李昱昕 許翔 張曉林 邢寶迪 趙文娟 郝大鵬 劉斌 陳云慶董冰子 王忠超 孫曉方 趙宇航

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 青島 266003 1 內(nèi)分泌與代謝性疾病科; 2 國(guó)際醫(yī)學(xué)部;3 人力資源部; 4 放射科; 5 風(fēng)濕免疫科; 6 病理科)

POEMS綜合征是一種病因不明的克隆性漿細(xì)胞疾病,以多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變、臟器腫大、內(nèi)分泌疾病、M蛋白血癥和皮膚改變?yōu)橹饕卣?其本質(zhì)上是一種由增生性單克隆細(xì)胞侵襲引起的副腫瘤綜合征[1]。POEMS綜合征發(fā)病率0.3/100 000[2],臨床表現(xiàn)多樣且復(fù)雜,易造成誤診、漏診。Castleman病(Castleman disease,CD)又稱(chēng)巨大淋巴結(jié)病或血管濾泡性淋巴結(jié)增生癥,其以無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大為主要臨床表現(xiàn)[3],可以作為一種單獨(dú)疾病,也可以作為POEMS綜合征的重要組分。研究顯示,接受淋巴結(jié)活檢的POEMS綜合征患者當(dāng)中有11%～30%合并CD[4-5]。2018年,POEMS綜合征與CD共同入選國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《第一批罕見(jiàn)病目錄》[6]。M蛋白是漿細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞單克隆惡性增殖所產(chǎn)生的免疫球蛋白,是診斷POEMS綜合征的必要證據(jù)之一;但臨床上發(fā)現(xiàn)部分POEMS綜合征患者M(jìn)蛋白陰性,因而使POEMS綜合征的診斷產(chǎn)生困難。本文報(bào)道1例以性腺功能減退為首發(fā)表現(xiàn)且M蛋白陰性的CD變異型POEMS綜合征患者,并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以提高臨床醫(yī)師對(duì)POEMS綜合征的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者,男,37歲,因“勃起功能障礙1年,皮膚變黑8個(gè)月,眼瞼水腫6個(gè)月”于2020年9月20日就診于我院內(nèi)分泌科?；颊?年前出現(xiàn)勃起功能障礙,8個(gè)月前出現(xiàn)皮膚黑色素沉著,顏色進(jìn)行性加深,伴雙足麻木,四肢活動(dòng)可,均未予系統(tǒng)診療。6月前患者開(kāi)始出現(xiàn)雙眼瞼及下肢水腫,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白(2+),考慮“腎炎”可能,給予“復(fù)方腎炎片、黃芪顆?！钡缺ＤI治療,水腫未見(jiàn)改善。3月余前患者水腫進(jìn)一步加重,并出現(xiàn)乏力,伴腹脹、腹部隆起,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,查尿蛋白陽(yáng)性;甲功三項(xiàng)檢查示游離三碘甲腺原氨酸(FT3)1.33 pmol/L,游離四碘甲腺原氨酸(FT4)8.43 pmol/L及促甲狀腺素(TSH)9.38 μmol/L;心臟及腹部超聲示心包積液、腹腔積液、脾大,診斷為“腎炎、甲狀腺功能減退癥、多發(fā)漿膜腔積液”,給予優(yōu)甲樂(lè)及中藥(具體不詳)治療,癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)?；颊甙l(fā)病以來(lái),精神、飲食睡眠可,無(wú)納差,小便量無(wú)減少,大便無(wú)異常,近1年體質(zhì)量增加10 kg?；颊呒韧w健,有吸毒史及冶游史。入院查體:體溫36 ℃,心率93次/分,呼吸24次/分,血壓124/89 mmHg,體質(zhì)量指數(shù)25.61 kg/m2?；颊呷砥つw色素沉著,以掌紋、乳暈處為著,杵狀指,皮膚黏膜無(wú)黃染,頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝等多處淺表淋巴結(jié)腫大,質(zhì)地尚軟,無(wú)觸痛,活動(dòng)度尚可。腹部膨隆,腹圍95 cm,移動(dòng)性濁音陽(yáng)性,肝脾觸診不滿意。下肢呈凹陷性水腫,以右側(cè)為著。余查體未見(jiàn)異常。入院后主要實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查結(jié)果見(jiàn)表1、2。

表1 患者主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

表2 患者主要輔助檢查結(jié)果

患者存在性腺、甲狀腺、腎上腺等多個(gè)內(nèi)分泌腺體功能減退,多發(fā)漿膜腔積液,多處淋巴結(jié)腫大,存在神經(jīng)源性損害及皮膚損害,考慮POEMS綜合征可能性大,但M蛋白陰性,診斷證據(jù)不足。給予醋酸潑尼松5 mg,每日1次;左甲狀腺素鈉片100 μg,每日1次;呋塞米40 mg,每日2次等對(duì)癥治療。經(jīng)血液內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、病理科等多學(xué)科綜合會(huì)診,繼續(xù)完善檢查:骨髓常規(guī)示明顯增生骨髓象,骨髓活檢未見(jiàn)單克隆漿細(xì)胞增生,血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)478.52 ng/L(正常值<160 ng/L),右側(cè)頸部淋巴結(jié)穿刺活檢考慮漿細(xì)胞型、多中心型CD(圖1)。綜上,患者為M蛋白陰性非典型(CD變異型)POEMS綜合征,診斷明確。給予來(lái)那度胺25 mg,每日1次;聯(lián)合地塞米松20 mg,每周五、周六各1次治療原發(fā)病。治療5個(gè)月時(shí)隨訪,患者肢體麻木、乏力、水腫等癥狀均較前明顯好轉(zhuǎn)。之后患者因依從性欠佳,造成失訪。

淋巴濾泡()周?chē)嬖趶浡詽{細(xì)胞增生(),濾泡間未見(jiàn)血管增生,玻璃樣血管改變不明顯,未見(jiàn)russell小體或嗜酸性物質(zhì)沉積,形態(tài)學(xué)上考慮漿細(xì)胞型CD,結(jié)合臨床癥狀及檢驗(yàn)結(jié)果,考慮為多中心型CD。A:200倍,B:400倍。

2 討 論

國(guó)內(nèi)外關(guān)于CD變異型POEMS綜合征的報(bào)道較少,經(jīng)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),本例是目前國(guó)內(nèi)第3例CD變異型POEMS綜合征,患者大部分臨床特征與之前所報(bào)道的2例相同[7-8],但首發(fā)癥狀不同。

POEMS綜合征的流行病學(xué)數(shù)據(jù)目前仍不十分明確,其發(fā)病率約為0.3/100 000[2]。有學(xué)者綜合分析了我國(guó)1984—2016年報(bào)道的1 946例POEMS綜合征患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中男性患者共1 344例,女性患者602例,男性為女性的2.23倍[9]。該病的男女發(fā)病年齡相似,均以46歲為高峰。有報(bào)道顯示,POEMS綜合征患者從發(fā)病至診斷的中位時(shí)間為1年以上[10]。

血液中VEGF等細(xì)胞因子過(guò)度生成導(dǎo)致新生血管形成、血管通透性增加、水負(fù)荷增多、肺動(dòng)脈高壓、血細(xì)胞增多等改變,成為POEMS綜合征患者的主要特征[10],當(dāng)血液中VEGF水平>200 ng/L時(shí),對(duì)POEMS綜合征診斷的特異度及靈敏度分別為95%和68%[11-13]。鑒于此,POEMS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)幾經(jīng)更迭,在2014年,POEMS綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)更新為2條強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn):①多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變,②單克隆漿細(xì)胞增殖(M蛋白陽(yáng)性或漿細(xì)胞瘤);3條主要標(biāo)準(zhǔn):①CD,②硬化性骨病,③血漿VEGF水平升高;6條次要標(biāo)準(zhǔn):①臟器腫大,②內(nèi)分泌疾病,③水負(fù)荷增多,④皮膚改變,⑤視乳頭水腫,⑥血小板增多/紅細(xì)胞增多。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)又增加了一些常見(jiàn)的癥狀和體征:①體質(zhì)量減輕,②杵狀指,③多汗,④限制性肺病,⑤血栓性疾病,⑥腹瀉?；颊咝璺?條強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),至少1條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)才可以診斷POEMS綜合征[9,14]。結(jié)合本文報(bào)告患者及POEMS綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變,雖然患者血液中VEGF水平達(dá)到478.52 ng/L,明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道的200 ng/L,但由于臨床上缺乏M蛋白陽(yáng)性證據(jù),使其不能同時(shí)符合2條強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn),為該患者的臨床診斷帶來(lái)了干擾。

日本一項(xiàng)早期的全國(guó)性研究發(fā)現(xiàn),約有25%的POEMS綜合征患者M(jìn)蛋白呈陰性(102例),而近年來(lái)通過(guò)應(yīng)用免疫固定電泳,可使已確診的M蛋白陰性POEMS綜合征患者比例降至2%[15]。研究顯示,1 077例完成血清蛋白電泳或免疫固定電泳的POEMS綜合征患者中,685例檢出M蛋白陽(yáng)性,換言之,有多達(dá)36.4%的患者為M蛋白陰性[9]。北京協(xié)和醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為,只有半數(shù)POEMS綜合征患者血清蛋白電泳M蛋白陽(yáng)性,M蛋白超過(guò)5 g/L者僅占10%,血清游離輕鏈異常者也不到15%[16-17]。對(duì)于M蛋白陰性,一種解釋是:實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)因其局限性無(wú)法確定微量M蛋白。血清蛋白電泳的最低檢出限為3～7 g/L,而免疫固定電泳的最低檢出限是1 g/L[18],因此,本文報(bào)告的患者可能因存在分泌型漿細(xì)胞過(guò)少導(dǎo)致M蛋白無(wú)法檢出,僅表現(xiàn)出其他細(xì)胞因子產(chǎn)生過(guò)多,如血液中VEGF升高,從而導(dǎo)致相關(guān)POEMS綜合征的臨床表現(xiàn)[12]。由此進(jìn)一步推測(cè),隨著其疾病的發(fā)展,可能在病程進(jìn)展到一定階段后,M蛋白才會(huì)被檢出。

根據(jù)淋巴結(jié)受累區(qū)域的不同,可將CD分為單中心型(UCD)和多中心型(MCD)[6]。依據(jù)是否感染人類(lèi)皰疹病毒8型(HHV-8),可將MCD進(jìn)一步分為HHV-8陽(yáng)性MCD和HHV-8陰性MCD。最近除上述兩種MCD分型外,第三種MCD亞型得以確認(rèn),即為POEMS相關(guān)性MCD[19-21]。由此可見(jiàn),POEMS綜合征和CD在發(fā)病機(jī)制上具有高度關(guān)聯(lián)性[22]。結(jié)合本例患者存在吸毒史和冶游史,可能因此導(dǎo)致其免疫力低下,進(jìn)而感染HHV-8,該病毒感染引起CD,進(jìn)而又導(dǎo)致POEMS綜合征。在以往的診治經(jīng)驗(yàn)中,有一部分初診為CD的患者,隨著病程發(fā)展出現(xiàn)了POEMS綜合征,這也提示CD可以是一個(gè)長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)發(fā)展的疾病[22]。最近發(fā)表的病例報(bào)告顯示,有患者最初診斷為CD而沒(méi)有任何POEMS綜合征的臨床證據(jù),在此后長(zhǎng)達(dá)18年的時(shí)間里,陸續(xù)發(fā)展出內(nèi)分泌疾病、多發(fā)神經(jīng)病變、皮膚改變、臟器腫大、水負(fù)荷增多,最終因M蛋白陽(yáng)性而被確診為POEMS綜合征[23]。

早在2005年就有研究發(fā)現(xiàn),CD患者可表現(xiàn)出POEMS綜合征的多種臨床特征,而無(wú)克隆性漿細(xì)胞增生和周?chē)窠?jīng)病[24]。在2011年,相關(guān)指南提出CD變異型POEMS綜合征可無(wú)克隆性漿細(xì)胞增生,這也是我們明確本例患者診斷的關(guān)鍵[25]。特別值得一提的是,2011年及2019年的POEMS綜合征診療指南[5,25]均指出,若患者有多發(fā)性神經(jīng)病和其他POEMS綜合征特征,但無(wú)克隆性漿細(xì)胞增生證據(jù),而病理證實(shí)具有CD,雖然不能診斷為經(jīng)典的POEMS綜合征,但可以診斷為CD變異型POEMS綜合征。相對(duì)于經(jīng)典的POEMS綜合征,合并CD的POEMS綜合征患者發(fā)病年齡更早,神經(jīng)損害更輕微,且多表現(xiàn)為感覺(jué)異常、乏力[25-27]。

本例患者在診療過(guò)程中不可避免地存在不足,如在病理診斷方面,對(duì)于MCD未再進(jìn)一步行潛伏期相關(guān)核抗原-1免疫組化染色或者外周血HHV-8 DNA檢測(cè),即沒(méi)有明確其是否診斷為HHV-8陽(yáng)性MCD;再如患者的一些基線資料仍不完整,如應(yīng)對(duì)其周?chē)窠?jīng)病變進(jìn)行整體神經(jīng)病變限制量表評(píng)分;最后患者后續(xù)治療及隨訪的依從性不佳造成失訪,未能觀察到藥物療效及治療后主要指標(biāo)變化,未能建立全面連續(xù)的隨訪數(shù)據(jù)。

鑒于我國(guó)M蛋白陰性POEMS綜合征患者接近半數(shù),而POEMS綜合征患者中可能有多達(dá)30%合并CD,囿于當(dāng)前對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)及診斷標(biāo)準(zhǔn)的把握存在偏差,我們推測(cè)CD變異型POEMS綜合征患者的真實(shí)數(shù)目要遠(yuǎn)超過(guò)文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)目。因此我們分享本例報(bào)告,以提高臨床醫(yī)師對(duì)POEMS綜合征診療常規(guī)的認(rèn)識(shí),只有在診斷過(guò)程中規(guī)范及全面地評(píng)估,才能在今后的臨床工作中盡可能避免該病的漏診、誤診。

作者聲明：李昱昕、趙宇航、孫曉方、趙文娟參與了研究設(shè)計(jì);李昱昕、趙宇航、許翔、張曉林、邢寶迪、郝大鵬、劉斌、陳云慶、董冰子、王忠超參與了論文的寫(xiě)作、討論和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文,且均聲明不存在利益沖突。