高月明,劉 藝 綜述,李榮娟,孫春霞 審校

(河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤二科,石家莊 050013)

自身免疫性疾病(autoimmune disease,AIDs)是一類自身免疫系統(tǒng)紊亂、自身抗原發(fā)生免疫應答,從而引起損害組織器官或系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病。AIDs的發(fā)病率和患病率都呈逐年上升趨勢,目前已確定81種可能的AIDs[1]。近年來,惡性腫瘤的發(fā)病率大幅上升,其治療已成為世界公共衛(wèi)生的關注熱點。研究發(fā)現(xiàn),AIDs與惡性腫瘤之間存在交織關系,其中特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathies,IIM)、類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(systemicscleroderma,SSc)等AIDs合并惡性腫瘤均呈高風險趨勢[2-3]。國內外研究表明,IIM中皮肌炎和炎性肌病合并惡性腫瘤的比例相對較高(10.19%～18.40%)[4-5]。RA合并惡性腫瘤的發(fā)生率與普通人相近,為5%～10%,但合并淋巴瘤的發(fā)生率較普通人高出很多[6]。一項系統(tǒng)評估顯示,SLE與癌癥的發(fā)生風險逐年增長,尤其是甲狀腺癌、宮頸癌、非霍奇金淋巴瘤、腎癌和血液系統(tǒng)癌癥的發(fā)生風險明顯增加[7-10]。SSc患者并發(fā)惡性腫瘤的風險在國內外的研究結果相近,約20%,最常見的癌癥是乳腺癌、肺癌及血液系統(tǒng)惡性腫瘤[11-13]。AIDs合并惡性腫瘤的患者往往病情嚴重,對治療效果不佳,若醫(yī)生未及早發(fā)現(xiàn)和干預,可能會增加患者的痛苦及家庭的壓力。AIDs與惡性腫瘤共病的機制值得深入探討,對于兩種疾病共病相關性的研究國內相對較少,因此,本文就AIDs合并惡性腫瘤發(fā)病機制進行綜述。

1 特異性抗體

目前認為,IIM患者易患腫瘤的風險較高[14],與腫瘤發(fā)生相關的特異性陽性抗體有抗轉錄中介因子1-γ抗體、抗核基質蛋白2抗體和抗小泛素樣修飾激活酶抗體[15-17]。此外,ALLENBACH等[18]研究發(fā)現(xiàn),抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抗體和抗信號識別抗體陽性也是IIM合并惡性腫瘤的關鍵點。

在SSc中,該類病種患者合并惡性腫瘤的現(xiàn)象也屢見不鮮[12-13],除了以上所涉及的抗轉錄中介因子1-γ抗體與惡性腫瘤相關外[19],還有研究發(fā)現(xiàn)SSc患者中抗RNA多聚酶Ⅲ抗體陽性與腫瘤相關。EULAR研究納入4 986例SSc患者,證實抗RNA多聚酶Ⅲ抗體陽性患者合并惡性腫瘤的風險相對較高(OR=7.38,95%CI：1.61～33.80),且多年齡偏大,皮膚改變明顯[20]。還有一個值得關注的現(xiàn)象,當抗著絲?？贵w、抗拓撲異構酶Ⅰ抗體和抗RNA多聚酶Ⅲ抗體同時陰性時,患癌風險卻較普通SSc患者增加[21]。

肺癌是RA患者最多合并的惡性腫瘤。研究表明,抗環(huán)瓜氨酸肽抗體是RA具有代表性的特異性抗體,該抗體陽性則患有肺癌風險明顯增高[22]。SLE患者合并淋巴瘤及肺癌的可能性較為明顯[23-25],其陽性的特異性抗體為抗核抗體和雙鏈脫氧核糖核酸抗體[26-27]。因此,具有風濕免疫性疾病表現(xiàn)的患者需特別關注其具有典型表現(xiàn)的特異性抗體是否呈陽性,并警惕患者是否存在具有與惡性腫瘤共病的情況。

2 炎性機制

AIDs是一類慢性炎癥性疾病,體內炎性介質長期處于應激狀態(tài),炎性因子和免疫系統(tǒng)失控損傷DNA,導致抑癌基因失活,并刺激腫瘤細胞增殖,導致AIDs合并惡性腫瘤的風險增加[28-30]。慢性炎癥中主要致炎因子環(huán)加氧酶(cyclooxygenase,COX)-2及下游酶產物前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)上調,加速了腫瘤細胞的增殖、血管生成、侵襲和轉移[31],且PGE2具有塑造腫瘤細胞的功能,在腫瘤免疫逃逸中起到主導作用[32]。此外,還有研究表明JAK/STAT信號通路失調影響AIDs和惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[33]。

3 免疫失調

人體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)主要通過調節(jié)性T細胞和調節(jié)性B細胞來維持,當調節(jié)性T細胞失調時,自身免疫和廣泛的炎癥就會被觸發(fā),慢性炎癥和組織損傷可能會產生細胞因子和趨化因子,這些細胞因子和趨化因子結合如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素(interleukin,IL)-1和IL-6等促炎細胞,通過刺激上皮細胞活化和上皮間充質轉化,從而發(fā)生細胞癌變[3,34-36]。最近研究發(fā)現(xiàn),在SLE患者中,調節(jié)性T細胞通過IL-23/IL-17軸致病,產生炎癥因子IL-17和抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體,導致惡性腫瘤的發(fā)生[37-38]。

調節(jié)性B細胞也同樣參與腫瘤免疫逃逸,其中B細胞活化因子(B-cell activating factor of the TNF family,BAFF)和增殖誘導配體(a proliferation inducing ligand,APRIL)通過核因子激活的B細胞的κ-輕鏈增強(nuclear factor-κ-gene binding,NF-κB)信號通路,過度刺激細胞的增殖和存活。一項關于66 000例患者的臨床研究發(fā)現(xiàn),調節(jié)性B細胞可導致淋巴瘤的發(fā)生[39]。另有關于胃癌的研究發(fā)現(xiàn),調節(jié)性B細胞通過免疫抑制細胞因子IL-10破壞了對癌細胞的免疫力[40]。免疫系統(tǒng)不僅對體外環(huán)境防御作用明顯,對于體內保持正常環(huán)境更有影響力,免疫體系紊亂造成腫瘤細胞免疫逃逸,這是發(fā)生惡性腫瘤的關鍵點,對于惡性腫瘤免疫治療方面也更加值得關注及研究。

4 AIDs的治療

治療AIDs的藥物可能增加患癌風險。糖皮質激素廣泛用于炎癥性疾病,韓國一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),長期接觸糖皮質激素導致整體癌癥風險增加,尤其易導致肺癌及肝癌的發(fā)生[41]。糖皮質激素受體激活PI3K信號通路,使糖皮質激素誘導激酶1、結締組織生長因子過度表達,從而刺激腫瘤細胞進一步發(fā)展[42]。除傳統(tǒng)的抗風濕藥物外,生物和靶向合成的治療AIDs的藥物也會導致惡性腫瘤的發(fā)生風險增加。其中JAK抑制劑和腫瘤壞死因子抑制劑導致惡性腫瘤發(fā)生風險的研究較多[43],如嗎替麥考酚酯的使用可能增加患非黑素瘤皮膚癌和中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤的風險[44]。一項治療RA的隨機對照臨床研究也證實了此類藥物可能會增加患惡性腫瘤的風險[45]。還有研究發(fā)現(xiàn),在AIDs治療中環(huán)磷酰胺與膀胱癌、白血病相關,而硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子抑制劑也顯示皮膚癌患病的風險增加[46-47]。

5 免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)不良反應

目前臨床應用的ICIs有細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)、程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)和程序性死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)這3種[48]。ICIs在惡性腫瘤免疫治療領域大大改善了惡性腫瘤患者整體預后水平,但其所帶來的不良反應也是不可避免的。既往臨床試驗數據顯示,接受ICIs治療的25%～75%患者出現(xiàn)不同程度的免疫相關不良反應[49],發(fā)生風濕性免疫不良反應也被廣泛報道,一項納入5 560例臨床試驗患者的meta分析結果顯示,使用ICIs治療的患者中,18.4%出現(xiàn)風濕性免疫相關不良反應,較未使用ICIs治療患者風險升高1.3倍[50]。風濕性免疫相關不良反應以炎性關節(jié)炎、肌炎和風濕性多肌痛最常見[51]。

炎性關節(jié)炎多見于多關節(jié)炎、脊柱關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎[52]。有綜述性研究表明,經ICIs治療的腫瘤患者中,1%～7%發(fā)生為關節(jié)痛的風濕性免疫相關不良反應,這些患者在急性期的炎性反應物水平升高,而RA等特殊的血清學抗體為陰性,部分患者抗核抗體呈陽性[53-54]。但也有研究顯示,372例患者接受ICIs治療后,約32%的患者風濕因子或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體檢測呈陽性[55]。

肌炎的特征是通過神經生理學和組織病理學檢測觀察到的四肢近端肌肉無力和肌肉炎癥,有的患者伴有肌痛[56]。據報道,肌炎的發(fā)生具有滯后性,多發(fā)生在接受ICIs治療后的3周至5個月。與傳統(tǒng)肌炎比較,ICIs誘發(fā)的肌炎很少累及皮膚和肺等肌肉外器官[57]。大多數肌炎患者的自身抗體血清學呈陰性,但一小部分患者的對抗橫紋肌抗體、抗轉錄中介因子1-γ抗體、抗核抗體、抗Ro52抗體和抗PM/Scl抗體呈陽性[58]。此外,ICIs誘導的肌炎與心肌炎和肌無力密切相關,會增加其死亡風險[59]。

風濕性多肌痛則是以肩、髖等大關節(jié)的疼痛及晨起僵硬為主要臨床表現(xiàn),關于ICIs文獻研究報道稱,肌痛是第二常見的風濕性免疫相關不良反應,患病率為2%～21%[60-61]。通常發(fā)生在開始接受ICIs治療后的3個月,并伴有其他風濕性免疫相關不良反應[62]。

還有ICIs導致的其他風濕性免疫相關不良反應,如血管炎、干燥綜合征、SSc等也有相應報道。ICIs誘導的血管炎很少見,而最常見的惡性腫瘤伴有血管炎的是黑色素瘤[63]。一項國際性腫瘤免疫治療研究顯示,26例使用細胞程序性死亡-配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的腫瘤患者均發(fā)生干燥綜合這一風濕性免疫不良反應[64]。國外有報道顯示,應用ICIs后可誘發(fā)皮膚硬化癥的發(fā)生,不過病例數據過少,有待更多數據支持[65]。

總的來說,與AIDs比較,風濕性免疫相關不良反應似乎有一些共同的病理機制,但又不完全吻合。只有更深入了解腫瘤與自身免疫之間的關系,才能有效平衡控制兩者。

6 其他因素

因AIDs自身免疫功能紊亂,使其感染病毒的風險增加。研究表明,AIDs患者更加容易感染EB病毒、人乳頭瘤病毒等,不僅增加了合并淋巴瘤的發(fā)生風險,還使合并肝膽、外陰、陰道和宮頸腫瘤風險增加[66-67]。

AIDs合并癌癥的另一共同因素是吸煙。吸煙既是肺癌患病的因素之一,也是患AIDs的因素之一。早期呼吸道炎癥會觸發(fā)致病性抗環(huán)瓜氨酸肽抗體的產生,隨著時間積累,成纖維細胞進而生成。研究表明,成纖維細胞可促進腫瘤微環(huán)境的發(fā)生,最終導致肺癌的發(fā)生[66,68]。

7 總結和展望

自身免疫與癌癥之間的聯(lián)系是動態(tài)的、雙向的,風濕性疾病引起的慢性炎癥可能促進癌癥的發(fā)生。相反,抗腫瘤免疫反應可能與自身組織發(fā)生交叉反應,導致AIDs的發(fā)生。通過對二者共病機制的研究既可以明白二者疾病的相關性,也可以對該類患者的治療提供多方面切入點。此外,腫瘤免疫治療值得縱向研究,通過了解不同免疫細胞亞群和調節(jié)通路,臨床上合理應用ICIs,平衡兩種疾病,達到消除癌細胞又不造成過度自身免疫反應。總之,由于AIDs合并惡性腫瘤臨床上具有風濕性的表現(xiàn),但腫瘤的高風險性不可忽視,在臨床工作中,臨床醫(yī)生應警惕AIDs患者合并惡性腫瘤的可能性,治療前需進行腫瘤標志物及影像學等腫瘤相關檢查,以便為臨床提供更靈敏的診斷依據。此外,兩種疾病存在自身特異性抗體、炎性機制、免疫系統(tǒng)等方面聯(lián)系,治療時需跨學科多方面考慮,挑選適合的治療方法,為腫瘤及自身免疫疾病領域的進一步診斷及治療拓展新思路。