賀靜遠(yuǎn)，王澤鎧，戚顯瑋，陳開元，卞江,＊

1 北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，北京 100871

2 北京大學(xué)物理學(xué)院，北京 100871

在有機(jī)合成領(lǐng)域，分子編輯的歷史貫穿始終。各種分子的后期修飾都屬于廣義的分子編輯，但經(jīng)典的分子編輯往往是“外圍編輯”(Peripheral Editing)，如過渡金屬催化的C—H鍵活化等?！肮羌芫庉嫛?Skeletal Editing)是近幾年[1]興起的全新領(lǐng)域，包括原子的插入、刪除與替換(圖1A)。

研究人員在1881年發(fā)現(xiàn)了碳原子插入的反應(yīng)Ciamician-Dennstedt重排，這是一個(gè)吡咯和鹵仿在強(qiáng)堿的作用下發(fā)生擴(kuò)環(huán)、生成3-鹵代吡啶的反應(yīng)[2]，反應(yīng)機(jī)理如圖1B所示。該反應(yīng)也可用來由吲哚合成3-鹵代喹啉。

后期，陸續(xù)出現(xiàn)了一些經(jīng)典的基礎(chǔ)有機(jī)反應(yīng)如Baeyer-Villiger反應(yīng)(插入氧原子)，F(xiàn)avorskii重排(刪除碳原子縮環(huán))，Wolff-Kishner-Huangminlon還原(刪除羰基氧原子)，構(gòu)成了分子編輯的雛形(圖1C)，這些反應(yīng)可便捷地實(shí)現(xiàn)一個(gè)原子的插入刪除，但大多條件劇烈，官能團(tuán)兼容性差[3]。近年來，該領(lǐng)域又有了新進(jìn)展，誕生了一批分子骨架編輯反應(yīng)，成功突破了反應(yīng)條件劇烈、選擇性差等問題[4-9]。在眾多骨架編輯反應(yīng)中，發(fā)展較成熟的有四類反應(yīng)：碳原子的插入與刪除、氮原子的插入與刪除(圖2A-D)[2,4-7]。其中，碳原子的插入反應(yīng)與氮原子的刪除反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)兼容性好、副產(chǎn)物少，在天然產(chǎn)物與藥物的合成中有著廣泛的應(yīng)用[10-13]。下面兩例分別講述這兩類反應(yīng)在上述領(lǐng)域中的應(yīng)用。

圖2 常見的分子編輯反應(yīng)[2,4-7]

1 分子骨架編輯在天然產(chǎn)物與藥物全合成中的應(yīng)用舉例

1.1 碳原子插入反應(yīng)在Complanadine A全合成中的應(yīng)用

Complanadine A是石松類生物堿Lycodine的不對(duì)稱二聚體，其四環(huán)骨架與吡啶環(huán)的引入一直是有機(jī)合成工作者們的工作熱點(diǎn)[14]。

關(guān)于吡啶環(huán)的合成思路有很多，比較著名的有以羰基化合物為原料、運(yùn)用縮合反應(yīng)進(jìn)行合成的Hantzsch合成法、Kr?hnke合成法，此外還有環(huán)加成法(分別對(duì)應(yīng)圖3A-C)[15-17]。Sarpong課題組設(shè)計(jì)的Complanadine A的合成路線比較傳統(tǒng)，采用連續(xù)的氧化、三氟甲磺?；⑩Z催化還原偶聯(lián)進(jìn)行吡啶環(huán)的合成[15](圖4A)。該方法從羰基化合物出發(fā)，原料易得、操作方便，且可以以較高的產(chǎn)率得到吡啶衍生物，但是由于Complanadine A中存在3-取代基(圖4C中4n結(jié)構(gòu)中左側(cè)吡啶環(huán)以氮原子為1號(hào)，順時(shí)針編號(hào)，下同)，吡啶的2位與4位較為活潑，而對(duì)吡啶環(huán)進(jìn)行3位活化非常困難[18]。該策略后續(xù)對(duì)吡啶環(huán)3位的活化使用了大量的步驟，使合成路線變得繁瑣。

圖3 吡啶的傳統(tǒng)合成方法[15-17]

圖4 Complanadine A中關(guān)鍵吡啶環(huán)的三種合成思路[11,14,18]

Seigel課題組巧妙設(shè)計(jì)底物，通過連續(xù)的[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)巧妙而高效地構(gòu)建了Complanadine A的二聚體骨架，有效避免了吡啶3位活化困難的問題[18]，但是前期改造設(shè)計(jì)底物也使得合成路線步驟繁瑣。同時(shí)底物之一腈的活性太弱，反應(yīng)需要較為劇烈的條件，并且該合成思路過于巧妙，并不普遍，無法形成易于遷移運(yùn)用的合成范式(圖4B)。

而Dai課題組采用分子編輯的方法，先在環(huán)中引入富電子的吡咯環(huán)，利用其親核性進(jìn)行縮合構(gòu)建四環(huán)骨架，而后利用基于Ciamician-Dennstedt重排的碳原子插入反應(yīng)插入一個(gè)氯代卡賓，不僅插入了一個(gè)碳原子擴(kuò)環(huán)為吡啶，也同時(shí)實(shí)現(xiàn)了吡啶3位的活化[11](圖4C)。該方法有效解決了吡啶類化合物合成中的兩個(gè)大問題，其一是構(gòu)筑吡啶環(huán)的同時(shí)構(gòu)建復(fù)雜的分子骨架，其二是吡啶3號(hào)碳原子的活化，由此可見分子編輯中的碳原子插入法為吡啶類分子的合成提供了全新的、可以形成一種固定模式的思路，在3號(hào)碳修飾的瓶頸問題上也做出了突破。

1.2 氮原子刪除在Piperarborenine B全合成中的應(yīng)用

含有環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)的生物堿往往具有顯著的抗癌、抗菌等生物活性，Piperarborenine家族的化合物便是其中之一[19]。Piperarborenine是從胡椒中提取出的一系列生物堿，包括Piperarborenine A-D，它們都是多取代的環(huán)丁烷衍生物。

多取代環(huán)丁烷在合成上的難度主要在于環(huán)丁烷四元環(huán)自身的不穩(wěn)定性導(dǎo)致在修飾的同時(shí)很難保證環(huán)丁烷骨架完好，同時(shí)在環(huán)丁烷骨架上進(jìn)行取代的方法也非常有限，目前主要局限于過渡金屬催化的偶聯(lián)[20]，這類反應(yīng)的產(chǎn)率在40%-80%之間，盡管產(chǎn)率不算低，但像這樣依次添加取代基，會(huì)導(dǎo)致合成路線較長且產(chǎn)率會(huì)大打折扣，這為合成造成了很多困難。

傳統(tǒng)的環(huán)丁烷骨架合成方式是[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，圖5A中Tang課題組的合成路線就是一個(gè)代表[21]。這種方法的主要問題在于產(chǎn)物的立體選擇性與區(qū)域選擇性難以控制，會(huì)得到各種[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的產(chǎn)物。盡管近年來發(fā)展出了高立體選擇性的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，如Tang課題組的方式，但后續(xù)在環(huán)丁烷骨架上插入取代基的步驟不僅繁瑣，而且產(chǎn)率低。并且[2+2]反應(yīng)若要實(shí)現(xiàn)盡可能高的選擇性，其對(duì)底物烯烴取代基的電子效應(yīng)有著嚴(yán)格的要求，使得底物的選擇大大受限。

圖5 Piperarborenine B的兩種合成思路[10,21]

而Antonchick課題組利用分子編輯方法，利用Schiff堿衍生物與烯烴發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)得到四氫吡咯骨架，而后利用PIDA (碘苯二乙酯，一種高價(jià)碘試劑)與氨基甲酸銨氮源原位生成氮賓，實(shí)現(xiàn)氮原子刪除，得到環(huán)丁烷骨架[10](圖5B)。這種四氫吡咯策略的優(yōu)點(diǎn)主要在于：第一，[3+2]反應(yīng)的選擇性較高，遠(yuǎn)好于[2+2]反應(yīng)；第二，底物之一Schiff堿的合成方法成熟多樣，相比于取代烯烴而言更容易獲得；第三，逆合成分析中，氮原子有四個(gè)位點(diǎn)可以插入，這意味著理論上至少有4組不同的底物組合可供選擇，這拓展了底物的選擇范圍；第四，四氫吡咯骨架穩(wěn)定，且在該骨架上進(jìn)行取代基修飾的方法多樣，可以便捷高效地得到目標(biāo)產(chǎn)物。運(yùn)用分子編輯法可以轉(zhuǎn)換目標(biāo)骨架，使用更加合適的起始原料進(jìn)行更簡潔明快的合成。

2 前沿進(jìn)展——原子替換反應(yīng)及其應(yīng)用

骨架編輯在全合成中初露頭角，但前面提到由于替換反應(yīng)發(fā)展不成熟，這大大限制了它的廣泛應(yīng)用。近兩年在骨架編輯領(lǐng)域的新進(jìn)展則開發(fā)了兩例原子替換反應(yīng)，彌補(bǔ)了這一領(lǐng)域的空白。

2.1 硼原子插入介導(dǎo)的氧到氮原子替換

1984年，Pachaly和West報(bào)道了一類硼烯對(duì)四氫呋喃C—O鍵的插入反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了金屬對(duì)飽和醚鍵的選擇性插入[22]。2021年，Lyu課題組發(fā)展了這一反應(yīng)，形成了豐富的硼原子分子編輯方法學(xué)，不僅可以實(shí)現(xiàn)硼原子的插入，還可以以此為基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)其他原子的插入與替換，是一類有效的醚類分子編輯方法[8](圖6A)。

圖6 硼原子插入介導(dǎo)的氧到氮原子替換[8]

采用圖6B的條件可以實(shí)現(xiàn)環(huán)醚中氧原子到氮原子的替換[8]，該反應(yīng)選擇性高，主要受空間位阻的控制，并且底物兼容性好，適用于含有各種復(fù)雜或不穩(wěn)定取代基的醚，且對(duì)于四氫呋喃衍生物的反應(yīng)性尤其好。

同時(shí)該課題組將此反應(yīng)應(yīng)用到天然產(chǎn)物降龍涎香，通過三個(gè)步驟完成了骨架上氧到氮原子替換(圖6C)，這為該反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用提供了參考[8]。

2.2 碳氮原子替換

天然產(chǎn)物中有大量含有芳環(huán)結(jié)構(gòu)的分子，如果能實(shí)現(xiàn)芳環(huán)骨架上原子的替換，這將為天然產(chǎn)物的合成、性質(zhì)研究帶來極大的方便。2017年P(guān)ennington課題組就曾考慮過完成芳環(huán)中碳原子到氮原子的轉(zhuǎn)化[23]，并將其應(yīng)用到藥物設(shè)計(jì)與合成領(lǐng)域(圖7A(a))，因?yàn)檫@可以大大改善藥物性能。有趣的是，由N原子到C原子的替換也曾被提出應(yīng)用[24](圖7A(b))。圖7A(b)中化合物7c是一種藥物合成前體，對(duì)PARP酶有一定的抑制作用(Ki= 5.8 nmol·L-1)，運(yùn)用分子骨架編輯的思路將一個(gè)氮原子替換為碳原子，便得到了抗癌藥物魯卡帕尼7d，其對(duì)PARP酶的抑制作用大大增強(qiáng)(Ki= 1.4 nmol·L-1)。

圖7 碳氮原子的替換反應(yīng)及其在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用[23-26]

由于氮原子作為雜原子在芳環(huán)中的活潑性，由氮原子向碳原子的轉(zhuǎn)化相對(duì)簡單，例如2007年Fout課題組報(bào)道的鈦試劑對(duì)雜環(huán)的脫氮研究，完成了該轉(zhuǎn)化[25](圖7B(a))；以及2021年Morofuji課題組報(bào)道的將對(duì)取代吡啶轉(zhuǎn)化為偏取代苯胺的反應(yīng)等[26](圖7B(b))。

芳環(huán)中由碳原子到氮原子的替換則要晚一些。2022年10月Patel課題組開發(fā)了由苯環(huán)到吡啶的碳原子替換反應(yīng)[9]，該反應(yīng)由氮原子插入、碳原子刪除兩步組成，以芳基疊氮為底物，光氧化破壞芳香性插入氮原子，后通過6π電環(huán)化刪除碳原子得到2-氨基吡啶，作者提出的可能反應(yīng)機(jī)理如圖8所示。這一反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)一鍋煮且兼容多種復(fù)雜官能團(tuán)。

圖8 將碳原子替換為氮原子，實(shí)現(xiàn)苯環(huán)到吡啶的轉(zhuǎn)化，反應(yīng)式以及作者提出的可能的反應(yīng)機(jī)理[9]

3 討論與展望

結(jié)合上述案例，相較傳統(tǒng)的有機(jī)分子合成，我們可以總結(jié)分子骨架編輯的幾大優(yōu)點(diǎn)。首先，其立體選擇性與區(qū)域選擇性好，可以用來合成一些手性分子，且方法簡單條件溫和。其次，它們可以簡化逆合成分析，為復(fù)雜分子提供了更加便捷的合成路線。再者，其官能團(tuán)的兼容性好，當(dāng)骨架上有很多復(fù)雜且敏感的取代基時(shí)，可以做到只改變骨架而不影響官能團(tuán)。因此，分子骨架編輯的手段在多個(gè)領(lǐng)域具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

3.1 分子編輯與藥物化學(xué)

分子編輯在藥物化學(xué)領(lǐng)域有著極為廣闊的應(yīng)用前景，這主要表現(xiàn)在藥物的合成與優(yōu)化。

藥物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，每合成一種新藥，幾乎就意味著要從頭設(shè)計(jì)合成路線。但事實(shí)上很多藥物分子都是從同一種結(jié)構(gòu)衍生出來的，因此在藥物合成中，人們將藥物分子拆成一個(gè)個(gè)合成砌塊(Building Blocks)，通過構(gòu)建各樣的合成砌塊進(jìn)行分子庫合成[27]，以減少對(duì)每一種分子從頭設(shè)計(jì)合成路線的麻煩，較為方便地合成出大量不同的藥物分子。2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的成果點(diǎn)擊化學(xué)便是分子庫合成的重要手段——如構(gòu)建含有炔基和疊氮的合成砌塊[28]，通過高效的環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行高通量的分子庫合成。但點(diǎn)擊化學(xué)中大部分底物與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)較為特殊，所以能通過它實(shí)現(xiàn)的分子庫合成較為有限，而分子編輯則拓寬了分子庫合成的邊界，減少了新藥合成的工作量。

比如，圖9A中結(jié)構(gòu)9a是一些商業(yè)藥物如9b-9d結(jié)構(gòu)里的通式，為了合成一系列含有結(jié)構(gòu)9a的分子，研究人員采用氮原子刪除反應(yīng)作為分子庫合成的手段。以含有氨基和羰基的小分子(合成砌塊多來自于藥物設(shè)計(jì)常用的結(jié)構(gòu)) 9ea-9ef、9fa-9ff作為合成砌塊，通過縮合反應(yīng)得到二級(jí)胺，最后通過氮原子刪除反應(yīng)構(gòu)建碳碳鍵，得到候選分子9ga-9gf[27]。這樣，只需要沿著一個(gè)思路，分子骨架編輯就可以幫助人們合成各種各樣的藥物分子(圖9A)。

以分子骨架編輯為主要技術(shù)的分子庫合成不僅在藥物合成中嶄露頭角，在藥物優(yōu)化上也有較高的應(yīng)用價(jià)值。在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域，一種新藥的發(fā)明意味著此后需要進(jìn)行大量的嘗試以改變藥物分子的結(jié)構(gòu)，進(jìn)行藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)，尋找藥效更優(yōu)的分子結(jié)構(gòu)。在過去若想實(shí)現(xiàn)這一工作，幾乎都要從頭設(shè)計(jì)新的合成路線，這樣的工作量無疑是驚人的，也限制了藥物優(yōu)化的進(jìn)展。而分子庫合成可以只改變合成砌塊，通過排列組合合成出大量不同結(jié)構(gòu)的藥物候選分子，從而便捷實(shí)現(xiàn)了藥物的高通量篩選。

在藥物優(yōu)化工作中，除了構(gòu)建合成砌塊進(jìn)行分子庫合成，直接對(duì)分子骨架進(jìn)行后期編輯也是一種可行的策略。因?yàn)楹蜻x分子與原始藥物的差別往往僅是一個(gè)骨架原子，這正是分子骨架編輯擅長實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化[4](圖9B)。例如，由于氮原子的數(shù)目對(duì)藥物分子的極性、pKa、穩(wěn)定性等性質(zhì)影響很大，因此在藥物分子的骨架中增刪氮原子是藥物設(shè)計(jì)優(yōu)化的主要方向之一。采用分子編輯，理論上可以通過一步反應(yīng)便捷地增刪氮原子，很大程度上簡化了藥物的優(yōu)化工作。吡啶具有“必需氮原子效應(yīng)”(Necessary Nitrogen Atom Effect)[9]，其對(duì)藥物性質(zhì)有很大影響，因此將苯環(huán)替換為吡啶是藥物優(yōu)化工作的重要方向之一。例如2.2節(jié)提到的一種Cdc7激酶抑制劑的優(yōu)化便采用了這一思路，將苯環(huán)替換為吡啶，使得IC50值顯著下降，顯著增強(qiáng)了藥效[23](圖7A(a))。但目前該領(lǐng)域發(fā)展尚不成熟，以猜想與理論預(yù)測居多，實(shí)驗(yàn)成果較少，從理論到真正的藥物優(yōu)化仍有較長的路要走。

除了對(duì)藥物中氮原子進(jìn)行編輯，對(duì)碳原子、氧原子的編輯在藥物優(yōu)化中也有應(yīng)用。碳原子數(shù)目影響著碳環(huán)的大小，進(jìn)而影響藥物的穩(wěn)定性、藥效持續(xù)時(shí)長、降解速度；氧原子影響著分子的極性，同時(shí)能參與氫鍵的形成，改變分子的水溶性等性質(zhì)。

3.2 分子編輯在其他領(lǐng)域的應(yīng)用與展望

除了藥物領(lǐng)域，分子編輯在天然產(chǎn)物全合成、AI輔助研究中亦前景廣闊。正如第1節(jié)提到的，分子編輯可以構(gòu)建新型的有機(jī)合成模式，在復(fù)雜骨架、不穩(wěn)定骨架的合成中展現(xiàn)出極大的優(yōu)勢，可以實(shí)現(xiàn)無保護(hù)基合成以及復(fù)雜骨架的高效合成。

我們認(rèn)為，分子編輯在未來最引人注目的應(yīng)用應(yīng)當(dāng)是AI輔助進(jìn)行有機(jī)合成。傳統(tǒng)的合成路線是前人智慧的結(jié)晶，這一類合成路線大多巧妙，只適用于某一特定分子的合成，難以形成模式化的合成思路，不容易被機(jī)器學(xué)習(xí)。而分子編輯由于其直接、簡潔的特點(diǎn)，易于被機(jī)器學(xué)習(xí)并形成范式，這將促進(jìn)AI在有機(jī)合成領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。

3.3 分子編輯的局限性

當(dāng)然，分子骨架編輯也有一定的局限性。這類反應(yīng)的底物很局限，僅適用于某一類底物，比如C、N原子的插入只適用于像吲哚一類的富電子芳環(huán)[2,5]，C原子的刪除只適用于喹啉，N原子的刪除只有二級(jí)胺發(fā)展較為成熟，而原子的替換在目前對(duì)于芳環(huán)幾乎難以實(shí)現(xiàn)[8](圖10)。

圖10 目前分子骨架編輯常用的底物，依然較為局限[2,5,8]

不過，這種局限性僅能說明目前分子骨架編輯方法不夠成熟完善，有待完整體系的構(gòu)建。我們相信，隨著分子編輯體系日益完備，其定能引發(fā)有機(jī)合成領(lǐng)域的一場革新?？偠灾?，分子骨架編輯的方法是充滿未知的，擁有廣闊前景的，值得被新一代化學(xué)研究者學(xué)習(xí)和探索。