王曉苗，柴豆豆，邢 柏

（1.海南醫(yī)學院急診創(chuàng)傷學院，海南 ?？?571199；2.海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院急診科，海南 海口 570311）

膿毒癥是由于宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙［1］。近年來，隨著拯救膿毒癥運動證據(jù)基礎(chǔ)指南的有效實施，膿毒癥患者的早期死亡率呈下降趨勢，但仍有約33%的膿毒癥幸存者存在持續(xù)性的不同程度的器官功能障礙，需要長期器官支持性治療，易進展為慢重癥（chronic critical illness，CCI），尤其是老年膿毒癥患者［2，3］。慢重癥不僅病死率高且醫(yī)療費用巨大，而且出院后患者生活質(zhì)量嚴重下降，給社會、家庭和個人造成巨大的負擔［4，5］。因此，早期識別老年膿毒癥進展為慢重癥的危險因素有助于臨床醫(yī)生做出臨床決策，以防止膿毒癥患者進展為慢重癥改善膿毒癥患者預(yù)后。雖然膿毒癥進展為慢重癥的病理機制尚未明確，但目前研究認為持續(xù)性炎癥、免疫抑制和分解代謝綜合征可能是導致慢重癥的主要原因之一［6，7］。因此，近年來營養(yǎng)免疫性標志物成為膿毒癥進展為慢重癥相關(guān)研究熱點［8，9］，已有研究采用控制營養(yǎng)狀態(tài)（controlling nutritional status，CONUT）評分評估老年膿毒癥短期預(yù)后，但仍缺乏關(guān)于CONUT 評分在膿毒癥進展為慢重癥中應(yīng)用的相關(guān)研究［10］。因此，本研究將探討老年膿毒癥進展為慢重癥的危險因素，并基于CONUT 評分構(gòu)建個體化預(yù)測老年膿毒癥進展為慢重癥風險預(yù)測模型，以期為臨床醫(yī)師早期快速、準確識別慢重癥高?；颊卟⒉扇》乐未胧┨峁┯行⒖家罁?jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2020 年1 月～2022 年12 月海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院各ICU 收治的老年膿毒癥患者739 例，包括男性536 例，女性203 例，年齡65～89歲，平均年齡（73.0±5.2）歲。納入標準：（1）年齡≥65 歲；（2）診斷符合《膿毒癥和膿毒性休克定義的第三次國際共識（Sepsis-3.0）》制定的膿毒癥及膿毒癥休克診斷標準［11］；（3）臨床資料齊全。排除標準：（1）膿毒癥合并嚴重并存疾病，壽命＜3 個月（如惡性腫瘤患者短期預(yù)后極差者且膿毒癥發(fā)病前30 d內(nèi)接受過化療或放療者）；（2）合并免疫缺陷綜合征，自身免疫性疾病或器官移植狀態(tài)需長期使用皮質(zhì)類固醇及免疫抑制劑者；（3）重型顱腦損傷和脊髓損傷者，急性冠脈綜合征或心臟驟停復(fù)蘇后者；（4）無法控制感染源的膿毒癥患者（如無法切除的缺血性腸壞死所致難治性休克患者預(yù)計在24 h 內(nèi)死亡）。所有患者根據(jù)是否發(fā)展為慢重癥分為慢重癥組和非慢重癥組，慢重癥的診斷標準為ICU 住院時間≥14 d 和持續(xù)的器官功能障礙即器官序貫衰竭評分（sequential organ failure assessmen，SOFA）≥2分［12］。本研究經(jīng)海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批同意（批準號：LW2023153）。

1.2 研究方法

從電子病歷系統(tǒng)中回顧性收集患者入院時臨床資料：（1）基本特征資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index ，BMI），入院時SOFA 評分、查爾森合并癥指數(shù)（charlson comorbidity index，CCI）評分、感染部位、是否膿毒癥休克、是否連續(xù)腎臟替代 治 療（continuous renal replacement therapy，CRRT）、是 否 機 械 通 氣（mechanical ventilation，MV）；（2）實驗室指標：血清乳酸（lactate，Lac）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、血清白蛋白、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞總數(shù)、總膽固醇等指標等；（3）根據(jù)實驗室指標計算預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（Prognostic Nutrition Index，PNI）=血清白蛋白（g/L）+5×外周淋巴細胞總數(shù)（109/L）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、CONUT 評分參照：血清白蛋白濃度（g/L）≥3.5 =0 分、30～34.9 =2 分、25～29.9=4 分、＜25 =6 分，總膽固醇含量（mg/dL）≥180=0 分、140～179=1 分、100～139=2 分、＜100=3 分，總淋巴細胞計數(shù)（109/L）≥1.6=0 分、1.2～1.5=1 分、0.8～1.1=2 分、＜0.8=3 分。

1.3 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用Med Calc 軟件、SPSS23.0 軟件和R Studio 4.22 版本進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料以頻數(shù)或例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；通過繪制CONUT 評分、PNI 和NLR 對老年膿毒癥患者進展為慢重癥的預(yù)測效能，通過計算或參考既往研究各指標最佳界值將數(shù)值型變量均轉(zhuǎn)化為二分類變量。采用單因素分析和多因素Logistic 回歸篩選出老年膿毒癥進展為慢重癥的危險因素；應(yīng)用R Studio 4.22 軟件中的“rms”程序包構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，模型的內(nèi)部驗證采用了bootstrap 反復(fù)抽樣方法。通過繪制ROC 曲線、校準曲線和決策曲線分析法（ddecision curve analysi，DCA）評估預(yù)測模型的預(yù)測價值、一致性和臨床實用性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 CONUT 評 分、PNI 和NLR 對老年膿毒癥患者進展為慢重癥的預(yù)測效能

以慢重癥為狀態(tài)變量，分別以CONUT 評分、PNI 和NLR 為檢驗變量繪制ROC 曲線。結(jié)果顯示CONUT 評分對老年膿毒癥進展為慢重癥的預(yù)測效能優(yōu)于PNI 和NLR 的AUC：CONUT 評分預(yù)測患者進展的AUC 為 0.739［95%CI（0.705～0.770），P＜0.001］，當CONUT 評分預(yù)測界值為4 分時，得最大約登指數(shù)為0.344，Z為11.312，靈敏度和特異度分別為63.8%，70.6%。PNI 預(yù)測患者進展的AUC為0.609［95%CI（0.573～0.644），P＜0.001］，約登指數(shù)為0.163，Z為4.586，靈敏度和特異度分別為47.3%，68.8%；NLR 預(yù)測患者進展的AUC 為0.582［95%CI（0.545～0.618），P＜0.001］，約 登 指 數(shù) 為0.139，Z為3.404 靈敏度和特異度分別為70.7%，43.2%；CONUT 評分比PNI：Z=5.960，P＜0.001；CONUT 評 分 比NLR：Z=6.119，P＜0.001。通 過計算或參考既往研究各指標在膿毒癥、慢重癥相關(guān)研究中的最佳界值將本研究的數(shù)值型變量均轉(zhuǎn)化為二分類變量。

2.2 慢重癥組和非慢重癥組臨床資料比較

共納入739 例老年膿毒癥患者，其中進展為慢重癥有188 例（25.44%）。慢重癥與非慢重癥兩組間的年齡、CCI 評分、SOFA 評分、膿毒癥休克、MV、CRRT、血清Lac 和CONUT 評分差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 慢重癥和非慢重癥患者臨床資料比較Tab1 Comparison of clinical data between chronic critical illness group and the non-chronic critical illness group

2.3 老年膿毒癥進展為慢重癥的危險因素分析

以老年膿毒癥患者是否進展為慢重癥為因變量，以單因素分析具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）的指標（年齡＜75 歲=0，≥75 歲=1； CCI 指數(shù)＜3 分=0，≥3 分=1； SOFA 評分2～5 分=0，6～9 分=1，≥10分=2；膿 毒 癥 休 克：否=0，是=1；血 清Lac＜4 mmol/L =0，≥4 mmol/L =1；CONUT 評分＜4 分=0，≥4 分=1；CRRT 治療：否=0，是=1；MV：否=0，是=1）為自變量，進行多因素 logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：年齡≥75 歲、CCI 評分≥3 分、SOFA評分越高（SOFA 評分＞5 分）、合并膿毒癥休克、血清Lac≥4 mmol/L 和CONUT 評分≥4 分 是老年膿毒癥進展為慢重癥的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 老年膿毒癥患者進展為慢重癥的多因素 Logistic 回歸分析Tab 2 Multivariate logistic regression analysis of chronic critical illness in elderly patients with sepsis

2.4 預(yù)測老年膿毒癥進展為慢重癥風險的列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建

基于老年膿毒癥進展為慢重癥獨立危險因素構(gòu)建預(yù)測老年膿毒癥進展為慢重癥列線圖模型。根據(jù)列線圖中每個變量對應(yīng)的線段長度為該變量對預(yù)測老年膿毒癥患者進展為慢重癥預(yù)測貢獻值的大小，每個變量橫軸線段長度上的刻度對應(yīng)到列線圖最上方的“Points”表明該變量具體數(shù)值所對應(yīng)的單個變量數(shù)值對于的得分，其中CONUT 評分對預(yù)測模型預(yù)測貢獻值最大。根據(jù)某一老年膿毒癥患者入院時資料，在圖中分別讀取6 個變量橫軸上該患者在相應(yīng)變量的對應(yīng)點代表的得分，將6 個變量得分相加之和“Total Points”對應(yīng)的“Risk”即為某一老年膿毒癥患者進展為慢重癥的預(yù)測概率，見圖1。

圖1 預(yù)測老年膿毒癥進展為慢重癥的列線圖模型Fig 1 Nomogram model for predicting chronic critical illness in elderly patients with sepsis

2.5 列線圖預(yù)測模型的驗證與評價

模型驗證結(jié)果顯示：ROC 曲線顯示敏感度為75.5%，特異度為81.3%，曲線下面積（AUC）為0.846［95%CI（0.812～0.879）］，見圖2。校準曲線與理想曲線非常接近，表明該預(yù)測模型預(yù)測結(jié)果與實際臨床預(yù)后結(jié)果一致性較好，見圖3。決策曲線表明閾值在0.1～0.9 之間時列線圖預(yù)測老年膿毒癥進展為慢重癥具有臨床實用性優(yōu)勢，見圖4。

圖2 列線圖的ROC 曲線Fig 2 ROC curve of nomogram

圖3 列線圖的校準曲線Fig 3 Calibration curve of nomogram

圖4 列線圖的決策曲線Fig 4 Decision curve analysis diagram of nomogram

3 討論

膿毒癥是一種由炎癥介質(zhì)釋放引起促炎和抗炎反應(yīng)失衡的炎癥性疾病，能夠早期恢復(fù)免疫調(diào)節(jié)的患者可快速康復(fù)，若免疫調(diào)節(jié)功能未能恢復(fù)穩(wěn)態(tài)可導致患者持續(xù)存在免疫系統(tǒng)紊亂和分解代謝異常，從而進展為慢重癥，此類患者需長期的重癥監(jiān)護和持續(xù)性器官治療［13］。本研究結(jié)果顯示老年膿毒癥患者慢重癥發(fā)生率為25.44%（188/739），一項關(guān)于外科ICU 328 例膿毒癥患者長期預(yù)后的相關(guān)研究中老年膿毒癥患者（年齡≥65 歲）發(fā)生慢重癥的概率為42%兩者研究結(jié)果存在差異［6］。分析其原因可能是本研究納入符合慢重癥診斷標準和排除標準不同所導致。慢重癥是膿毒癥幸存者的主要臨床結(jié)局，慢重癥不僅延長了膿毒癥患者住院時間，而且增加了治療費用，增加了社會、家庭及個人的負擔。因此，早期識別老年膿毒癥慢重癥并指導臨床采取干預(yù)，防止膿毒癥患者向慢重癥進展尤為重要。然而目前仍缺乏一種綜合、有效的評估工具。

膿毒癥進展為慢重癥的發(fā)病機制尚未被闡明，基于膿毒癥幸存者的持續(xù)性低炎癥反應(yīng)和免疫抑制，PICS 可能是膿毒性進展為慢重癥的潛在病理生理。CONUT 評分是一種常用的評估癌癥惡病質(zhì)患者營養(yǎng)狀況的有效營養(yǎng)篩查工具，其中血清白蛋白濃度作為蛋白質(zhì)儲備指標，總淋巴細胞計數(shù)被作為免疫防御受損指標，血清總膽固醇濃度作為熱量消耗的參數(shù)，均涉及機體各種代謝免疫功能［14，15］。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者在急性炎癥反應(yīng)狀態(tài)下白蛋白水平會因各種炎癥影響而降低，機體免疫系統(tǒng)處于持續(xù)刺激狀態(tài)時營養(yǎng)狀況將出現(xiàn)進行性惡化免疫系統(tǒng)也受到持續(xù)抑制，可導致膽固醇和淋巴細胞計數(shù)降低，因此白蛋白、膽固醇水平和淋巴細胞計數(shù)可能也與促炎、抗炎反應(yīng)有關(guān)［16-18］。近年研究表明CONUT 評分是一種可用于評估膿毒癥患者的嚴重程度和營養(yǎng)狀況［19］。Godinez-Vidal 等［20］研究表明CONUT 評分更能反映膿毒癥患者急性期營養(yǎng)情況，它是一種綜合性指標，可以顯示患者的免疫和炎癥狀況，其分值與患者預(yù)后具有相關(guān)性。因此，CONUT 評分可能是識別高危老年膿毒癥進展為慢重癥的一項有效指標。本研究采用了CONUT 評分預(yù)測老年膿毒癥患者進展為慢重癥的危險因素，進而對老年膿毒癥患者進行個體化評估和干預(yù)并以期降低慢重癥發(fā)病率。

本研究篩選出年齡≥75 歲、CCI 評分≥3 分、SOFA 評分＞5 分、合并膿毒癥休克、血清Lac≥4 mmol/L 和CONUT 評分≥4 分是老年膿毒癥患者進展為慢重癥的獨立危險因素，并且整體上成正相關(guān)。Mankowski 等［6］報道高齡是老年膿毒癥進展為慢重癥的危險因素，與本研究相符。研究表明膿毒癥患者的先天性免疫會產(chǎn)生促炎反應(yīng)，適應(yīng)性免疫則產(chǎn)生免疫抑制反應(yīng)，老年患者更難以恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)，這可能因為年輕患者相比，老年膿毒癥患者基礎(chǔ)疾病較多，營養(yǎng)風險更高，炎癥、免疫抑制和分解代謝反應(yīng)時間更長，使得老年患者恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)延遲，器 官 功 能 恢 復(fù) 需 要 更 長 時 間［21，22］。CCI 評 分 是根據(jù)基礎(chǔ)疾病情況計算而得，最近研究表明［23］CCI≥3 分是老年膿毒癥休克患者進展為慢重癥的獨立危險因素，本研究結(jié)果與其相似，分析其主要原因可能是存在多種基礎(chǔ)疾病的老年膿毒癥患者面對感染導致的持續(xù)性炎癥、免疫抑制和分解代謝綜合征更為明顯，更加容易并發(fā)器官功能障礙，同時需要長時間才能得以恢復(fù)，使其更加容易進展為慢重癥。SOFA 評分是通過有限數(shù)量和客觀指標來評價器官功能損害程度，包括呼吸、血液、肝臟、循環(huán)等多個器官功能評價，其分值越高，表明器官功能受損越嚴重，提示存在多種器官功能受損［24，25］，阻礙老年膿毒癥恢復(fù)，使其更容易進展為慢重癥。既往研究報道［26］需要MV 的膿毒癥患者器官功能受損可能更加嚴重，在慢重癥患者中機械通氣延長是導致其重癥監(jiān)護病房住院時間增加的常見原因之一，但在本研究中需要MV 并不是老年膿毒征患者進展為慢重癥的獨立危險因素，這可能與本研究納入的病例為入院時是否應(yīng)用MV 而非重癥監(jiān)護期間持續(xù)采取MV 治療而存在差異。最新膿毒癥休克診斷標準納入了血清Lac＞2 mmol/L，膿毒性休克患者因器官組織處于低灌注狀態(tài)，導致組織缺氧及代謝功能障礙，這從傳統(tǒng)意義上解釋了膿毒癥患者血清乳酸增高可能是由于無氧糖酵解，但由于膿毒癥的復(fù)雜性，血清乳酸的增高也可能是炎癥介質(zhì)導致的結(jié)果［27］。本研究結(jié)果顯示血清Lac≥4 mmol/L 是老年膿毒癥進展為慢重癥的獨立危險因素，結(jié)合既往研究表明，膿毒癥患者早期血清乳酸水平升高預(yù)示組織缺氧及代謝功能障礙更嚴重，預(yù)示患者難以清除炎癥介質(zhì)導致循環(huán)衰竭和器官功能障礙更加嚴重，更容易進展為慢重癥。有研究［28］證實合并膿毒性休克的患者更易進展為慢重癥，這與本研究結(jié)果一致，這可能與當合并膿毒癥休克時免疫系統(tǒng)受到更大打擊，一旦發(fā)生免疫系統(tǒng)功能障礙可能需要更多時間恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示CONUT 評分是老年膿毒癥進展為慢重癥的獨立危險因素，且在本研究中對老年膿毒癥進展為慢重癥列線預(yù)測模型的預(yù)測價值最大，這可能與CONUT 評分是一種可以綜合反應(yīng)膿毒癥患者營養(yǎng)免疫狀態(tài)和更易體現(xiàn)膿毒癥患者PICS 的營養(yǎng)免疫指標有關(guān)。PICS 中的炎癥和免疫抑制可能通過多方面調(diào)節(jié)分解代謝來實現(xiàn)：持續(xù)的炎癥刺激產(chǎn)生高水平的炎癥細胞因子，往往需要分解代謝來滿足，可以表現(xiàn)為促進白蛋白的分解或減少其合成，而持續(xù)的炎癥刺激最終可能導致T 淋巴細胞衰竭而引起淋巴細胞計數(shù)下降；膿毒癥患者的膽固醇水平低下與其參與免疫調(diào)節(jié)和抗菌作用有關(guān)，并且膽固醇水平還受白蛋白水平的影響；膽固醇低下和淋巴細胞計數(shù)下降可能進一步導致炎癥、免疫反應(yīng)失控從而加重器官功能損害［29-31］。因此膿毒癥患者白蛋白水平、膽固醇和淋巴細胞計數(shù)三者可能存在相互影響導致其水平下降使膿毒癥患者易進展為慢重癥。

列線圖是一種通過基于相關(guān)危險因素構(gòu)建的預(yù)測模型，能夠可視化預(yù)測和量化臨床事件發(fā)生風險，臨床醫(yī)師通過包含危險因素構(gòu)建的列線圖可能更準確地辨別高?；颊卟⑦x擇治療策略，能夠在治療中獲得更高獲益概率。本研究預(yù)測模型ROC 曲線的AUC 為0.846［95%CI（0.812～0.879）］，提示預(yù)測效能良好，能夠較好識別老年膿毒癥慢重癥高風險患者；決策曲線表明閾值在0.1～0.9 之間時列線圖預(yù)測老年膿毒癥進展為慢重癥凈獲益，表明該模型臨床預(yù)測效能良好，具有臨床實用性優(yōu)勢。

本研究仍存在一定的局限性。首先，這是一項回顧性單中心研究，列線圖預(yù)測模型的預(yù)測效能未進行外部驗證。其次，本研究中CONUT 評分及其他指標僅在入院時確定，他汀類藥物的使用可能通過影響膽固醇劑量而影響CONUT 評分，但本研究中患者未收集相關(guān)數(shù)據(jù)，該評分是否隨時間變化及受藥物影響尚不清楚。因此下一步將擴大樣本量、納入多中心患者進行驗證，并進行外部驗證，探索納入其它潛在預(yù)測分子及動態(tài)監(jiān)測以進一步提高模型的準確度和預(yù)測價值，進一步證實這一發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，CONUT 評分可能較其他營養(yǎng)免疫指標更能反應(yīng)老年膿毒癥患者營養(yǎng)狀況，它可能是老年膿毒癥性慢重癥患者風險分層和管理的有效指標。本研究中通過單因素、多因素篩選出基于年齡≥75 歲、CCI 評分≥3 分、SOFA 評分＞5 分、膿毒癥休克、血清Lac≥4 mmol/L 和CONUT 評分≥4分這6 項預(yù)測指標用于構(gòu)建老年膿毒癥進展為慢重癥的列線圖預(yù)測模型，該模型預(yù)測效能和臨床實用性較好，并且與實際準確度相近，可早期識別慢重癥高?；颊?，可能有利于臨床醫(yī)生早期個體化采取臨床干預(yù)措施，防止老年膿毒癥向慢重癥轉(zhuǎn)化，改善患者預(yù)后。

作者貢獻度說明：

王曉苗：設(shè)計文章構(gòu)思，收集整理資料，分析/解釋數(shù)據(jù)，撰寫論文；柴豆豆：實施研究，采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計分析；邢柏：對文章整體內(nèi)容進行質(zhì)控及審校，指導統(tǒng)計分析，支持性貢獻。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。