王 冉

心力衰竭是冠心病、心臟瓣膜疾病、心肌病等心血管疾病發(fā)展的終末階段,已成為世界范圍內亟待解決的公共衛(wèi)生問題之一[1]。心臟瓣膜疾病是一種常見的心血管疾病,主要表現(xiàn)為心臟瓣膜結構和功能異常。隨著疾病的進展,心臟瓣膜受損嚴重可能引起心肌損傷?，F(xiàn)綜述心臟瓣膜疾病相關的心肌損傷病理生理機制及應用于該病的藥物療法。

1 心臟瓣膜疾病相關心肌損傷的病理生理機制

1.1 心肌細胞死亡

血循環(huán)的動力來源于心臟協(xié)調地收縮和舒張[2],心肌細胞凋亡和壞死認為是阿霉素誘導心肌病變過程中的主要因素[3],心肌細胞是一種長壽命細胞,再生能力相對較弱[4]。心肌細胞死亡是一種重要的生理過程,與心臟瓣膜受損密切相關。心臟瓣膜在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著關鍵的作用,其受損可能導致心肌細胞死亡。心肌細胞死亡分為壞死和凋亡兩種形式,不同形式的細胞死亡受到多種因子的調節(jié)。

免疫調節(jié)是一個有效的治療方案[5]。炎癥介質是重要的調節(jié)因子,炎癥反應可釋放一系列炎癥介質,引起心肌細胞死亡。這些炎癥介質包括細胞因子、趨化因子等,可影響細胞生存環(huán)境,導致心肌細胞凋亡或壞死。

氧化應激也是心肌細胞死亡的重要因素之一。凋亡是一種主動的程序性和生理性細胞死亡方式[6]。心臟是高耗能、耗氧的器官,對缺氧十分敏感[7]。心肌細胞是人體耗氧多的細胞之一,其代謝產(chǎn)生的氧自由基可能對細胞結構和功能造成損傷,進而導致細胞死亡。氧化應激生成的氧自由基可直接引起心肌細胞凋亡、心肌病理性損傷[8],通過影響線粒體功能導致細胞壞死。

線粒體功能異常與心肌細胞死亡密切相關。線粒體是細胞內的重要器官,不僅參與細胞的能量代謝,而且參與鈣離子的調節(jié)等功能。線粒體功能受損時,細胞能量供應發(fā)生紊亂,同時導致細胞內鈣離子失衡,最終引發(fā)心肌細胞死亡。

心肌細胞死亡是一個復雜的過程,其發(fā)生受到多種因子的調節(jié),抑制氧化應激可有效防止心肌死亡[9]。心臟瓣膜受損、炎癥介質、氧化應激和線粒體功能異常等可能導致心肌細胞死亡。深入研究心肌細胞死亡的機制,有助于尋找預防和治療心肌疾病的新方法。

1.2 炎癥反應

炎癥反應是機體對心肌損傷的生理反應。心肌受損后,機體啟動炎癥反應保護損傷部位,并促進修復。雖然炎癥反應可一定程度發(fā)揮正面作用,但炎癥反應過度和持續(xù)存在可能成為一種負擔,進一步損害心肌細胞并導致細胞死亡。細胞死亡在機體發(fā)育、內環(huán)境穩(wěn)態(tài)和疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關鍵作用[10]。

炎癥反應的主要特點為炎癥細胞的浸潤和炎癥介質的釋放[11]。心肌受到損傷后,機體的免疫細胞(包括中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞等)通過血液循環(huán)進入受損部位,這些免疫細胞通過血液流動到心肌周圍組織,并在此積聚,形成局部炎癥。炎癥細胞浸潤是炎癥反應的一個重要特征。心肌受損后,身體啟動免疫系統(tǒng)的應激反應,將免疫細胞聚集到受損區(qū)域。中性粒細胞是最早到達受損部位的細胞,可吞噬破壞細胞和微生物,清除病原體。單核細胞是導致炎癥細胞浸潤的關鍵細胞類型之一,其可轉化為巨噬細胞,通過吞噬破壞細胞和外來物質清除病原體,同時釋放炎癥介質。淋巴細胞具有免疫調節(jié)和殺傷作用,通過識別和攻擊異常細胞保護機體的正常功能[12]。

炎癥介質的釋放是炎癥反應的必要環(huán)節(jié)。炎癥細胞可釋放多種炎癥介質,如細胞因子、白細胞介素和趨化因子等。細胞因子是一類在細胞間傳遞信號并調節(jié)免疫反應的蛋白質分子,可促進炎癥細胞活化和增殖,引起血管擴張和通透性增加,從而促進炎癥介質的滲出和組織修復的啟動。白細胞介素是一類重要的炎癥介質,可調節(jié)免疫細胞之間的相互作用,增強炎癥細胞對病原體的識別和攻擊能力。趨化因子引起炎癥細胞的定向遷移,使其快速定位到受損區(qū)域,從而形成炎癥局部。

炎癥反應的主要特點是炎癥細胞的浸潤和炎癥介質的釋放。心肌細胞是一種高度分化的終末細胞,自我更新能力差[13]。炎癥反應是機體對心肌損傷的自我保護機制,可調動免疫系統(tǒng)清除病原體和修復受損組織的能力。過度或長期的炎癥反應可能導致心肌功能異常和組織損傷。針對炎癥反應對心肌損傷的不利影響,提出了一系列的治療策略,旨在抑制炎癥反應并減緩心肌損傷的進展,包括阻斷炎癥介質的釋放、抑制炎癥細胞的浸潤、調節(jié)炎癥反應的信號通路等。這些策略可有效減輕炎癥反應對心肌的損傷,為心肌細胞的修復和功能恢復創(chuàng)造良好的環(huán)境,對治療創(chuàng)傷、控制炎癥具有重要的臨床意義[14]。

1.3 氧化應激

氧化應激是心臟瓣膜疾病相關心肌損傷的重要病理生理機制之一,與減輕心肌氧化應激損傷、改善抗氧化能力、延緩心肌重塑有關[14]。心臟瓣膜疾病引起的心肌損傷觸發(fā)氧化應激反應,進而導致線粒體功能障礙和DNA損傷,最終加速心肌細胞死亡和心肌纖維化。氧化應激是細胞內氧化還原失衡的表現(xiàn),細胞產(chǎn)生的活性氧化物超過了抗氧化防御系統(tǒng)的清除能力。在心臟瓣膜疾病中,由于心肌缺血、再灌注和炎癥反應,導致大量自由基和活性氧化物生成。這些活性氧化物包括超氧陰離子、過氧化氫和羥自由基等,具有高度活躍性和強氧化性,可直接破壞細胞核酸、脂質和蛋白質,引起細胞功能異常和結構紊亂。

氧化應激對心臟瓣膜疾病相關心肌損傷的影響主要包括兩個途徑:線粒體功能障礙和DNA損傷。線粒體是細胞的能量生產(chǎn)中心,氧化應激導致線粒體膜損傷和線粒體DNA氧化損傷,進而抑制線粒體呼吸鏈和氧化磷酸化過程,最終導致能量供應不足和細胞代謝異常。氧化應激可直接引起DNA損傷和細胞凋亡?；钚匝趸锟裳趸蛿嗔袲NA分子,干擾DNA的復制和修復過程,導致DNA損傷的累積。DNA損傷過多時,細胞啟動自我保護機制,如細胞凋亡。心肌細胞凋亡和心肌纖維化是心臟瓣膜疾病發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié),氧化應激加速這一過程。

2 心臟瓣膜疾病的藥物治療策略

2.1 維生素C

維生素C又稱為抗壞血酸,水溶性好,是人和動物生存必需的營養(yǎng)素,具有多種生理功能。有研究顯示,維生素C具有促進膠原蛋白合成、延緩細胞衰老和凋亡、抗癌抗腫瘤、調控細胞信號通路的作用[15]。維生素C不僅是一種有效的抗氧化劑,而且具有保護心肌細胞免受氧化應激損傷的潛力。維生素C可抑制活性氧自由基的生成和清除,減少氧化應激對心肌細胞的損害。氧化應激是自由基生成過多導致細胞膜、核酸和蛋白質等生物分子的氧化損傷。維生素C可促進心肌細胞的修復和再生,誘導多能干細胞治療缺血性心臟認為是極具前景的方法[16],維生素C可增加心肌細胞內膠原蛋白合成,促進心肌纖維的形成和修復。同時維生素C還可刺激干細胞的增殖和分化,提高轉化心肌細胞的能力。

維生素C具有對心臟健康有益的作用,比如,維生素C可降低總膽固醇水平,防止動脈硬化;降低血壓,改善血管彈性,減少動脈粥樣硬化的風險。

因此,適量攝入維生素C是維護心臟健康的重要手段之一,如多食用新鮮水果、蔬菜和堅果等富含維生素C的食物,根據(jù)自身情況咨詢醫(yī)生,適量應用維生素C的補充劑。

2.2 抗氧化劑

抗氧化劑是一類具有抑制氧化應激的物質,可抑菌消炎、治療心腦血管疾病及抗腫瘤[17]。常見的抗氧化劑(如維生素C、谷胱甘肽和硒等)不僅可保護心肌,還能減輕心臟瓣膜疾病相關的心肌損傷。

谷胱甘肽是一種含有硫醇的三肽,具有較強的還原能力。谷胱甘肽在抵抗氧化應激和重金屬解毒過程中發(fā)揮著重要作用[18],通過參與氧化反應,將其還原為相對穩(wěn)定的物質,從而減少氧化應激對心肌細胞的損傷。

氧化應激與諸多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關[19]。硒是一種有效的抗氧化劑,具有類似谷胱甘肽的還原能力,可中和自由基,保護心肌細胞免受氧化應激的損傷,硒可保護心臟瓣膜疾病相關的心肌損傷,減輕心肌細胞的氧化損傷,改善血液循環(huán)。

2.3 抗炎藥物

心臟瓣膜受到感染或受損時,引發(fā)機體炎癥反應,以清除病原體并促進修復。某些情況下,可能過度激活炎癥反應,導致心肌損傷。因此,抗炎治療已成為目前研究的熱點。

抗炎藥物如布洛芬和甲基強的松龍等得到廣泛研究,且具有減輕心肌損傷程度的能力。布洛芬是一種非甾體類抗炎藥,具有抑制炎癥反應和鎮(zhèn)痛作用,通過抑制前列環(huán)素合成,減輕炎癥反應引起的組織損傷,從而降低心肌損傷程度。

甲潑尼龍是一種激素類抗炎藥,具有廣泛的抗炎作用,療效顯著,且未增加不良反應,安全性較好[20],調節(jié)炎癥反應中的免疫細胞活性,抑制炎性介質釋放,從而減少心肌受損。

較多抗炎藥物用于治療心臟瓣膜疾病相關心肌損傷的研究,如類風濕關節(jié)炎藥物通過抑制免疫反應、減少炎癥細胞浸潤,進而減輕心肌損傷;白芍、黃芪等中藥具有一定的抗炎作用,可減輕心臟瓣膜疾病相關心肌損傷。

個體差異和副作用等問題也需要考慮。因此,今后的研究應尋找有效、安全的抗炎藥物,并探討其在心臟瓣膜疾病相關心肌損傷中的應用價值。

3 小結與展望

心臟瓣膜疾病相關心肌損傷給病人生活質量帶來了較大的影響。今后可探索新的治療方法(包括細胞治療、基因治療、藥物治療等),以提高心肌修復和再生的能力,最終改善病人預后和生活質量。早期預防和干預可減少心肌損傷的發(fā)生發(fā)展。通過科學的研究和醫(yī)療技術的進步,可為心臟瓣膜疾病病人帶來較好的治療效果。