陳霽，任海潤(rùn)，袁帥，孔俊杰，徐帥，劉軍

1 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院器官移植肝膽外二科，濟(jì)南 250000；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科

目前隨著環(huán)境的改變以及人們接觸致癌物質(zhì)的增加，惡性腫瘤的發(fā)生率也在逐步增加。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）作為全身炎癥反應(yīng)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，能反映外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化，并能體現(xiàn)炎癥反應(yīng)與免疫系統(tǒng)之間的平衡狀態(tài)，可作為預(yù)測(cè)惡性腫瘤的主要指標(biāo)。中性粒細(xì)胞可分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），促進(jìn)血管生成，為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供更好的微環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)［1］。再者，淋巴細(xì)胞在細(xì)胞活性素生長(zhǎng)、毒性細(xì)胞死亡的過(guò)程中起至關(guān)重要的作用。當(dāng)淋巴細(xì)胞減少時(shí)，毒性細(xì)胞生長(zhǎng)加速，細(xì)胞活性素的生成相對(duì)減少。同時(shí)機(jī)體的免疫力也會(huì)相應(yīng)下降，共同作用下將導(dǎo)致患者預(yù)后較差［2］。現(xiàn)已證實(shí)，NLR 為食管癌、腎癌、乳腺癌等惡性腫瘤治療及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)［3］，NLR 在某種程度上可反映肝膽外科惡性腫瘤（原發(fā)性肝癌、胰腺癌、膽囊癌）治療效果及預(yù)后?，F(xiàn)對(duì)NLR 在肝膽外科惡性腫瘤預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，旨在為改善肝膽外科惡性腫瘤的預(yù)后提供參考。

1 NLR在原發(fā)性肝癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

原發(fā)性肝癌在中國(guó)惡性腫瘤中排第4 位，其致死率卻穩(wěn)居全國(guó)前三。2020 年全球癌癥數(shù)據(jù)報(bào)表顯示，我國(guó)2020 年新增肝癌約41 萬(wàn)人，約39 萬(wàn)人死于肝癌［4］。目前原發(fā)性肝癌的預(yù)后評(píng)估依賴(lài)于腫瘤臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤浸潤(rùn)深度等。但僅憑上述特征來(lái)判斷患者的預(yù)后往往不準(zhǔn)確，尤其是分期相對(duì)較晚的患者。同時(shí)，上述指標(biāo)在術(shù)前評(píng)估中的價(jià)值有限，因此選擇更為恰當(dāng)?shù)闹笜?biāo)來(lái)判斷預(yù)后尤為重要。

1.1 肝細(xì)胞癌（HCC） HCC 是原發(fā)性肝癌的主要組織學(xué)亞型，其占比約90%，各期HCC患者5年總生存率僅為18%［5］。HCC 發(fā)展迅速，預(yù)后相對(duì)較差，對(duì)人們的身體健康危害極大。肝炎病毒感染、糖尿病、脂肪肝、過(guò)量攝入乙醇等都是HCC 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，盡管目前甲胎蛋白（AFP）、有無(wú)血管侵犯等病理學(xué)指標(biāo)可預(yù)測(cè)HCC 患者的預(yù)后，但是這些指標(biāo)的特異度和靈敏度較差。NLR 作為一種新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，現(xiàn)已被廣泛用于判斷惡性腫瘤病情程度及預(yù)后。研究表明，HCC 患者的腫瘤分期與術(shù)前NLR有關(guān)，NLR 值越高的HCC 患者，腫瘤分期越晚，預(yù)后相對(duì)較差［6］。NLR＜3 患者的中位生存期、平均總體生存期分別為11、24.5 個(gè)月；NLR＞3 患者的中位生存期、平均總體生存期分別為6、12.1 個(gè)月［7］。研究顯示，術(shù)前NLR 值較高患者的5 年總體生存率（14%～57%）明顯低于術(shù)前NLR 值較低患者的5 年總體生存率（62%～84%）［8］。張明華等［9］研究表明，NLR 升高組總生存期和NLR 降低組總生存期分別為47.37%、71.43%，兩者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）分別為36.84%、59.52%，數(shù)據(jù)通過(guò)多因素Cox 回歸模型分析，進(jìn)一步證實(shí)NLR＞3是影響HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鄭玉芬等［10］研究表明，NLR 最佳截?cái)嘀禐?.4時(shí)，高NLR組患者肝臟破裂的風(fēng)險(xiǎn)較高、腫瘤相對(duì)較大，且腫瘤數(shù)量相對(duì)較多。因此得出結(jié)論，術(shù)前NLR 值較高的HCC 患者術(shù)后的生存時(shí)間較短，預(yù)后較差。在此基礎(chǔ)上孫林等［11］進(jìn)行回顧性研究，再次證實(shí)術(shù)前NLR＜1.97 組肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于NLR≥1.97 組，單因素Cox 回歸分析提示，NLR與HCC患者肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，多因素回歸分析提示NLR 為其術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素。JI等［12］對(duì)321 例肝切除的HCC 患者進(jìn)行回顧性分析，當(dāng)NLR 的最佳截?cái)嘀等? 時(shí)，低NLR 組1、5 年的總生存率明顯高于高NLR 組。多因素分析顯示，NLR 是預(yù)測(cè)HCC 患者術(shù)后無(wú)病生存率和總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。KWON 等［13］對(duì)1 960 例行活體肝移植的患者行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR 值≥2.85的患者，肝移植物易在早期出現(xiàn)功能障礙，術(shù)后1 年更易出現(xiàn)肝衰竭癥狀。同時(shí)，該項(xiàng)研究將NLR 與C 反應(yīng)蛋白（CRP）、格拉斯預(yù)后評(píng)分（GCS）等炎性指標(biāo)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)NLR 對(duì)惡性腫瘤的預(yù)測(cè)作用強(qiáng)于其他指標(biāo)，這代表著NLR 可以作為判斷肝移植術(shù)后移植物功能的預(yù)測(cè)指標(biāo)。當(dāng)NLR 為最優(yōu)截?cái)嘀禃r(shí)，其對(duì)于早、中期HCC患者術(shù)后生存率有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.2 肝內(nèi)膽管癌（ICC） ICC 占所有原發(fā)性肝癌的10%～15%，近幾年發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，病因多與膽道結(jié)石、慢性炎癥以及膽汁淤積相關(guān)。ICC 患者早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，預(yù)后極差，手術(shù)切除是治療ICC 的主要方式，但術(shù)后5 年的總體生存率僅為10%～30%［14］。影響ICC 患者預(yù)后的因素很多，其中炎癥反應(yīng)在ICC 發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。有研究表明，NLR 是ICC 患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。劉兵等［15］在研究中指出，低NLR 的ICC 患者無(wú)病生存期為16 個(gè)月，延長(zhǎng)無(wú)病生存期可提高ICC 患者術(shù)后行放化療的依從性，改善患者生活質(zhì)量。劉建偉［16］指出術(shù)前NLR 值≥2.15是預(yù)測(cè)患者腫瘤復(fù)發(fā)和增加術(shù)后總生存時(shí)間的關(guān)鍵因素；當(dāng)NLR≥2.15 時(shí)，ICC 患者腫瘤個(gè)數(shù)更多，直徑更大，更易出現(xiàn)血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，影響患者預(yù)后。劉處處等［17］研究表明，將NLR最佳截?cái)嘀刀?.5時(shí)，NLR較高組具有較差的總生存期以及較低的無(wú)病生存率，NLR 可作為ICC 患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。蔡新雨［18］研究指出，ICC 患者NLR 與病理分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，其中低NLR 組主要以Ⅰ、Ⅱ期為主，高NLR 組主要以Ⅲ、Ⅳ期為主。同時(shí)高NLR 組的ICC 患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率高于低NLR 組?？梢?jiàn)，NLR 是影響ICC 患者預(yù)后的重要指標(biāo)。張自飛等［19］研究結(jié)果顯示，術(shù)前NLR 值和術(shù)后第3 天的NLR 值可作為ICC 患者總體生存率的獨(dú)立影響因素。近期國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NLR最佳截?cái)嘀等?時(shí)，高NLR值組和低NLR值組ICC患者的中位等生存時(shí)間分別為8、17 個(gè)月，1 年生存率分別為42.9%、66.7%，NLR＞3 為膽管結(jié)石相關(guān)的ICC 患者預(yù)后的關(guān)鍵因素［20］。需要指出的是，以上研究存在不同的地域、人群、研究方法等客觀性差異，且不同的研究可能存在局限性。

2 NLR在胰腺癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

胰腺癌的惡性程度極高，由于早期起病隱匿，缺乏臨床癥狀，早期胰腺癌的診斷極其困難，約80%的患者在確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期或伴有轉(zhuǎn)移灶。根據(jù)2020 年全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌的發(fā)病率占全球癌癥的第12 位，死亡率位于第7位［4］。目前糖類(lèi)抗原（CA199）在胰腺癌輔助診斷及預(yù)后中的意義已經(jīng)明確，但它的靈敏度和特異度限制了其在臨床中的應(yīng)用。CA199在臨床應(yīng)用時(shí)會(huì)受到非胰腺癌疾病、感染、高膽紅素血癥等因素干擾，出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。再者，其表達(dá)依賴(lài)于Lewis 血型抗原的表達(dá)，Lewis陰性患者可能會(huì)導(dǎo)致CA199的檢查假陰性，而中性粒細(xì)胞可以產(chǎn)生活性氧，這是DNA 損傷的關(guān)鍵，也是癌癥進(jìn)展和發(fā)展的標(biāo)志，因此炎癥指標(biāo)的應(yīng)用可在一定程度上提高診斷率。研究表明，術(shù)前NLR 值與胰腺癌的短期生存率、手術(shù)預(yù)后有很大關(guān)系。

羅熙子等［21］將3組患者的NLR聯(lián)合CA199檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果表明胰腺癌組的NLR 水平高于胰腺良性疾病組和健康患者組。當(dāng)NLR 的最佳截?cái)嘀等?.656 時(shí)，可鑒別胰腺良惡性腫瘤（靈敏度為65.4%、特異度為74.6%）。GU 等［22］發(fā)現(xiàn)，術(shù)前結(jié)合患者的年齡、CA199、NLR、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）對(duì)識(shí)別胰腺的良惡性腫瘤具有重要意義，其中NLR 用于識(shí)別胰腺良惡性腫瘤的價(jià)值更大，曲線下面積可達(dá)0.924。有學(xué)者認(rèn)為，NLR 對(duì)于胰腺癌的分化程度具有較高的敏感性，可聯(lián)合CA199 用于胰腺癌的診斷。國(guó)外研究表明，在72例接受根治術(shù)后的胰腺癌患者中，術(shù)前NLR＜5和NLR＞5患者的中位生存時(shí)間分別為52、12個(gè)月［23］。術(shù)前NLR≥2.4組的1 年生存率為64.5%，NLR＜2.4 組的1 年生存率為73.5%［24］。針對(duì)復(fù)發(fā)的胰腺癌患者，高NLR 代表著較短的總生存期。并且NLR 值較高（＞5）的患者從復(fù)發(fā)到總生存期的中位數(shù)僅為5 個(gè)月，NLR≤5 的患者為12.7 個(gè)月。接受過(guò)新輔助化療、外科手術(shù)的胰腺癌患者，NLR＞5 是影響總體生存率的不良預(yù)后指標(biāo)［25］。李宛成等［26］的Meta 分析進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于術(shù)前NLR 值較高的胰腺癌患者，術(shù)后的總生存期及無(wú)病生存期較術(shù)前相比明顯縮短，因此術(shù)前NLR 值是評(píng)估胰腺癌患者預(yù)后的潛在指標(biāo)。IWAI 等［27］發(fā)現(xiàn)，NLR 是無(wú)法手術(shù)切除胰腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，并且更優(yōu)于PLR 及C 反應(yīng)蛋白與白蛋白比值（CAR）。任瑾等［28］以NLR=2 為界將胰腺癌患者分為兩組，發(fā)現(xiàn)高NLR 組患者預(yù)后更差，術(shù)后中位生存時(shí)間更短，總生存率更低。這說(shuō)明NLR 值與接受手術(shù)的胰腺癌患者預(yù)后明顯相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，NLR 也可以作為接受化療的胰腺癌患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)的指標(biāo)。接受化療的晚期胰腺癌患者在治療1個(gè)周期后，NLR 值降低范圍、治療時(shí)間、總體生存率均比持續(xù)性NLR＞5 的患者高。這說(shuō)明NLR 可作為評(píng)判接受化療的晚期胰腺癌患者預(yù)后的指標(biāo)［29］。但該研究并未指出不同化療藥物的選擇對(duì)胰腺癌患者的預(yù)后影響，仍需進(jìn)一步研究。

3 NLR在膽囊癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

膽囊癌屬于少見(jiàn)惡性腫瘤，但具有很高的病死率，預(yù)后較差，手術(shù)是唯一的根治性治療方法。膽囊結(jié)石、肥胖、膽管異常等均是膽囊癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。隨著社會(huì)生活質(zhì)量普遍提高，晚期膽囊癌的發(fā)病率逐步升高，可達(dá)79%。膽囊癌的早期癥狀不明顯，而且易轉(zhuǎn)移，其5 年總體生存率僅為2.7%～20.1%［30］。

曹化毅［31］研究結(jié)果顯示，NLR 診斷膽囊癌的界限值可為2.1，該界限值特異度為0.767，約登指數(shù)為0.53，靈敏度為0.783。因此，有膽囊癌高危因素的患者能夠通過(guò)定期監(jiān)測(cè)NLR 的變化來(lái)對(duì)膽囊癌進(jìn)行早期診斷及篩查。賀雙［32］研究結(jié)果表明，低NLR 組與高NLR 組的總體生存率間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低NLR 組和高NLR 組的中位生存時(shí)間分別為31、16 個(gè)月，這說(shuō)明低NLR 組的預(yù)后優(yōu)于高NLR組。再者高NLR 組的3 年總體生存率與低NLR 組的3 年總體生存率分別為4.5%、39.5%，進(jìn)一步說(shuō)明NLR 是影響膽囊癌預(yù)后的重要因素。鮑建亨等［33］的研究表明，當(dāng)NLR≥4.33 時(shí)，患者的預(yù)后相對(duì)較差，Cox 回歸模型發(fā)現(xiàn)NLR≥4.3 與患者較差的預(yù)后存在顯著相關(guān)性。ZHANG 等［34］通過(guò)對(duì)247 例術(shù)后的膽囊癌患者病例資料分析得出，NLR 是評(píng)估膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BEAL 等［35］研究發(fā)現(xiàn)，NLR 與膽囊癌患者預(yù)后相關(guān)，并且其預(yù)測(cè)的最有意義切點(diǎn)為NLR=5。高恒毅等［36］研究顯示，高NLR 組和低NLR 組的5 年生存率分別為27.6%、70.9%，單因素分析結(jié)果提示NLR 是影響膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然以上研究均指出了NLR在評(píng)估膽囊癌患者預(yù)后方面的意義，但是以上研究大多為回顧性研究，有一定的發(fā)表偏倚及選擇偏倚，仍需大量研究來(lái)證實(shí)NLR 在評(píng)估膽囊癌患者預(yù)后中的臨床作用。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展往往都伴隨著炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)也能夠反映腫瘤患者的預(yù)后。外周血細(xì)胞檢查在臨床上屬于常規(guī)的檢查方式，方便且較經(jīng)濟(jì)。將NLR 用于判斷肝膽外科惡性腫瘤患者預(yù)后情況的一項(xiàng)參考指標(biāo)，并不會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)。NLR 作為一種較為敏感的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，可幫助臨床醫(yī)生早期判斷胰腺癌、原發(fā)性肝癌、膽囊癌等疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后情況。目前已有大量的研究證實(shí)，NLR 與肝膽惡性腫瘤相關(guān)，但其研究結(jié)果并未用于臨床。各種研究的NLR 最佳截?cái)嘀稻哂幸欢ú町愋?，且納入研究中患者的臨床及病理學(xué)特征相差較大，因此需通過(guò)更多樣本及更精確的研究來(lái)明確NLR在肝膽外科惡性腫瘤中的應(yīng)用價(jià)值。