宋炳琪，張新煥，王燕，曹銘鋒

1 山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院）研究生部，濟南 250000；2 山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內分泌科

糖尿病是一種嚴重威脅人類健康的代謝性疾病。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2021 年全球糖尿病患者高達5.37 億人，到2045 年預計將增加至7.83 億人，其中90%以上為2 型糖尿病（T2DM）［1］。文獻報道，糖尿病發(fā)病率有逐年上升趨勢［2］。T2DM發(fā)生的機制復雜，慢性炎癥在T2DM 及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。作為反映慢性炎癥程度及炎細胞種類的穩(wěn)定性標志物，中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）、單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）在T2DM 的發(fā)生及其并發(fā)癥方面發(fā)揮的作用越來越受到人們重視。現(xiàn)就NLR、PLR、MLR 在T2DM 及其并發(fā)癥中應用的研究進展綜述如下。

1 NLR、PLR、MLR在T2DM中的應用

近年來，炎癥和免疫通路的激活越來越多的被認為與許多疾病發(fā)生、發(fā)展相關。研究已證實，NLR、PLR 及MLR 與炎癥疾病、心血管疾病、腫瘤、糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展相關且對其有預測價值［3-5］。NLR、PLR、MLR代表的是兩種炎癥標記物的組合，表示一種平衡狀態(tài)，比單一的白細胞成分計數(shù)具有更好的穩(wěn)定性。

1.1 在胰島素抵抗或胰島素分泌不足中的應用

1.1.1 NLR NLR 與T2DM 胰島素分泌不足和胰島素抵抗的關系是近年研究的熱點。有研究表明，NLR 與胰島素分泌不足和胰島素抵抗有顯著相關性，隨著NLR 值的增加，胰島素抵抗越發(fā)顯著［6］。機體在受到損傷發(fā)生炎癥反應時，中性粒細胞大量增殖，而淋巴細胞則在對抗微生物入侵時被大量消耗，引起NLR 升高。大量增殖的中性粒細胞會損傷胰島β 細胞功能，致使胰島素分泌不足。同時炎癥反應產生核因子κB（NF-κB）抑制了胰島素信號的傳導，導致胰島素抵抗。還有研究猜測，NLR 在胰島素抵抗中的作用與慢性炎癥加重糖尿病患者的大血管和微血管的病變有關［7］；此外空腹血糖水平以及血糖控制不佳均與高NLR 密切相關。同時研究也顯示，胰島素抵抗發(fā)生時，體內細胞產物和促炎因子水平升高，中性粒細胞持續(xù)增加，T 細胞數(shù)量持續(xù)下降，反過來又會加重胰島素分泌不足或胰島素抵抗［8］。NLR 預測胰島素抵抗的受試者工作特征曲線下面積為0.770，說明NLR 對T2DM 胰島素抵抗的發(fā)生有預測價值［9］。

1.1.2 PLR PLR 作為一種炎癥標記物，可以反映機體的炎癥狀態(tài)和血小板的活化情況［10］；同時其作為一種穩(wěn)定的炎癥指標，優(yōu)于單獨應用血小板和淋巴細胞的評估效果。高血小板與胰島素抵抗密切相關，血小板和淋巴細胞相互連接，可以激活血小板產生細胞因子和趨化因子，促使白細胞的聚集。同時血小板也會因為白細胞的增多而逐漸增多。再者血小板在炎癥反應中可以誘導各種趨化因子、細胞免疫因子及其他介質的釋放。血小板也能調節(jié)內皮細胞、淋巴細胞和中性粒細胞，使它們向受損部位聚集。以上原因導致的血小板、白細胞以及各種細胞因子的增加均可造成胰島β細胞功能的損傷，影響胰島素信號的傳導，加重胰島素抵抗或胰島素分泌不足。在T2DM的形成機制中，慢性炎癥導致的血小板激活、血栓形成以及炎癥因子的釋放發(fā)揮核心作用［11］。多個研究顯示，在T2DM合并阻塞性睡眠呼吸障礙低通氣綜合征、多囊卵巢綜合征等合并癥時，PLR、MLR、NLR值與胰島素抵抗存在密切相關性，認為炎癥介質可以降低胰島素受體的數(shù)量和親和力，降低組織對胰島素的敏感性［12-13］。同時，胰島素抵抗也能直接介導炎癥反應，使外周血NLR、PLR、MLR值增高，形成惡性循環(huán)。王飛等［9］研究顯示，T2DM患者并發(fā)丙型肝炎時，PLR診斷預測胰島素抵抗的受試者工作特征曲線下面積為0.703，提示PLR可作為預測糖尿病胰島素抵抗的炎癥標志物。

1.1.3 MLR 與NLR 和PLR 類似，單核細胞數(shù)量的升高也損傷胰島β 細胞造成胰島素分泌不足、影響胰島素信號的傳導。同時T2DM 患者的胰島素抵抗，使淋巴細胞的免疫通路受到抑制，單核細胞卻相應增加，使MLR 水平升高［14］，反過來又會加重胰島素的分泌不足和胰島素抵抗。MLR 對預測T2DM 有一定意義，但MLR與胰島素抵抗的相關文獻偏少。

1.2 在T2DM 糖代謝異常中的應用 糖代謝異常受環(huán)境和基因的調控，但慢性炎癥在糖代謝異常方面也發(fā)揮了積極作用。先天性免疫系統(tǒng)的激活促進了糖代謝異常的發(fā)生。研究表明，在T2DM 初期，糖代謝早期出現(xiàn)異常患者的NLR 值比糖代謝正?；颊唢@著升高，并且與血糖控制的水平存在一定的相關性［15］。另一項研究也顯示，孕婦產后T2DM 患者的空腹血糖及糖化血紅蛋白水平與NLR 值呈正相關，產后糖代謝異常隨晚期孕產婦外周血NLR 水平的升高而增加［16］。T2DM 的糖代謝異常也與PLR 和MLR 相關，且病情嚴重程度也與NLR、PLR 和MLR的水平均有一定的相關性［17］。

2 NLR、PLR、MLR在T2DM并發(fā)癥中的應用

2.1 糖尿病腎病（DKD） DKD 是T2DM 嚴重的并發(fā)癥之一。隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，人們越來越認識到，在DKD 的發(fā)病過程中，炎癥反應與腎小球血管內皮細胞的損傷、腎小球濾過屏障的破壞以及大分子蛋白的漏出密切相關。研究證實，在DKD 實驗動物發(fā)現(xiàn)其血液中NF-κB的表達以及其他炎癥因子的水平均明顯升高，并且抗炎治療能顯著改善腎小球損害［18］，表明慢性炎癥的嚴重程度與DKD 的預后相關，嚴重的慢性炎癥可以加速DKD 的進展速度。但是炎癥程度和炎癥標記物在預測DKD 的轉歸方面存在一定的局限性，有些研究結果甚至截然相反，但綜合多數(shù)研究結果，部分炎癥標記物在預測DKD 的發(fā)展方面有一定的意義。

2.1.1 NLR NLR作為可靠、穩(wěn)定且易獲得的炎癥標記物，也廣泛應用于DKD 的研究。炎癥導致中性粒細胞升高，升高的中性粒細胞可以引起微血管內皮細胞的活化和損傷?；罨膬绕ぜ毎謺е轮行粤＜毎幕罨?、募集、黏附和轉運，導致炎癥反饋效應，加重腎小球微血管的損傷，從而加重DKD 患者的病情。研究表明，DKD 患者的NLR 值明顯高于糖尿病不伴有腎病的患者，且隨著NLR 水平的增加，患者蛋白尿也明顯增加，二者具有直線相關性［19-20］。相關分析顯示，NLR 與血漿尿素氮、肌酐及24 h 尿微量白蛋白均呈正相關，與腎小球濾過率呈負相關，隨著尿白蛋排泄增加，NLR 值也隨著增加。以上分析均說明，NLR 水平值的變化可以影響DKD患者的病情并與DKD 的發(fā)生、發(fā)展相關。研究顯示，NLR 也可以作為DKD 進展預測的炎癥標記物，預測DKD的進展，但NLR 畢竟是通過炎癥因子間接判斷DKD的發(fā)展，有一定的局限性［21］。

2.1.2 PLR PLR 反映血小板的活化情況和炎癥狀態(tài)［22］，已經被證實與腫瘤、心血管疾病、糖尿病及其并發(fā)癥相關并對其有預測價值［23］。血小板與淋巴細胞的連接有助于其對自身的激活導致血小板增多。同時血小板也能調節(jié)腎臟微血管的內皮細胞，使血小板不斷向血管受損部位聚集，導致受損部位的腎臟微血管呈血栓前狀態(tài)。這些因素均會導致糖尿病患者腎臟缺血缺氧，加速腎臟微血管內皮細胞損傷，加重微血管并發(fā)癥。同時，還可釋放含有多種細胞因子的α顆粒、致密顆粒，加重腎臟炎癥及氧化應激損傷。研究顯示，隨著DKD 患者尿蛋白排泄率的增加，外周血中血小板數(shù)量增加，淋巴細胞數(shù)量減少，PLR 增大，說明PLR 與DKD 存在一定的相關性。相關分析顯示，PLR 與DKD 患者外周血中肌酐、尿素氮及24 h 微量尿蛋白呈正相關，與腎小球濾過率呈負相關［24］。但PLR 能否作為DKD 發(fā)展的預測指標，還有待于進一步證實。

2.1.3 MLR 因單核細胞活化可分泌多種炎癥因子，損傷腎臟微血管的內皮細胞；其次在腎小球動脈硬化的過程中起到重要作用的吞噬細胞增加，加重了腎小球的動脈粥樣硬化，使腎臟纖維化加重；再次，在持續(xù)高血糖狀態(tài)下，淋巴細胞凋亡增加，在低免疫狀態(tài)下引起的氧化應激反應；加重腎小管的間質病變。以上原因可加速腎小球硬化、腎小管萎縮及腎臟間質纖維化。有相關文獻報道，糖尿病患者體內T 淋巴細胞亞群的比例失調，機體處于低度炎癥狀態(tài)，加劇了腎臟損傷的發(fā)生［25］。以上均表明，單核細胞-淋巴細胞系統(tǒng)在DKD 發(fā)展中起重要作用。MLR 與DKD 患者外周血中肌酐、尿素氮及24 h尿微量蛋白呈正相關，與腎小球濾過率呈負相關，證明MLR 與DKD 之間存在密切關系［26］。某些研究顯示，MLR 也可作為DKD 發(fā)展的預測因子［27］，但存在不同意見。

2.2 視網膜病變 視網膜病變是T2DM 常見的微血管并發(fā)癥之一，近年來不少研究表明在視網膜病變的早期及發(fā)展階段，炎癥反應都起到了重要作用［28］。在T2DM 中，炎癥觸發(fā)血管內皮細胞、淋巴細胞及血小板的活化，引起中性粒細胞的浸潤及對內皮細胞的損傷。炎癥環(huán)境中促炎因子的釋放、凝血級聯(lián)反應的激活、補體系統(tǒng)和淋巴細胞的活化均可加速內皮功能和微循環(huán)損傷，導致眼底視網膜微血管病變。在此過程中，中性粒細胞、血小板、單核細胞、淋巴細胞相互影響。研究顯示，T2DM 并發(fā)視網膜病變患者PLR 水平顯著高于糖尿病未伴發(fā)視網膜病變患者［29］。PLR 與T2DM 伴發(fā)視網膜病變密切相關，并且當PLR＞103.9 時，視網膜病變的發(fā)生率明顯升高，且與T2DM 伴發(fā)視網膜病變的分期有關。MLR 是糖尿病視網膜病變的獨立危險因子，MLR≥2.25 時，其預測糖尿病視網膜病變的特異度為69.6%，靈敏度為47.1%，其曲線下面積為0.581，MLR與T2DM并發(fā)視網膜病變密切相關［30］。

2.3 T2DM 周圍神經病變（DPN） 作為T2DM 慢性并發(fā)癥之一，DPN 具有緩慢、多樣、隱匿等特點，常缺乏有效的治療方法。因此，早期判斷DPN 的發(fā)生尤其重要。目前，DPN 的發(fā)病機制不十分清楚，可能與自身免疫反應、糖代謝紊亂、機體氧化應激及微炎癥反應等相關［31］。其中微炎癥反應被認為是其發(fā)生的主要病因。也有觀點認為，T2DM 周圍神經病變是一種炎癥性疾病患者長期處于靜息狀態(tài)的嚴重反應［32］。中性粒細胞、血小板、單核細胞以及淋巴細胞皆參與其中。中性粒細胞、單核細胞、血小板、淋巴細胞等都是重要的炎癥調節(jié)因子，中性粒細胞分泌多種炎癥介質，損傷機體微血管，周圍神經缺血、缺氧及營養(yǎng)物質的缺乏，導致周圍神經受損。淋巴細胞減輕體內氧化應激反應，保護外周神經免受損害。中性粒細胞的增加和/或淋巴細胞的降低均能加重外周神經的損傷。鐘宏文等［33］研究結果示，T2DM 并發(fā)周圍神經病變組NLR、PLR 值顯著高于糖尿病不伴有周圍神經病變組，NLR、PLR 同T2DM的高血糖水平和持續(xù)時間呈正相關，提示高NLR、PLR值患者可能存在周圍神經細胞結構和功能的破壞，可以預測T2DM 伴有周圍神經病變的發(fā)生。研究顯示，PLR 與T2DM 并發(fā)神經病變之間存在顯著相關性，NLR、PLR 對T2DM 周圍神經病變早期診斷的特異度和靈敏度均較高［34］。

2.4 T2DM 足潰瘍/炎癥（DFU/DFI） DFU/DFI 是T2DM 常見的并發(fā)癥之一。由于T2DM 患者常伴有微血管病變，供氧供血不足，并伴有遠端神經病變，引起足部炎癥、潰瘍、壞死或壞疽，預后不良，存在較高的致殘率。引起糖尿病足潰瘍或炎癥的原因復雜，但炎癥反應在此過程中起著重要作用，全身炎癥可導致血小板、中性粒細胞、單核細胞及淋巴細胞水平發(fā)生變化。糖尿病足炎癥或潰瘍發(fā)生及嚴重程度與炎癥反應關系密切，通過檢測外周血的炎癥細胞或炎癥因子，可以預測早期病變，評估早期病變程度、治療效果及預后情況。

2.4.1 NLR NLR 值升高與糖尿病足潰瘍的病情嚴重程度密切相關。中性粒細胞能釋放各種蛋白水解酶，加重組織損傷；中性粒細胞能釋放白細胞介素1、白細胞介素6 等多種炎癥因子，引起級聯(lián)炎癥反應；中性粒細胞還可釋放大量的氧自由基，導致淋巴細胞凋亡增加，引起免疫反應減弱，進一步加重感染。高慧禎等［35］研究也發(fā)現(xiàn)，糖尿病足潰瘍組外周血NLR 水平明顯高于糖尿病不伴有足潰瘍組，其原因可能為炎癥部位聚集的中性粒細胞釋放蛋白水解酶、各種細胞因子、氧自由基等，加重了組織的損傷。研究顯示，T2DM 足潰瘍截肢組外周血中的NLR 值顯著高于非截肢組，說明NLR 是糖尿病足潰瘍患者截肢的獨立危險因素，NLR 可與CPR 聯(lián)合檢測預測糖尿病足潰瘍患者截肢術后的預后情況［36］。綜上，NLR 能在一定程度上反映糖尿病足潰瘍患者的病情程度和預后，臨床對其合理適宜的干預，能改善患者的預后。因此，NLR 對于糖尿病足潰瘍患者是一個有用且值得進一步研究的炎癥標志物。

2.4.2 PLR 在T2DM 伴有慢性炎癥反應時，血小板活化、黏附、聚集，炎癥部位血小板增多，同時高血糖抑制淋巴細胞，引起淋巴細胞凋亡，免疫保護反應受到抑制，PLR 值升高。增加并活化的血小板通過多個途徑參與了炎癥反應，如活化的血小板可以導致血管通透性增加，加重組織水腫；可通過釋放炎癥因子，加劇炎癥反應；微血管血栓的形成加重了局部組織缺血缺氧。隨著DFU 患者缺血、感染和潰瘍程度的加深，PLR逐漸升高。張寬心［37］研究發(fā)現(xiàn)，外周血PLR糖尿病足潰瘍組和T2DM組顯著高于對照組，糖尿病足潰瘍組高于T2DM 組。隨著DFU 嚴重程度級別的增高，PLR隨之增加，說明PLR與足潰瘍的嚴重程度有密切相關性，PLR 可用來預測DFU 的發(fā)生風險，評估其嚴重程度。丁勝蘭等［38］研究顯示，PLR的增高與DFU/DFI 患者骨髓炎和截肢密切相關，骨髓炎組PLR 值明顯高于非骨髓炎組，截肢組PLR 值明顯高于非截肢組。綜上，PLR 與DFU/DFI 存在顯著相關性，對疾病的早期預測、嚴重程度、治療（包括截肢后）效果及預后評估都有幫助。

2.5 骨質疏松 糖尿病患者往往伴有骨質疏松，糖尿病骨質疏松是指在糖尿病基礎上發(fā)生的一種骨代謝性疾病。慢性炎癥打破了骨代謝的調節(jié)平衡，氧化應激反應和炎癥因子使機體長期處于炎癥狀態(tài)，使骨吸收增加，骨形成減少，可見慢性炎癥是骨質疏松和糖尿病的共同發(fā)病基礎。陳玉鳳等［39］研究發(fā)現(xiàn)，NLR 與老年T2DM 患者合并骨質疏松密切相關，是骨質疏松的獨立危險因素。NLR、PLR、MLR 對T2DM并發(fā)骨質疏松患者的預測有價值。

綜上所述，NLR、PLR、MLR 在T2DM 及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展及轉歸中發(fā)揮重要作用，且三者均為是兩種炎癥標記物的組合，表示一種平衡狀態(tài)，比單一的白細胞成分計數(shù)具有更好的穩(wěn)定性。然而，炎癥因子還不能作為T2DM 及其并發(fā)癥的直接診斷依據(jù)。在治療方面，改善患者的慢性炎癥狀態(tài)能否有助于T2DM 及其并發(fā)癥的治療。因此，雖然炎癥因子NLR、PLR 及MLR 在T2DM 及其并發(fā)癥的診斷及預測方面有很大價值，但還需繼續(xù)深入研究。