陳佳祎，潘瑩倩，張新軍，余軒

非甾體抗炎藥相關(guān)小腸損傷的研究進(jìn)展

陳佳祎，潘瑩倩，張新軍，余軒

寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江寧波 315000

非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）是臨床上廣泛應(yīng)用的抗炎、鎮(zhèn)痛類藥物，可用于慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病的治療，但其會(huì)對(duì)患者的胃腸道、心血管、腎臟等造成損傷。近年來(lái)，隨著小腸診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，NSAID相關(guān)小腸損傷受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。本文對(duì)NSAID誘導(dǎo)小腸損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為其臨床診治提供依據(jù)。

非甾體抗炎藥；小腸損傷；不良反應(yīng)

非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）可用于慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病的治療，但其會(huì)對(duì)患者的胃腸道、心血管、腎臟等造成損傷[1]。膠囊內(nèi)鏡等下消化道診斷技術(shù)的應(yīng)用使得下消化道并發(fā)癥的確診人數(shù)逐漸增多。研究顯示，40%的NSAID相關(guān)嚴(yán)重消化道損傷是下消化道損傷[2]。70%長(zhǎng)期服用NSAID的患者被發(fā)現(xiàn)存在小腸黏膜損傷，30%～40%的患者存在小腸潰瘍或小腸糜爛[3]。目前，關(guān)于NSAID誘導(dǎo)小腸損傷的機(jī)制尚不明確，且尚無(wú)較為成熟的治療策略。本文對(duì)NSAID誘導(dǎo)小腸損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為其臨床診療提供依據(jù)。

1 NSAID概述

NSAID通過(guò)阻斷環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX），抑制花生四烯酸合成前列腺素（prostaglandin，PG）[4]。COX分為COX-1和COX-2兩種亞型，二者的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能不同。COX-1是一種組成酶，其存在于各種器官的細(xì)胞中，通過(guò)調(diào)節(jié)PG水平維持細(xì)胞的正常功能，可參與體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持、黏膜保護(hù)的介導(dǎo)、血小板聚集的促進(jìn)及腎微循環(huán)的調(diào)節(jié)等過(guò)程；COX-2是一種誘導(dǎo)酶，其表達(dá)通常由炎癥因子誘導(dǎo)，在機(jī)體損傷時(shí)可催化PG的產(chǎn)生。NSAID的抗炎作用與COX-2的抑制有關(guān)，而胃腸道不良反應(yīng)通常歸因于COX-1的抑制[5]。

NSAID可分為3類，其分別為：①選擇性COX-1抑制劑，包括乙酰水楊酸類（acetylsalicylic acid，ASA），如阿司匹林等；②非選擇性COX抑制劑，如雙氯芬酸、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛、萘普生等；③選擇性COX-2抑制劑，如美洛昔康、尼美舒利、塞來(lái)昔布、羅非昔布、羅美昔布等[6]。長(zhǎng)期使用ASA藥物會(huì)誘導(dǎo)小腸炎癥的發(fā)生；即便是短期使用ASA藥物，腸道屏障功能也會(huì)受損。Endo等[7]將健康志愿者分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，其中實(shí)驗(yàn)組接受低劑量ASA治療，對(duì)照者則不服用任何藥物；14d后結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組小腸損傷發(fā)生率顯著升高。ASA對(duì)小腸的致潰瘍作用較胃嚴(yán)重[8]。

2 NSAID的損傷機(jī)制

2.1 抑制COX-1的表達(dá)

NSAID通過(guò)抑制COX-1，阻止花生四烯酸合成PG。PG可上調(diào)黏膜血流量并調(diào)節(jié)腸蠕動(dòng)，在維持腸道完整性方面發(fā)揮重要作用[9]。PG合成減少后，黏膜細(xì)胞的增殖受到抑制，黏膜血流量減少、完整性降低，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，小腸的防御系統(tǒng)受損[10]。

2.2 抑制線粒體功能

NSAID可擴(kuò)散至上皮細(xì)胞，并在胞質(zhì)中發(fā)生電離。其電離形式與線粒體膜發(fā)生相互作用，氧化磷酸化的線粒體解偶聯(lián)，其呼吸作用受到抑制。線粒體的形態(tài)發(fā)生改變，細(xì)胞間連接的完整性受到影響，腸道通透性增加，屏障功能被破壞[10]。

2.3 影響腸道菌群的水平

革蘭陰性菌是NSAID引起腸道潰瘍的重要因素[11]。長(zhǎng)期使用NSAID可導(dǎo)致革蘭陰性菌水平增加，并強(qiáng)化其損傷作用。革蘭陰性菌和內(nèi)源性分子通過(guò)Toll樣受體-4協(xié)同觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)可激活NLRP3炎癥小體。NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復(fù)合物，可將前白細(xì)胞介素-1β加工為成熟形式，促進(jìn)中性粒細(xì)胞在黏膜中積聚，導(dǎo)致腸道損傷[12]。

2.4 破壞磷脂層

磷脂和NSAID均是兼性分子，具有親水的極性頭基團(tuán)和疏水的尾部區(qū)域。磷脂層可限制親水性大分子、消化酶和細(xì)菌進(jìn)入表面上皮。NSAID可降低磷脂層的疏水性，損害疏水性屏障，從而增加腸道的通透性[10]。

2.5 協(xié)同膽汁損傷

磷脂酰膽堿是膽汁中存在的主要磷脂，是防止膽鹽損傷胃腸道上皮細(xì)胞的主要物質(zhì)。NSAID可抑制磷脂酰膽堿的保護(hù)作用，促進(jìn)膽鹽對(duì)上皮細(xì)胞的清除作用。此外，NSAID可與膽鹽發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，形成“超毒性”膠束[11]。多種NSAID及其代謝物可被回腸吸收，經(jīng)膽鹽腸肝循環(huán)隨膽汁釋放至十二指腸，多次損傷小腸黏膜[13]。

2.6 抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成

NO可發(fā)揮與PG類似的保護(hù)作用，二者均具有調(diào)節(jié)黏膜血流量、修復(fù)損傷黏膜的功能，在維持胃腸道黏膜方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。NSAID具有抑制NO合成、破壞胃腸道的作用[2]。

3 NSAID相關(guān)小腸損傷的危險(xiǎn)因素

并非所有服用NSAID的患者均會(huì)出現(xiàn)消化道并發(fā)癥，損傷的發(fā)生與相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān)。NSAID誘導(dǎo)消化道損傷的危險(xiǎn)因素包括年齡、共病狀態(tài)、既往消化道潰瘍史、幽門螺桿菌感染、高劑量或使用2種及以上NSAID、同時(shí)服用抗血小板或類固醇類藥物、同時(shí)使用抗凝藥物或糖皮質(zhì)激素等[14]；空腹服用NSAID、不健康的生活方式及肝臟疾病也是其常見危險(xiǎn)因素[5]。

NSAID誘導(dǎo)的小腸損傷亦受質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）的影響。研究顯示，PPI奧美拉唑和蘭索拉唑等可降低大鼠腸道中空腸放線菌和雙歧桿菌水平，改變腸道微生物群組成，加重NSAID誘導(dǎo)的腸病[11]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)，與COX-2+安慰劑組相比，COX-2+PPI組受試者小腸損傷的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[15]。另一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究表明，PPI是小腸出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。

遺傳多態(tài)性亦是NSAID誘導(dǎo)小腸損傷的危險(xiǎn)因素。在服用塞來(lái)昔布聯(lián)合雷貝拉唑的受試者中，CYP2C19基因多態(tài)性可增加腸道的損傷風(fēng)險(xiǎn)[17]。Handa等[18]研究發(fā)現(xiàn)，CYP4F11、CYP2D6、CYP24A1、GSTP1、GSTP1是ASA誘導(dǎo)小腸出血的危險(xiǎn)因素。Fujimori等[19]研究證實(shí)，BPIFB4多態(tài)性與NSAID相關(guān)小腸損傷風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

4 NSAID相關(guān)小腸損傷的臨床表現(xiàn)

NSAID相關(guān)小腸損傷的臨床表現(xiàn)包括潰瘍、出血、腸梗阻和腸穿孔等[12]。經(jīng)NSAID治療患者的下消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高于其他患者。NSAID誘導(dǎo)的小腸損傷是不明原因消化道出血的最常見原因之一[20]。另有研究表明，超過(guò)50%的服用NSAID患者會(huì)出現(xiàn)貧血，但其中60%的患者在其胃腸鏡檢查中未發(fā)現(xiàn)損傷，推測(cè)小腸出血可能是服用NSAID患者貧血的常見原因[21]。NSAID會(huì)損傷小腸黏膜，干擾腸道對(duì)鐵的吸收，造成腸道相關(guān)隱性或顯性失血，從而導(dǎo)致缺鐵性貧血[5]。

隔膜樣狹窄是一種具有特異性，與NSAID相關(guān)的罕見并發(fā)癥。NSAID引發(fā)的炎癥可導(dǎo)致黏膜和黏膜下纖維化，引起隔膜樣黏連狹窄，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)穿孔。膠囊內(nèi)鏡相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，2%的服用NSAID超過(guò)3個(gè)月患者存在隔膜樣狹窄[22]。

5 NSAID相關(guān)小腸損傷的內(nèi)鏡下表現(xiàn)

NSAID可誘導(dǎo)小腸黏膜損傷，表現(xiàn)為紅斑、水腫、糜爛、潰瘍或嚴(yán)重狹窄等，內(nèi)鏡是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[21]。對(duì)40例連續(xù)2周服用NSAID的健康志愿者進(jìn)行膠囊內(nèi)鏡檢查，68%志愿者的檢查結(jié)果顯示異常；將異常膠囊內(nèi)鏡檢查結(jié)果分為黏膜破裂、黏膜脫落、皺襞變紅、瘀點(diǎn)或紅點(diǎn)及不明來(lái)源血液等，黏膜破損約占40%，是最常見的損傷形式。小腸損傷的類型因部位的不同而有所差異。黏膜脫落病變常出現(xiàn)在近端小腸黏膜，潰瘍常出現(xiàn)在遠(yuǎn)端小腸黏膜，而糜爛則分散于小腸各處[20]。Wang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，隔膜樣狹窄以發(fā)生在小腸為主，主要位于回腸。

6 NSAID相關(guān)小腸損傷的治療

目前，NSAID相關(guān)小腸損傷的治療方案尚不明確，唯一顯著有效的方法是停用NSAID[13]。下列藥物被證實(shí)對(duì)NSAID相關(guān)小腸損傷具有一定的療效。

6.1 米索前列醇

米索前列醇是一種PG類似物，可較好地促進(jìn)黏膜愈合[24]。Kyaw等[25]對(duì)阿司匹林所致小腸出血患者開展研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)連續(xù)使用米索前列醇8周的患者，其小腸潰瘍愈合情況優(yōu)于對(duì)照組。Taha等[26]對(duì)NSAID所致小腸潰瘍患者進(jìn)行8周的治療；結(jié)果顯示，54%的米索前列醇組患者小腸潰瘍或糜壞完全愈合，而安慰劑組則只有17%的患者完全愈合。米索前列醇具有潛在保護(hù)作用，但在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用米索前列醇后，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加，其安全性有待于證實(shí)。

6.2 瑞巴派特

瑞巴派特對(duì)胃腸道具有保護(hù)作用，可誘導(dǎo)COX-2的表達(dá)、抑制炎癥因子的表達(dá)、調(diào)節(jié)腸道微生物群等，并可減少小腸潰瘍的發(fā)生。研究顯示，給予NSAID腸道損傷大鼠瑞巴派特治療后，其小腸絨毛變長(zhǎng)、隱窩深度增加變淺、絨毛長(zhǎng)度/隱窩深度比值升高，表明瑞巴派特對(duì)NSAID所致小腸損傷有明顯的改善作用[27]。

6.3 抗生素

腸道菌群失調(diào)是NSAID損傷小腸黏膜的重要機(jī)制之一，抗生素調(diào)節(jié)腸道菌群是治療NSAID所致小腸損傷的新策略[10]。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，利福昔明可預(yù)防吲哚美辛誘導(dǎo)的腸道損傷，抑制組織炎癥、氧化應(yīng)激和消化道出血，亦可逆轉(zhuǎn)NSAID誘導(dǎo)的細(xì)菌種群變化、增加雙歧桿菌和乳酸桿菌的相對(duì)豐度[28]。Colucci等[29]利用大鼠模型探究NSAID相關(guān)腸道損傷的病理生理學(xué)機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)利福昔明可通過(guò)其抗菌、抗炎作用預(yù)防雙氯芬酸誘導(dǎo)的腸病。盡管抗生素對(duì)NSAID誘導(dǎo)的腸病有防治作用，但上述結(jié)論在很大程度上基于動(dòng)物模型研究[30]。

6.4 新型小腸治療藥物

新型小腸治療藥物包括釋放硫化氫的NSAID（hydrogen sulfide-releasing NSAID，H2S-NSAID）及釋放NO的NSAID（NO-releasing NSAID，NO-NSAID）等。NO和硫化氫在維持胃腸道穩(wěn)態(tài)方面起關(guān)鍵作用。抑制硫化氫可增加NSAID誘導(dǎo)的黏膜損傷，而H2S-NSAID可促進(jìn)黏膜愈合[31]。一項(xiàng)人體試驗(yàn)表明，與傳統(tǒng)萘普生相比，NO-萘普生可顯著降低胃十二指腸糜爛程度及小腸通透性[8]。

7 小結(jié)與展望

NSAID相關(guān)小腸損傷主要?dú)w因于NSAID對(duì)COX-1的抑制。與非選擇性COX抑制劑相比，選擇性COX-2抑制劑對(duì)小腸的損傷較小。除此之外，NSAID也可通過(guò)與小腸上皮細(xì)胞線粒體相互作用、影響腸道菌群、破壞磷脂層、與膽汁相互作用、抑制NO的形成等機(jī)制造成小腸損傷；除常規(guī)NSAID相關(guān)消化道損傷的危險(xiǎn)因素外，NSAID相關(guān)小腸損傷還受PPI及遺傳多態(tài)性的影響。目前，內(nèi)鏡是診斷NSAID誘導(dǎo)小腸損傷的金標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，米索前列醇、瑞巴派特、抗生素及其他新型藥物對(duì)NSAID誘導(dǎo)的小腸損傷有一定的防治作用，但仍需大規(guī)模、長(zhǎng)期臨床研予以進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2022–12–10）

（2022–12–26）

R574

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.031

浙江省衛(wèi)生健康科技計(jì)劃項(xiàng)目（2022KY1150）

張新軍，電子信箱：zxj14@163.com