 2 相互作用調(diào)節(jié)復(fù)合體 IV的組裝和呼吸［11］。細(xì)胞內(nèi)的S1P 通過(guò)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和細(xì)胞核等不同細(xì)胞位置的多種酶促反應(yīng)發(fā)揮 作 用［12，13］?？?而 言 之，SphK1 產(chǎn) 生 的S1P 既 可 以在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，又可以介導(dǎo)細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)，SphK2 產(chǎn)生的S1P 僅在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。

1 1-磷酸鞘氨醇在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能

大腦中 S1P 的含量在人體中最高，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的生理功能［14］。已鑒定出五種S1P 受體，包括 S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4 和S1PR5，其 中 四 種（S1PR1、S1PR2、 S1PR3 和S1PR5）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)［15，16］。S1PR5 在人類胼胝體中表達(dá)最高，而 S1PR1 在小鼠額葉皮層和胼胝體表達(dá)較高［17］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，S1PR1 由星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元表達(dá)，S1P 的失調(diào)可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種細(xì)胞出現(xiàn)生理功能障礙，從而促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展［18］。最近的一項(xiàng)研究顯示，外源添加的 S1P通過(guò) S1P （1，3） 受體依賴性機(jī)制增加了SH-SY5Y的活力［19］。大量研究表明，S1P 水平的降低和神經(jīng)酰胺的積累與認(rèn)知障礙、智力喪失和神經(jīng)元喪失的程度成正比［20-22］。隨著對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)鞘脂代謝研究的逐漸深入，S1P 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的具體功能及其機(jī)制被人們熟知。

S1P 在突觸傳遞中能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和細(xì)胞膜興奮性，還能通過(guò)調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元的突觸強(qiáng)度從而影響記憶的形成［23，24］。除了對(duì)神經(jīng)元的影響，S1P 在膠質(zhì)細(xì)胞的生理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。值得注意的是，S1P 在膠質(zhì)細(xì)胞的影響中通常扮演著不利的角色。例如，在活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中添加外源 S1P 引起促炎細(xì)胞因子釋放增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的發(fā)生［25］。此外，S1P 通過(guò) S1PR1 促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中 IL-1 誘導(dǎo)的 IL-6 表達(dá)，并在S1PR2 依賴性機(jī)制中抑制趨化因子 CCL-5［26］。給予星形膠質(zhì)細(xì)胞生理濃度的 S1P 后，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)元變性，而S1P 直接添加到神經(jīng)元中沒(méi)有引起任何變化［27］。正因S1P 在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中的作用不一致，使得其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域需要進(jìn)一步探索。

2 1-磷酸鞘氨醇在神經(jīng)退行性疾病中的研究

神經(jīng)退行性疾病通常以細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外聚集錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)為特征，包括帕金森?。╬arkinson's disease，PD）、阿爾茨海默?。╝lzheimer's disease，AD）、亨廷頓?。╤untington's disease，HD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）等［28-31］。目前，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)S1P 信號(hào)傳導(dǎo)參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的證據(jù)，一系列針對(duì)S1P 信號(hào)傳導(dǎo)途徑的藥物在這些研究的基礎(chǔ)上應(yīng)運(yùn)而生，其中部分藥物已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試［32］。

2.1 S1P 信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)AD 的影響

AD 作為最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病一直是神經(jīng)科學(xué)的研究重點(diǎn)，S1P 在AD 發(fā)生過(guò)程中的作用也受到廣泛關(guān)注。眾所周知，Aβ 蛋白的沉積是阿爾茲海默病發(fā)生的機(jī)制之一［33］。大量研究證實(shí)S1P 的上調(diào)可以減少Aβ 蛋白的沉積，從而改善AD 的進(jìn)展［34，35］。眾多研究發(fā)現(xiàn)，在 AD 患者的腦組織中，神經(jīng)酰胺水平升高，鞘磷脂和 S1P 水平降低［36，37］。此外也有研究認(rèn)為S1P 的下調(diào)可能是AD 后Aβ 蛋白的沉積的結(jié)果，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，加速AD 的發(fā)展［38，39］。Couttas 等 和Katsel 等［37，40］發(fā) 現(xiàn)AD 發(fā) 生 后大腦表現(xiàn)出 S1P 裂解酶 SGPL1 和 S1P 代謝磷酸酶表達(dá)上調(diào)，從而下調(diào)S1P。但隨著對(duì)S1P 了解的不斷增加，人們發(fā)現(xiàn)S1P 在某些特定情況下的上調(diào)可能起到相反的效果。例如，Dominguez 的研究發(fā)現(xiàn)，SphK2 在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)的平衡被打破后，核內(nèi)S1P 增多可能導(dǎo)致了Aβ 蛋白的沉積［41］。除此之外，Zhong 等［42］一項(xiàng)研究指出，Aβ 激活了Spns2，將 S1P 轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，導(dǎo)致 S1P 與 S1PR1 結(jié)合，S1P與 S1P1R 的結(jié)合后通過(guò)NF-κB 依賴性機(jī)制誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，從而使小鼠的認(rèn)知功能下降。這些證據(jù)表明S1P 通過(guò)多種機(jī)制參與了AD 發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程，但其在AD 發(fā)生過(guò)程中主要發(fā)揮抑制神經(jīng)元凋亡還是促進(jìn)神經(jīng)炎癥的作用仍然需要進(jìn)一步討論，在哪些情況下可以起到保護(hù)作用尚不得而知。

2.2 S1P 信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)PD 的影響

PD 是僅次于AD 的第二大常見(jiàn)和嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，目前臨床上的治療效果并不理想［43，44］。隨著對(duì)PD 研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)引起PD 發(fā)生的病理機(jī)制主要包括線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激增加、炎癥、突觸核蛋白聚集和神經(jīng)元凋亡［45］。S1P 作為鞘脂代謝途徑的主要產(chǎn)物，調(diào)控其產(chǎn)生的關(guān)鍵酶SphK 已經(jīng)被證實(shí)在PD 氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡等過(guò)程發(fā)揮重要作用［46］。此外，Yousefi-Ahmadipour等在對(duì)S1P 的研究中發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)存在神經(jīng)酰胺代謝途徑，S1P 降低引起的細(xì)胞凋亡與線粒體功能改變有關(guān)［47］。最近的一項(xiàng)研究表明，PD 患者的S1P 水平低于正常健康人群，且在患有 PD 的個(gè)體中，S1P 水平的下降與運(yùn)動(dòng)功能降低和運(yùn)動(dòng)衰退加快密切相關(guān)［48］。在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導(dǎo)的帕金森小鼠模型中發(fā)現(xiàn)SphK1、SphK2 的表達(dá)降低［49，50］。這些研究都提示S1P 通過(guò)多種途徑參與了PD 的發(fā)生與發(fā)展。最近的一篇綜述指出，PD 的相關(guān)研究人員們認(rèn)為脂質(zhì)代謝研究正在改變PD 的傳統(tǒng)治療模式，通過(guò)改變S1P 相關(guān)受體的表達(dá)或通過(guò)對(duì)S1P 相關(guān)的關(guān)鍵酶的調(diào)控或許能夠?yàn)镻D 的治療提供新的解決方案［51］。

2.3 S1P 信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)HD 的影響

HD 是一種罕見(jiàn)的顯性遺傳疾病，其特征是進(jìn)行性的紋狀體和皮質(zhì)退化，同時(shí)伴有一定程度的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和行為障礙［52］。近幾年來(lái)許多證據(jù)表明，脂質(zhì)（包括膽固醇、脂肪酸和磷脂）的體內(nèi)失衡可能是導(dǎo)致 HD 的發(fā)病機(jī)制［53，54］。鞘脂代謝途徑作為脂質(zhì)代謝的重要代謝途徑之一，也已經(jīng)被證實(shí)與HD的發(fā)生密切相關(guān)。Di Pardo 的研究發(fā)現(xiàn)在HD R6/2小鼠模型的紋狀體中，SphK1 的表達(dá)下調(diào)，SphK2 的表達(dá)上調(diào)，S1P 水平降低。而在HD 患者的紋狀體中SphK2 表 達(dá) 正 常［55］。Pirhaji 等［56］發(fā) 現(xiàn)THI 可 以通過(guò)抑制S1P 裂解酶1（sphingosine phosphate lyase 1，SGPL1）來(lái)提高HD 神經(jīng)元的存活率，并抑制組蛋白去乙酰化酶的活性。Moruno 等［57］發(fā)現(xiàn)在亨廷頓病的神經(jīng)元模型中，抑制 S1P 裂解酶可保護(hù)神經(jīng)元免受突變亨廷頓蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。這些證據(jù)都表明，通過(guò)激活SphK1 或抑制SGPL1 等方式來(lái)提高S1P 的水平可能在HD 的治療中發(fā)揮著有利的作用。

2.4 S1P 信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)MS 的影響

MS 是一種T 細(xì)胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，可能會(huì)導(dǎo)致年輕人出現(xiàn)永久性殘疾，通常是由遺傳易感性和環(huán)境因素之間的相互作用所引 起［58，59］。有 研 究 發(fā) 現(xiàn)，中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 中 的S1P 信號(hào)介導(dǎo)了星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和脫髓鞘等MS 的病理過(guò)程［60］。此外，S1P-S1P 受體信號(hào)系統(tǒng)的阻斷導(dǎo)致循環(huán)淋巴細(xì)胞顯著減少，因此功能性拮抗S1P 受體的藥物可以通過(guò)降低循環(huán)中的淋巴細(xì)胞水平減輕MS 的發(fā)展［61］。由于S1PRs 在MS 發(fā)生過(guò)程中的作用較為明確，因此S1P 受體調(diào)節(jié)劑（芬戈莫德、辛波莫德、奧扎尼莫德和波尼莫德）目前已在部分國(guó)家被 批 準(zhǔn) 用 于MS 的 治 療［62］。早 在2008 年 就 有 研 究發(fā)現(xiàn)口服鞘氨醇類似物 FTY720 可有效降低MS 的疾病活動(dòng)，且并未出現(xiàn)較強(qiáng)烈的不良反應(yīng)［63］。

表1 部分神經(jīng)退行性疾病S1P 及其相關(guān)蛋白變化情況Tab 1 Changes in S1P and its related proteins in some neurodegenerative diseases

3 1-磷酸鞘氨醇在中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血損傷中的研究

中風(fēng)作為全球第二大致死致殘疾病，在全球范圍內(nèi)產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其中87%的中風(fēng)是缺血性的［64，65］。目前對(duì)于缺血性腦卒中的治療大多依靠急性期的溶栓和機(jī)械再通，這使得部分缺血性腦卒中患者常因未得到有效治療增加致死致殘風(fēng)險(xiǎn)［66］。因此，尋求對(duì)缺血性腦卒中更為有效的治療方式一直是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

近年來(lái)大量研究表明S1P 傳導(dǎo)通路在缺血性腦卒中的治療中發(fā)揮了一定的作用，其通過(guò)多種機(jī)制改善了缺血性腦卒中的發(fā)展［67，68］。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，血清S1P 水平的與腦缺血患者的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，S1P 水平較低的患者出現(xiàn)了更多的不良事件［69］。此外，Liu 等［70］在對(duì)缺血性和出血性腦卒中患者血清S1P 的檢測(cè)分析中發(fā)現(xiàn)，血清 S1P 降低與早期急性缺血性卒中密切相關(guān)，而出血性卒中患者與S1P 水平無(wú)明顯聯(lián)系。S1P 對(duì)缺血性腦卒中的治療機(jī)制主要包括維持內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)血腦屏障（blood brain barrier ，BBB）和促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)［71］。例如，Iwasawa 等［72］發(fā)現(xiàn)在急性缺血性卒中小鼠模型中， 選擇性激動(dòng)S1PR1 通過(guò)內(nèi)皮一氧化氮合酶eNOS 的磷酸化增強(qiáng)軟腦膜側(cè)支循環(huán)，促進(jìn)缺血后血管生成，增強(qiáng)血腦屏障完整性，從而減少梗死體積。Brunkhorst 等［73］觀察到在S1P 類似物在急性缺血性腦卒中模型治療中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生減少、突觸可塑性的改變和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子VEGFα表達(dá)的上調(diào)。這些證據(jù)都表明S1P 傳導(dǎo)通路在缺血性腦卒中的治療中發(fā)揮了一定的作用。值得注意的是，由于在中風(fēng)后的某些階段，炎癥既有害也有益，有研究認(rèn)為S1P 增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎因子的釋放，從而在一定程度上加重缺血性腦卒中的損 傷［74，75］。 因 此S1P 在 缺 血 性 腦 卒 中 的 作 用 還 需要進(jìn)一步探索，其在缺血性腦卒中精神疾病后遺癥中的作用也尚未闡明。

4 前景與展望

隨著對(duì)S1P 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)S1P 在不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用并不相同，腦內(nèi)S1P 水平的升高有些時(shí)候可能加快了疾病的發(fā)展。這種情況的發(fā)生可能因?yàn)椴煌窠?jīng)細(xì)胞上S1P 受體表達(dá)的種類有關(guān)，從而在疾病中產(chǎn)生了截然不同的效果。這種“雙刃劍”的特性使得S1P 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用需要進(jìn)一步探索。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的其他疾病，如癲癇、腦腫瘤等也與S1P 所在的鞘脂代謝通路存在一定的相關(guān)性［76，77］。由于S1P 既有抑制神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)神經(jīng)元存活的作用，又有促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎因子的作用，使得其在癲癇中扮演的角色一直尚未闡明，鞘脂代謝在癲癇中的研究也相對(duì)較少。因此，深入了解S1P 相關(guān)信號(hào)通路及其調(diào)控的關(guān)鍵酶對(duì)于清楚地理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病至關(guān)重要，闡明其在不同疾病和細(xì)胞中的作用可以為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐。