皇甫海全,黃慧春,于海睿,商曉明,廖蔚茜

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院/深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院,廣東 深圳 518000;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第七臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510006)

隨著時(shí)代的發(fā)展進(jìn)步,生活方式的改變,社會(huì)壓力的增加,人類疾病模式由最初簡單的生物醫(yī)學(xué)模式逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)雜的生物-社會(huì)-心理醫(yī)學(xué)模式。有研究顯示心血管系統(tǒng)疾病患者中約有1/3伴有抑郁狀態(tài)[1],其中冠心病患者中合并焦慮抑郁癥狀者高達(dá)49.5%[2],據(jù)此胡大一教授提出了“雙心疾病”,指出焦慮抑郁狀態(tài)已經(jīng)成為影響冠心病預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,及早干預(yù)“雙心”共病對(duì)改善冠心病心絞痛伴焦慮/抑郁狀態(tài)具有重要意義[3]。對(duì)于“雙心疾病”的治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用在冠心病二級(jí)預(yù)防藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗焦慮抑郁治療,但抗焦慮抑郁藥物存在戒斷效應(yīng)、不良反應(yīng)多、服用依從性差等不足,且部分藥物對(duì)心臟疾病預(yù)后的影響仍存有爭議[4],因此很大程度上限制了藥物的臨床應(yīng)用。

冠心病伴焦慮抑郁的“雙心疾病”屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”“心悸”等范疇,涉及“百合病”“狐惑病”“臟躁”“郁證”等,辨證多屬于氣滯血瘀證,筆者臨床發(fā)現(xiàn)加味柴胡桂枝湯治療氣滯血瘀型冠心病伴焦慮/抑郁具有良好的療效。因此,本研究契合冠心病伴焦慮/抑郁的病因病機(jī),進(jìn)一步系統(tǒng)評(píng)價(jià)加味柴胡桂枝湯治療氣滯血瘀型冠心病穩(wěn)定性伴焦慮/抑郁的臨床療效,旨在為雙心疾病的中醫(yī)治療提供一定的思路及方法。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2022年1—12月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院心血管科診斷為冠心病穩(wěn)定性心絞痛合并焦慮/抑郁狀態(tài),且中醫(yī)辨證屬氣滯血瘀證患者共60例,按隨機(jī)數(shù)字表分為治療組和對(duì)照組各30例。2組患者性別、年齡、病程比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(批號(hào):2021051909)。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[5]及2007年《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[6]中冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn):有明確的陳舊性心肌梗死病史;冠脈造影提示至少1支冠脈狹窄,且管腔狹窄≥50%;冠狀動(dòng)脈CT血管成像提示主要血管管腔狹窄≥50%(或中度以上狹窄),且心絞痛發(fā)作的程度、頻度、性質(zhì)及誘發(fā)因素在數(shù)周內(nèi)無明顯變化。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]、《雙心疾病中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》[10]及《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[11]中“胸痹”“郁證”氣滯血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥:胸悶痛、胸脅脹痛、情緒抑郁;次癥:心悸、善太息、煩躁易怒、失眠、咽干口苦;舌脈:舌質(zhì)紫暗,或有瘀點(diǎn)、瘀斑,脈弦或澀。具備全部主癥及2項(xiàng)以上次癥,且舌脈支持者即可辨證為氣滯血瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡35～70歲;②符合西醫(yī)冠心病穩(wěn)定性心絞痛及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn);③SAS評(píng)分50～69分和/或SDS評(píng)分53～72分;④簽署知情同意者且能配合治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①急性冠脈綜合征或合并嚴(yán)重心臟瓣膜病或者其他非缺血性心臟病者;②嚴(yán)重肝、腎、神經(jīng)及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及重度精神疾病史者;③近1個(gè)月內(nèi)使用任何抗焦慮和(或)抑郁藥物的患者;④妊娠或受孕階段者。

2 方法

2.1 治療方法

基礎(chǔ)治療:所有入組患者均給予健康宣教、心理疏導(dǎo)及冠心病心絞痛常規(guī)治療。

對(duì)照組:加服氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新)(每片含氟哌噻噸0.5 mg、美利曲辛10 mg,批號(hào):2750525,丹麥H.Lundbeck A/S公司),每日早上、中午各口服1片。

治療組:加服中藥加味柴胡桂枝湯,組成:柴胡10 g(批號(hào):A230709,深圳市華輝藥業(yè))、桂枝10 g(批號(hào):A230726,深圳市華輝藥業(yè))、黃芩10 g(批號(hào):H5323143,廣東省藥材公司)、法半夏10 g(批號(hào):2305141,四川新荷花)、炙黃芪30 g(批號(hào):A230510,深圳市華輝藥業(yè))、黨參20 g(批號(hào):A230614,深圳市華輝藥業(yè))、丹參10 g(批號(hào):A230426,深圳市華輝藥業(yè))、川芎10 g(批號(hào):A230427,深圳市華輝藥業(yè))、三七6 g(批號(hào):A230208,深圳市華輝藥業(yè))、酸棗仁20 g(批號(hào):23070302,云南益康)、香附10 g(批號(hào):A230517,深圳市華輝藥業(yè))、炙甘草10 g(批號(hào):A230715,深圳市華輝藥業(yè))及大棗10 g、生姜10 g,由上海中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院中藥房提供并煎煮,每日1劑,每袋100 mL,早晚各口服1袋。

2組療程均為4周。

前期做好閘壩的地質(zhì)環(huán)境勘察作業(yè)，平均水流速每秒在6m上下。在科學(xué)地質(zhì)考察基礎(chǔ)上，制定工程量清單、合同日期、工期時(shí)間等，并對(duì)工程建設(shè)的各項(xiàng)條款、內(nèi)容等進(jìn)行明確，其中包括《質(zhì)量控制規(guī)范》、《施工安全條例》等。在設(shè)計(jì)過程中，施工理念在于嚴(yán)格遵守相關(guān)規(guī)范，并積極借鑒三峽水電站、溪洛渡水電站成功施工經(jīng)驗(yàn)，將其用到設(shè)計(jì)方案之中。當(dāng)文件準(zhǔn)備齊全之后，建設(shè)單位安排混凝土材料進(jìn)場，對(duì)混凝土材料質(zhì)量、參數(shù)、砂石料、攪拌機(jī)設(shè)備等進(jìn)行試驗(yàn)檢查，保障其能夠滿足施工質(zhì)量要求基礎(chǔ)上，進(jìn)行下一步施工作業(yè)。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 中醫(yī)證候積分及療效 治療前后比較2組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化,主癥(胸悶痛、胸脅脹痛、情緒抑郁)按輕、中、重分別計(jì)2、4、6分,次癥(心悸、善太息、煩躁易怒、失眠、咽干口苦)按輕、中、重分別計(jì)1、3、5分。

治療后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]評(píng)價(jià)2組患者中醫(yī)臨床療效。療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。顯效:癥狀及體征明顯改善,證候積分減少>70%;有效:癥狀及體征均有好轉(zhuǎn),70%≥證候積分減少>30%;無效:癥狀及體征無明顯改善或加重,證候積分減少≤30%。顯效率=顯效例數(shù)/總例數(shù)×100%;總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2.2.2 心絞痛癥狀積分 治療前后參照《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[12]評(píng)估2組患者心絞痛癥狀,包括心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、疼痛程度及硝酸甘油用量。①心絞痛發(fā)作次數(shù)以無發(fā)作、每周≤6次、每日1～3次、每日≥4次分別記0、2、4、6分;②心絞痛持續(xù)時(shí)間以無發(fā)作、持續(xù)時(shí)間<5 min、5 min≤持續(xù)時(shí)間<10 min、持續(xù)時(shí)間≥10 min分別記0、2、4、6分;③疼痛程度以無疼痛、休息緩解不影響日?；顒?dòng)、藥物緩解可繼續(xù)日?；顒?dòng)、發(fā)作頻繁影響日?；顒?dòng)分別記0、2、4、6分;④硝酸甘油用量以未服用、每周0.5～2 mg、每周2.5～4.5 mg、每周≥5 mg分別記0、2、4、6分;比較2組患者治療前后心絞痛癥狀及硝酸甘油用量積分變化。

2.2.3 硝酸甘油停減率 分別記錄患者療程開始及結(jié)束前1周內(nèi)硝酸甘油使用情況,計(jì)算硝酸甘油停減率。硝酸甘油停減率=(治療后停藥例數(shù)+治療后減量例數(shù))/治療前總用藥例數(shù)×100%。

2.2.4 平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 按照標(biāo)準(zhǔn)Bruce方案進(jìn)行極量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)[13],平板運(yùn)動(dòng)終止標(biāo)準(zhǔn):①達(dá)到最大目標(biāo)心率(220-年齡);②出現(xiàn)明顯心絞痛癥狀;③心電圖ST段下移≥0.2 mv或者非Q波導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)ST段抬高≥0.1 mv;④嚴(yán)重的心律失?；蚴湛s壓下降>10 mmHg;⑤出現(xiàn)面色蒼白、眩暈或體力不支等情況則終止實(shí)驗(yàn)。記錄治療前后運(yùn)動(dòng)開始至ST段壓低1 mm所需的時(shí)間、運(yùn)動(dòng)開始至心絞痛出現(xiàn)時(shí)間及運(yùn)動(dòng)結(jié)束后ST段恢復(fù)運(yùn)動(dòng)前狀態(tài)的時(shí)間。

2.2.5 焦慮抑郁量表評(píng)定 治療前后比較2組患者SAS、SDS量表積分變化。SAS量表共20條目,以沒有或很少時(shí)間、小部分時(shí)間、相當(dāng)多時(shí)間、絕大部分或全部時(shí)間分別計(jì)1、2、3、4分,標(biāo)準(zhǔn)分=[各項(xiàng)得分之和×1.25];SDS量表共20條目,以沒有或偶爾、有時(shí)、經(jīng)常、總是如此分別計(jì)1、2、3、4分,標(biāo)準(zhǔn)分=[各項(xiàng)得分之和×1.25]。

2.2.6 生活質(zhì)量評(píng)定 治療前后比較2組患者SAQ量表[14]各維度積分變化,該量表有19個(gè)條目共5個(gè)維度,包括軀體活動(dòng)受限程度(PL)、心絞痛發(fā)作情況(AF)、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)(AS)、治療滿意程度(TS)、疾病認(rèn)知程度(DP),每個(gè)項(xiàng)目按程度分別計(jì)1、2、3、4、5、6分,標(biāo)準(zhǔn)積分=(實(shí)際得分-維度最低分)/(維度最高分-維度最低分)×100%。

2.2.7 血脂及血清IL-6水平檢測 治療前后于清晨采集患者空腹外周靜脈血5 mL,4 ℃靜置2 h,3 000 r·min-1離心15 min,貝克曼AU480全自動(dòng)生化分析儀檢測血脂TC、TG、LDL-C、HDL-C水平,貨號(hào)分別為OSR6116、OSR60118、OSR6183、OSR6187,購自貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(蘇州)有限公司;采用羅氏e411電化學(xué)發(fā)光儀檢測IL-6水平,貨號(hào):05109442190,購自羅氏診斷公司。

2.2.8 安全性指標(biāo) 治療前后檢測患者血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)及肝腎功能等安全指標(biāo)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

結(jié)果見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較[M(P25,P75),n=30]

3.2 2組患者治療后中醫(yī)證候療效比較

結(jié)果見表3。

表3 2組患者中醫(yī)證候療效比較(n=30)

3.3 2組患者治療前后心絞痛癥狀積分比較

結(jié)果見表4。

表4 2組患者治療前后心絞痛癥狀積分比較[M(P25,P75),n=30]

3.4 2組患者治療后硝酸甘油停減率比較

結(jié)果見表5。

表5 2組患者硝酸甘油停減率比較(n=30)

3.5 2組患者治療前后平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)比較

結(jié)果見表6。

表6 2組患者治療前后平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)比較

3.6 2組患者治療前后SAS、SDS評(píng)分比較

結(jié)果見表7。

表7 2組患者治療前后SAS、SDS評(píng)分比較

3.7 2組患者治療前后SAQ各維度評(píng)分比較

結(jié)果見表8。

表8 2組患者治療前后SAQ各維度評(píng)分比較

3.8 2組患者治療前后血脂及IL-6比較

結(jié)果見表9。

表9 2組患者治療前后血脂及IL-6水平比較

3.9 安全性指標(biāo)

2組患者治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、肝腎功能均未見明顯異常改變。

4 討論

近年來冠心病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,位居我國城鄉(xiāng)居民全因死亡率的首位,《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》[15]指出60歲以上人群冠心病患病率為27.8‰,預(yù)計(jì)至2030年,患病人數(shù)將增至2 263萬,心血管病已成為我國一個(gè)重大的公共衛(wèi)生管理問題。焦慮、抑郁作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素逐漸受到廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視,強(qiáng)調(diào)雙心同治,在治療冠心病同時(shí)改善焦慮抑郁等心理疾病成為重要的治療手段[16]。

冠心病伴焦慮、抑郁屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”“心悸”等范疇,涉及“百合病”“狐惑病”“臟躁”“郁證”等病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為心主血脈和主神明,為君主之官、五臟六腑之大主。心主血脈表現(xiàn)在心氣推動(dòng)和調(diào)節(jié)血液循行于脈中,周流全身,發(fā)揮滋潤和營養(yǎng)作用。心主神明,統(tǒng)帥人體生命活動(dòng)和精神意識(shí),心神不安則焦慮、抑郁疊生,故心體和心神,“雙心”生理相依,病理互損?！半p心疾病”的中醫(yī)病機(jī)復(fù)雜,主要涉及氣滯、血瘀、痰凝等,辨證分型多以復(fù)合型為主,包括氣滯血瘀證、氣滯痰郁證、氣郁化火證、痰瘀互結(jié)證、痰瘀互結(jié)兼氣郁證、痰瘀互結(jié)兼氣虛證、痰熱擾心證等[17]。治療上強(qiáng)調(diào)“病郁同治”法,在治療冠心病同時(shí),注重情志調(diào)節(jié),“雙心”同病同治,體現(xiàn)了中醫(yī)“治重神氣,形神合一”的思想[18]。

柴胡桂枝湯源自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》,由小柴胡湯合桂枝湯各用半量而成,小柴胡湯是合劑之祖,有和表里,利樞機(jī),暢三焦之功。桂枝湯為群方之首,有調(diào)和營衛(wèi),解肌透邪之功。加味柴胡桂枝湯由柴胡、桂枝、黃芩、法半夏、炙黃芪、黨參、丹參、川芎、三七、酸棗仁、香附、炙甘草、大棗、生姜組成,方中柴胡、桂枝、黃芩、法半夏和解樞機(jī),通調(diào)三焦,共為君藥;炙黃芪、黨參補(bǔ)益心氣,丹參、川芎、三七活血化瘀通絡(luò)止痛,體現(xiàn)冠心病以補(bǔ)為主,以通為用治則,共為臣藥;酸棗仁養(yǎng)心寧心安神,香附疏肝解郁,與君藥合用增強(qiáng)和解之功,共為佐藥;炙甘草合桂枝溫通心陽,調(diào)和諸藥,生姜、大棗顧護(hù)脾胃,共為使藥,全方共奏解肝郁,祛瘀濁,通心陽,安神魂,雙心同治之功。本研究結(jié)果顯示加味柴胡桂枝湯能降低氣滯血瘀型冠心病穩(wěn)定性心絞痛伴焦慮/抑郁患者中醫(yī)證候積分,改善患者胸悶痛、胸脅脹痛、抑郁情緒、心悸、善太息、失眠、咽干口苦等癥狀,中醫(yī)證候顯效率顯著優(yōu)于對(duì)照組。心絞痛癥狀積分結(jié)果顯示常規(guī)基礎(chǔ)冠心病二級(jí)預(yù)防治療聯(lián)合加味柴胡桂枝湯能顯著降低心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、疼痛程度及硝酸甘油用量積分,且硝酸甘油停減率明顯高于對(duì)照組。心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果顯示,基礎(chǔ)治療聯(lián)合加味柴胡桂枝湯能延長患者ST段壓低1 mm出現(xiàn)時(shí)間、心絞痛出現(xiàn)時(shí)間及縮短ST段恢復(fù)運(yùn)動(dòng)前時(shí)間,效果優(yōu)于對(duì)照組。進(jìn)一步評(píng)估治療前后2組患者西雅圖心絞痛量表(SAQ)評(píng)分,治療后兩組患者PL、AF、AS、TS、DP積分均升高,且加味柴胡桂枝湯在改善PL、TS方面優(yōu)于對(duì)照組。焦慮自評(píng)量表(SAS)、抑郁自評(píng)量表(SDS)是評(píng)價(jià)患者焦慮、抑郁情況的重要指標(biāo),治療后2組患者SAS、SDS評(píng)分均降低,焦慮、抑郁癥狀均得到改善,且加味柴胡桂枝湯在降低SAS、SDS評(píng)分,改善焦慮、抑郁癥狀療效方面優(yōu)于對(duì)照組。

目前冠心病伴焦慮、抑郁發(fā)病機(jī)制尚不明確,部分研究認(rèn)為可能與炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷、神經(jīng)-體液-內(nèi)分泌紊亂、血小板活化等相關(guān)[19]。有研究認(rèn)為抑郁癥是一種慢性炎癥性疾病,抑郁癥患者中血清促炎癥因子表達(dá)水平增加,而抗抑郁藥可抑制炎癥因子表達(dá)發(fā)揮治療作用[20-21];抑郁狀態(tài)能促進(jìn)血小板活化、聚集,成為“雙心疾病”的共同病理改變之一[22]。脂質(zhì)代謝紊亂是冠心病的重要危險(xiǎn)因素,以循環(huán)中血脂水平升高,大量的脂質(zhì)尤其是LDL-C沉積血管壁,導(dǎo)致加重冠脈血管炎癥損傷、氧化應(yīng)激,誘發(fā)動(dòng)脈硬化斑塊的形成[23]。近年來,有學(xué)者認(rèn)為血脂在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為中發(fā)揮一定作用,與正常健康人比較抑郁癥患者血脂TC、TG、LDL-C水平升高,HDL-C水平降低[24-25]。本研究結(jié)果顯示基礎(chǔ)常規(guī)治療聯(lián)合加味柴胡桂枝湯可降低患者TC、TG、LDL-C及血清IL-6水平,且對(duì)TC、LDL-C及血清IL-6改善作用優(yōu)于對(duì)照組。

綜上,加味柴胡桂枝湯能明顯改善氣滯血瘀型冠心病穩(wěn)定性心絞痛伴焦慮/抑郁患者中醫(yī)證候、心絞痛癥狀,降低硝酸甘油使用率及改善平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn),同時(shí)改善焦慮、抑郁狀態(tài),提高生存質(zhì)量,其機(jī)制可能與降低血脂及IL-6相關(guān),且臨床安全性良好。同時(shí)本研究存在研究周期短、樣本量不足,缺乏多中心、大樣本對(duì)照研究,結(jié)果可能存在一定偏倚風(fēng)險(xiǎn),后續(xù)我們將擴(kuò)大樣本量、開展多中心隨機(jī)對(duì)照研究,完善動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步挖掘加味柴胡桂枝湯治療氣滯血瘀型冠心病穩(wěn)定性心絞痛伴焦慮/抑郁的療效及機(jī)制,為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。