任瑞鳳，孫玉芹，王華亭

二甲雙胍降低心房顫動發(fā)生風險的研究進展

任瑞鳳1,2，孫玉芹3，王華亭1,2

1.山東大學齊魯醫(yī)學院，山東濟南 250012；2.濟南市中心醫(yī)院心血管內科，山東濟南 250013；3.濰坊醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，山東濰坊 261053

二甲雙胍的價格低廉且安全性高，是目前臨床上應用較為廣泛的經典降糖藥物。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與降低心房顫動的發(fā)生率有關，其可能是通過減少糖原和脂質沉積、激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶、改善鈣穩(wěn)態(tài)、減輕炎癥、促進縫隙連接蛋白43的表達、恢復小電導鈣激活鉀通道電流等，改善左心房的結構重構和電學重構，從而降低心房顫動的發(fā)生風險。本文對二甲雙胍降低心房顫動發(fā)生風險的研究進展進行綜述。

二甲雙胍；心房顫動；單磷酸腺苷活化蛋白激酶；鈣穩(wěn)態(tài)

1998年，英國前瞻性糖尿病研究小組證實，二甲雙胍不僅可降低血糖，其對心血管系統(tǒng)也有明確的保護作用[1]。一項Meta分析研究結果顯示，二甲雙胍可降低心肌梗死和心力衰竭患者的全因病死率[2]。在一項應用二甲雙胍治療糖尿病的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組患者發(fā)生腦卒中的風險比為0.468，明顯低于對照組[3]。既往研究認為，二甲雙胍通過激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate- activated protein kinase，AMPK）、增加一氧化氮利用度，降低促炎因子表達水平、減少氧化應激和炎癥反應、促進脂肪酸氧化和葡萄糖轉運、通過糖酵解途徑提高腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）水平、維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)等，發(fā)揮保護心臟的作用[4-7]。盡管二甲雙胍對心血管系統(tǒng)有益，但其對心律失常的作用機制尚不明確。心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的心律失常疾病，研究二甲雙胍與AF的關系對其臨床診治具有重要意義。本文綜述二甲雙胍降低AF發(fā)生風險作用機制的研究進展，為二甲雙胍的臨床應用提供理論依據(jù)。

1 二甲雙胍降低AF的發(fā)生風險

AF是臨床上最常見的心律失常疾病，其與腦卒中、外周血管栓塞等發(fā)生風險的增加有關。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)估算，全球AF患者總人數(shù)為3350萬[8]。近年來多項研究結果提示，二甲雙胍可降低AF的發(fā)生風險。在一項觀察性研究中，利用傾向評分匹配法評估服用不同糖尿病藥物的患者發(fā)生心律失常的風險；結果發(fā)現(xiàn)，與未使用二甲雙胍的患者相比，二甲雙胍單一治療患者發(fā)生心律失常的風險顯著降低；與磺脲類藥物相比，二甲雙胍組患者室性心動過速/心室顫動的發(fā)生率減少了34%；與二肽基肽酶4抑制劑單一治療相比，二甲雙胍與AF、心房撲動或其他室上性心律失常和心動過緩的風險顯著降低相關，發(fā)生率降低約10%；與噻唑烷二酮相比，二甲雙胍可顯著降低AF、心房撲動或其他室上性心律失常的發(fā)生風險，其發(fā)生率分別降低14%和9%[9]。在一項隊列研究中，將645710例新確診為2型糖尿病且未使用過降糖藥物的患者納入研究中，平均隨訪時間為5.4年；結果顯示，與安慰劑組相比，二甲雙胍組患者的AF發(fā)生率顯著低于對照組[10]。Ozcan等[11]利用心臟特異性肝激酶B1基因敲除小鼠模型研究二甲雙胍和阿司匹林一級預防AF的效果，結果顯示，與未處理組小鼠相比，二甲雙胍和阿司匹林治療小鼠的自發(fā)性AF發(fā)生率顯著降低[11]。在2型糖尿病患者的相關研究中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與AF的住院風險降低有關，且具有劑量-反應效應[12]。二甲雙胍與射頻導管消融術后再發(fā)房性心律失常風險顯著降低獨立相關[13]。Lal等[14]通過篩選確定二甲雙胍是治療AF的潛在藥物。目前，二甲雙胍降低AF發(fā)生風險的機制尚不明確。

2 二甲雙胍預防AF的潛在有效機制

2.1 減少糖原和脂質沉積

糖尿病是AF的危險因素。胰島素抵抗和血糖升高可引起心房結構重構和電學重構，進一步引起心房擴張、間質纖維化及心房有效不應期（atrium effective refractory period，AERP）縮短，最終導致AF的發(fā)生[15-16]。AF發(fā)生時能量需求增加，葡萄糖代謝上調失敗，更依賴于脂肪酸代謝，糖原沉積導致心肌細胞明顯肥大，使AF持續(xù)存在。二甲雙胍是臨床上治療糖尿病的經典用藥；其在不降低正常血糖的基礎上，通過促進肌肉等外周組織攝取葡萄糖、促進糖酵解、抑制糖異生及改善胰島素抵抗等發(fā)揮作用[17-18]對非糖尿病犬進行快速心房起搏后發(fā)現(xiàn)，左心耳脂質沉積的增加與AERP的縮短和分散有關[19]。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過AMPK/過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）-α/極長鏈脂酰輔酶A脫氫酶信號傳導途徑，促進脂肪酸-β氧化，減少脂質沉積，改善心房重構[20]。另有研究表明，二甲雙胍可通過縮小心外膜脂肪組織體積，降低患者的術后復發(fā)率[21]。綜上，二甲雙胍減少糖原和脂質沉積，可在一定程度上減緩AF進程。

2.2 改善鈣穩(wěn)態(tài)

研究發(fā)現(xiàn)，細胞內鈣穩(wěn)態(tài)異?？蓪е翧F的易感性增加[22-23]。Harada等[24]在AF犬模型的左心房樣本和AF術后患者的右心房組織樣本中測定Ca2+的瞬變幅度和細胞收縮能力，評估AMPK的磷酸化水平及AMPK與鈣離子轉運蛋白的關系；研究發(fā)現(xiàn)，AMPK的激活有助于維持L型鈣通道電流、Ca2+瞬變幅度、肌質網Ca2+含量和細胞收縮能力。二甲雙胍可增加AMPK的表達水平，推測其可能通過AMPK途徑維持鈣穩(wěn)態(tài)，從而減少AF的發(fā)生[19]。

2.3 促進縫隙連接蛋白43（connexin 43，Cx43）的表達

Cx43是心臟連接蛋白的重要成員之一，可介導心肌細胞間的電偶合，參與相鄰細胞間的離子交換，從而調控細胞間通訊[25]。研究發(fā)現(xiàn)，Cx43在改善細胞內電傳導、抑制心律失常中起關鍵作用，可預防AF的發(fā)生[26-27]。研究證實，二甲雙胍可激活AMPK[28]。研究表明，在新生大鼠的心肌細胞中，二甲雙胍通過激活AMPK，促進Cx43和緊密連接蛋白-1的表達，抑制AERP的縮短，改善AERP的離散度[20]。同時，AMPK磷酸化可通過促進大鼠心肌細胞中ATP敏感鉀離子通道（KATP）的開放，抑制細胞間隙通透性，增加Cx43的表達，從而減少房性心律失常的發(fā)生[29-30]。

2.4 減少氧化應激和炎癥反應

AF的發(fā)生與氧化應激和炎癥反應密切相關[31]。非糖尿病小鼠AF模型研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，減少細胞內活性氧的表達，抑制心房中成纖維細胞分化，從而改善心房重構[10,32]。AF涉及炎癥過程，心外膜脂肪組織分泌的脂肪因子可誘導炎癥反應，促進AF的發(fā)生[21]。二甲雙胍可影響心外膜脂肪組織的積累、脂肪的生成和脂肪細胞的功能，包括脂肪因子的產生和釋放[33]。研究表明，快速心房起搏可促進細胞內活性氧和核因子κB的磷酸化，上調心房和心外膜脂肪組織中白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和轉化生長因子-β1的水平，抑制PPARγ和脂聯(lián)素的表達，并伴有心房纖維化和脂肪浸潤；上述因子的表達在給予二甲雙胍后出現(xiàn)逆轉，氧化應激和炎癥反應減少，從而降低心房纖維化和AF的發(fā)生[34]。

2.5 恢復小電導鈣激活鉀通道（small conductance calcium-activatedpotassium channels，SK通道）電流

SK通道是一類對膜電位變化不敏感，而對細胞內Ca2+濃度變化較為敏感的鉀離子通道蛋白，其在心臟中廣泛存在，可影響動作電位時程。SK通道在心房肌細胞和起搏細胞中高度表達[35]。SK通道包括SK1（KCNN1基因編碼的KCa2.1）、SK2（KCNN2基因編碼的KCa2.2）和SK3（KCNN3基因編碼的KCa2.3）；KCNN2和KCNN3基因與孤立性AF存在關聯(lián)[36-37]。研究證實，SK2基因敲除小鼠的心房動作電位時程顯著延長，SK2、SK3過表達小鼠動作電位時程縮短、放電頻率增加，SK通道的過表達可增加AF的易感性，易誘發(fā)房性心律失常[38-39]。二甲雙胍的長期使用可通過蛋白激酶C/胞外信號調節(jié)激酶途徑，抑制SK2的下調和SK3的上調[40]。Fu等[41]研究證實，糖尿病大鼠SK2的表達減少，SK3的表達增加，SK總體電流減少，電流-電壓關系扭曲，導致動作電位時程延長并出現(xiàn)隨后的房性心律失常；經二甲雙胍治療3個月后，SK2的表達增加，SK3的表達減少，SK的總體電流增加，正常的電流-電壓關系得以恢復，動作電位時程正?；?，從而減少房性心律失常的發(fā)生。SK通道參與糖尿病條件下心律失常的進展過程，二甲雙胍對心房電生理有潛在益處，其可能成為房性心律失常治療的新靶點。

2.6 激活AMPK

二甲雙胍是已知的AMPK激活劑，可通過酪氨酸蛋白激酶/磷脂酰肌醇3激酶途徑激活AMPK，或通過抑制線粒體復合體激活AMPK[7,18]；也可通過維持胰島素/葡萄糖穩(wěn)態(tài)，調控AMPK信號通路。Harada等[24]研究發(fā)現(xiàn)，AF相關的代謝應激使心房的收縮功能和Ca2+的處理能力下降；同時，AF能量需求增加可激活AMPK；AMPK磷酸化比例在陣發(fā)性AF患者中較高，在持續(xù)性AF患者中較低，且AMPK磷酸化活性的降低使AF患者心律失常狀態(tài)持續(xù)存在并出現(xiàn)治療抵抗。推測AMPK激活可能有助于延緩AF進程，幫助將陣發(fā)性AF和持續(xù)性AF轉復為竇性心律。代謝正常的豬缺血再灌注損傷模型研究發(fā)現(xiàn)，酸中毒、腺苷二磷酸的積累和ATP的消耗會引起心臟KATP開放，導致動作電位縮短；二甲雙胍可通過激活AMPK，增加ATP濃度，進而抑制KATP的開放[42]。AMPK的磷酸化可增加Cx43的表達，進而減少房性心律失常的發(fā)生[30]。綜上，無論患者是否存在代謝異常，二甲雙胍的臨床治療均可獲得明顯的心血管益處，AMPK可能是治療AF的新靶點。

此外，二甲雙胍不會增加低血糖風險，可減少因低血糖導致的AF；也可通過調節(jié)微RNA-1，改善心臟傳導延遲[43-44]。然而，二甲雙胍在抗心律失常的同時，可導致心律失常。二甲雙胍的使用和維生素B12的缺乏具有顯著相關性[45]。二甲雙胍可能通過干擾內在因子維生素B12復合物與回腸末端相應受體的結合，阻礙維生素B12的吸收。維生素B12的缺乏可引起或加速心臟去神經等自主神經病變，這與心律失常有關。

3 小結與展望

二甲雙胍被列為一線降糖藥物，其可控制血糖，亦具有降低AF和其他心律失常疾病發(fā)生的作用，但作用機制尚未完全明確。二甲雙胍預防AF的有效性值得在糖尿病患者和非糖尿病患者中進行更深入的研究。AMPK是干預AF病程進展的新靶點。未來可著眼于二甲雙胍激活AMPK、減少AF發(fā)生的具體機制及相關影響因素，并通過進一步的動物和臨床研究進行不斷探索。

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（2022–12–21）

（2022–12–28）

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A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.033

王華亭，電子信箱：wanghuating65@163.com